胃腸道惡性腫瘤的免疫治療現(xiàn)狀

袁杰 張麗達(dá)

胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌等胃腸道惡性腫瘤預(yù)后不良，是人類(lèi)最常見(jiàn)和最致命的腫瘤之一。傳統(tǒng)針對(duì)胃腸道惡性腫瘤的治療方案包括手術(shù)、放療、化療和靶向療法等，但在改善不良結(jié)局方面效果有限。

免疫治療是一種新的治療策略，正在成為一種針對(duì)多種癌癥有效且有前景的治療[1]。癌癥的免疫治療基于這樣一個(gè)事實(shí)，即腫瘤可以被識(shí)別為外來(lái)物并且可以被激活的免疫系統(tǒng)攻擊。在腫瘤最初發(fā)展階段，人體可以通過(guò)免疫系統(tǒng)監(jiān)視機(jī)制消除腫瘤，但惡性腫瘤的遺傳不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞受到免疫控制但并不會(huì)被完全消除進(jìn)而形成免疫逃避[2]。此時(shí)免疫系統(tǒng)不再能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。免疫治療就是維持免疫系統(tǒng)的活性使腫瘤細(xì)胞被徹底破壞。

免疫治療的應(yīng)用已經(jīng)有上百年的歷史，但直到最近20 余年才獲得了長(zhǎng)足發(fā)展。Coley 于1891 年使用細(xì)菌免疫毒素對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行了第一次免疫治療[3]。Smith 于1909 年第一個(gè)提出了免疫在癌癥中的作用，推測(cè)免疫系統(tǒng)通過(guò)將腫瘤細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)細(xì)胞，可以抑制癌癥的生長(zhǎng)[4]。直至近年，免疫療法才在惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、腎透明細(xì)胞癌等惡性腫瘤的治療中確立了穩(wěn)固的地位[5-6]。

免疫治療與傳統(tǒng)療法有著明顯的不同。癌癥免疫療法通過(guò)刺激宿主免疫反應(yīng)以破壞局部和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。與化學(xué)療法相比，它對(duì)腫瘤特異性抗原具有高度的特異性[7]。癌癥免疫療法可以特異性靶向癌細(xì)胞并有效減少副作用。除了提供特異性和很少的副作用外，它還可以提供記憶功能，從而提供抑制癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的能力，比手術(shù)和放射治療更有優(yōu)勢(shì)。盡管有這些優(yōu)勢(shì)，但由于免疫原性差、免疫抑制水平高、器官毒性和組織異質(zhì)性，免疫療法的效果往往受到限制[8]。

近些年，免疫治療越來(lái)越多地應(yīng)用于晚期胃腸道癌癥的二、三線治療。對(duì)于胃腸道癌癥，免疫療法主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞療法（ACT）和腫瘤疫苗。伴隨著對(duì)抗腫瘤免疫理解的擴(kuò)展和免疫治療臨床經(jīng)驗(yàn)的增加，免疫治療方案日益發(fā)展和個(gè)性化。本文回顧了胃腸道癌癥的免疫治療研究進(jìn)展和治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

許多癌癥患者受益于免疫治療，效果最顯著的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）。ICIs 是針對(duì)相應(yīng)免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體藥物，免疫檢查點(diǎn)分子是免疫系統(tǒng)中起抑制免疫激活作用的調(diào)節(jié)分子，ICIs 通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的活性，激活體內(nèi)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫活性進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用[9]。目前發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)主要的免疫檢查點(diǎn)為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1、PD-L2通路[10]。

CTLA-4 抑制劑無(wú)論是單藥還是聯(lián)合治療，在胃癌領(lǐng)域均未取得重要進(jìn)展。PD-1 和PD-L1 抑制劑，已成為多種惡性腫瘤的一線治療藥物[11]。在胃癌輔助和新輔助治療中，PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用有眾多臨床研究正在進(jìn)行中并取得了一定的成果。根據(jù)Keynote-059 試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于腫瘤組織表達(dá)PD-L1 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者[12]。鑒于113 例晚期胃食管交界部腺癌患者從納武單抗治療中獲益，日本批準(zhǔn)了納武單抗用于胃癌的治療[13]。

結(jié)直腸癌（CRC）根據(jù)DNA 復(fù)制時(shí)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和錯(cuò)配修復(fù)基因狀態(tài)（MMR）的不同分成了兩類(lèi)差異明顯的群體。一類(lèi)是免疫治療獲益人群，為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯(cuò)配修復(fù)基因突變（MSI-H/dMMR）型腸癌，另一類(lèi)為免疫治療無(wú)效人群，為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低/錯(cuò)配修復(fù)基因正常（MSI-L/pMMR）型腸癌[14-15]。ICIs 的主要受益者是高免疫原性的結(jié)直腸癌患者，其中最典型的是MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸患者[16]。無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療、一線治療還是新輔助治療，甚至晚期治療、MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸癌患者對(duì)ICIs 的反應(yīng)良好。在一項(xiàng)納入307 例既往未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸癌患者中，與化療相比，PD-1 阻斷劑派姆單抗作為MSI-H/dMMR 晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且治療相關(guān)的不良事件較少[17]。

這些臨床試驗(yàn)的成功使高免疫原性患者的變得樂(lè)觀，但是ICIs 的臨床耐藥性及進(jìn)一步挖掘受益人群仍是研究重點(diǎn)。雖然ICIS 在高免疫原性結(jié)直腸癌的治療中得到了肯定，但高免疫原性患者僅占結(jié)直腸癌患者的一小部分，ICIs 在治療低免疫原性結(jié)直腸癌方面的表現(xiàn)仍不確切。有研究認(rèn)為，ICIs 與其他藥物結(jié)合的新免疫治療策略對(duì)于低免疫原性患者可能有益，聯(lián)合免疫治療應(yīng)是未來(lái)的核心策略，但仍缺乏足夠證據(jù)[18-19]。

2 過(guò)繼性細(xì)胞療法（ACT）

腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用，限制宿主自身免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和激活，進(jìn)而產(chǎn)生免疫逃逸，病情惡化。ACT 是被動(dòng)免疫形式，即從癌癥患者身上采集T 細(xì)胞，通過(guò)多種方式進(jìn)行改造，例如使T細(xì)胞表達(dá)特定的T 細(xì)胞受體或嵌合抗原受體（CAR），以直接對(duì)抗不同的靶抗原，隨后回饋給患者以發(fā)揮抗癌作用。ACT 主要目的是提高宿主腫瘤特異性免疫[20]。許多試驗(yàn)表明，T 細(xì)胞的持續(xù)存在是導(dǎo)致腫瘤消退的原因。因此，這種療法的主要障礙在于如何增加體內(nèi)T 細(xì)胞數(shù)量及其持久性。

CAR-T 細(xì)胞將抗體的特異性與T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和記憶功能相結(jié)合。近年來(lái)，CAR-T 細(xì)胞因其高特異性和強(qiáng)大的抗腫瘤免疫功能被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療，特別是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域，同時(shí)其潛在應(yīng)用領(lǐng)域包括多種實(shí)體瘤，如胃癌[21]。盡管包括胃癌在內(nèi)的大多數(shù)實(shí)體瘤的CAR-T 療法都處于早期階段，但基于Claudin18.2-CAR-T 療法在胃癌治療中取得一定的突破。Claudin18.2 是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類(lèi)型的潛在治療靶點(diǎn)，在約60%的胃癌患者中具有極高的突變率。臨床前研究表明，靶向Claudin18.2 的CAR-T 細(xì)胞可以在小鼠模型中完全去除胃腫瘤，而不會(huì)產(chǎn)生脫靶毒性[22]。T 細(xì)胞受體嵌合型T 細(xì)胞免疫療法（TCR-T）是一種改良的基于T 細(xì)胞的癌癥過(guò)繼性免疫治療方法，其中特異性識(shí)別腫瘤抗原的TCR 基因被轉(zhuǎn)導(dǎo)到患者的外周血T 細(xì)胞中[23]。它在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)了良好的效果，包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肺癌等[24]。

Kita-kyushu lung cancer antigen 1（KK-LC-1）是一種癌癥種系抗原，表達(dá)于多種上皮癌，包括睪丸癌、胃癌和子宮頸癌等[25]。最近引起了人們的興趣，因?yàn)镾tevanovic 等[26]在2017 年的《科學(xué)》雜志上報(bào)道了KK-LC-1 是治療睪丸癌的主要抗原。而在胃癌中KK-LC-1 的表達(dá)與幽門(mén)螺旋桿菌感染和胃萎縮狀態(tài)有關(guān)，是診斷胃癌的潛在標(biāo)志物。近期有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)基因工程改造表達(dá)KK-LC-1 嵌合受體的T 細(xì)胞在體外對(duì)CT83 表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤具有較高的識(shí)別度和殺傷性，而CT83 在胃癌中高度表達(dá)，因此這種基因工程T 細(xì)胞可能發(fā)揮抗胃癌作用[27]。這些發(fā)現(xiàn)表明KK-LC-1 在治療胃癌方面具有巨大潛力。

在結(jié)直腸癌中，過(guò)繼性細(xì)胞療法顯示出與胃癌相似的效果，特別是針對(duì)復(fù)發(fā)和難治性轉(zhuǎn)移患者，有一定的療效，是有效的終末期治療手段[28]。但過(guò)繼性細(xì)胞療法在結(jié)直腸癌的治療中仍缺乏確鑿的數(shù)據(jù)和令人信服的療效。

3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗屬于主動(dòng)免疫療法，是由癌細(xì)胞、部分癌細(xì)胞或純腫瘤抗原（從腫瘤細(xì)胞中分離出來(lái)的物質(zhì)）制成的疫苗。腫瘤疫苗可以刺激身體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并殺死癌細(xì)胞，進(jìn)而形成保護(hù)抗體[29]。腫瘤疫苗主要包括全細(xì)胞腫瘤疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、肽疫苗和核酸疫苗[30]。

樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC）是專(zhuān)門(mén)用于誘導(dǎo)初級(jí)T 細(xì)胞反應(yīng)的抗原呈遞細(xì)胞。提取骨髓內(nèi)DC 前體細(xì)胞，使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和白介素-4（IL-4）誘導(dǎo)生成成熟的DC，用腫瘤細(xì)胞裂解物或抗原衍生肽混合物對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行脈沖處理，進(jìn)而形成攜帶腫瘤抗原信息的DC。這種誘導(dǎo)DC 的方法已被用作世界范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)[31]。

2020 年ASCO 臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì)公布了一款名為ilixadencel 的新型疫苗，是一種同種異體樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗。通過(guò)腫瘤內(nèi)注射可產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高患者的抗腫瘤潛能[32]。ilixadencel 的活性成分是來(lái)源于健康獻(xiàn)血者的樹(shù)突狀細(xì)胞，這些細(xì)胞在體外受到激活因子的組合激活，可產(chǎn)生大量強(qiáng)有力的免疫刺激因子。ilixadencel 的作用機(jī)制是通過(guò)分泌免疫刺激因子將宿主免疫細(xì)胞募集到腫瘤中，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。胃癌相關(guān)DC 疫苗作用機(jī)制與此相似，但不同的腫瘤抗原暴露方法可能使DC 疫苗的作用強(qiáng)度不同。Mao 等[34]應(yīng)用納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體負(fù)載二氫卟吩觸發(fā)腫瘤細(xì)胞釋放抗原與DC 共培養(yǎng)獲得的疫苗，可有效抑制原位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌病灶的生長(zhǎng)。

腫瘤肽疫苗是以腫瘤抗原衍生肽為基礎(chǔ)，通過(guò)化學(xué)合成制備的，由于其特異性高、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、易于制備、安全、無(wú)致癌性等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。腫瘤肽疫苗具有抗腫瘤作用的關(guān)鍵在其能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生腫瘤特異性T 細(xì)胞[35]。機(jī)制如下：腫瘤抗原在抗原呈遞細(xì)胞（APC）中降解為短肽，肽加載在主要組織相容性復(fù)合物（MHC）上并呈遞給T 細(xì)胞，T 細(xì)胞識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。PolyPEPI1018 是一種多肽疫苗，包含12 種獨(dú)特的表位，這些表位衍生自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中經(jīng)常表達(dá)的7 個(gè)保守的睪丸癌抗原（CTA）[36]。這些片段可誘導(dǎo)針對(duì)大腸癌細(xì)胞中特異性T 細(xì)胞反應(yīng)，從而產(chǎn)生針對(duì)大腸腫瘤的持久應(yīng)答。

常規(guī)腫瘤抗原可以在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)，但在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的臨床療效非常有限。迄今為止，在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，腫瘤疫苗報(bào)告的毒性很小，但仍需要更多的基于人群的大型臨床試驗(yàn)來(lái)確定相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

在全球范圍內(nèi)，胃腸道癌癥的患病率正在上升，傳統(tǒng)治療方法患者群體受益有限，免疫治療是打破瓶頸，使治療邁向更有效、更合理的開(kāi)創(chuàng)性應(yīng)用，已被納入到了胃癌、結(jié)直腸癌的治療方案中。值得注意的是惡性腫瘤細(xì)胞的不穩(wěn)定性使得單一途徑的免疫治療可能效果有限，開(kāi)發(fā)針對(duì)多種腫瘤介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的聯(lián)合療法，可能會(huì)獲得更好的總體生存結(jié)果，但需要更多的研究來(lái)論證。