(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇的合成
——推薦一個大學有機化學綜合實驗

胡曉允，馬玲，尹欣然，陳丹，周忠強，張道洪

中南民族大學化學與材料科學學院，武漢 430074

有機化學是一門實驗學科，實驗教學一方面使學生對有機化學的理論知識和概念得到驗證、充實和提高，另一方面培養(yǎng)學生獨立思考、分析問題、解決問題和創(chuàng)新的能力。隨著化學學科的快速發(fā)展，有機合成涉及的化合物結(jié)構(gòu)越來越復雜，官能團種類和數(shù)目越來越多，基礎有機化學實驗開設的內(nèi)容難以滿足要求[1,2]；另一方面，對學生綠色化學素養(yǎng)和科研能力提升的要求也越來越高，這對有機化學實驗教學提出了新的要求。有機化學綜合實驗的設計與創(chuàng)新成為目前有機化學實驗教學關(guān)注的熱點問題之一[3]。

(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇1是一種廣泛應用的手性二醇，尤其在手性硼酸酯化學中表現(xiàn)出色。其衍生的手性硼酸酯性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲存和使用，對反應的耐受性較好，且易于重結(jié)晶純化處理，作為手性助劑，(2R,3R)-1已成功地應用于不對稱環(huán)丙烷化、環(huán)氧化、3,3-Sigmatropic重排和羰基的烯丙基化反應[4]。然而，其制備方法仍停留在三十年多前的合成方案[5]：從天然酒石酸酯出發(fā)，通過仲羥基的縮醛保護，酯基的烴基化，游離出的叔羥基的醚化和縮醛的去保護等5步反應制得(2R,3R)-1，需要用到2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、LiAlH4、NaH/MeI等價格昂貴、操作不便且毒性較大的試劑。2008年，有報道對該合成方案進行改進[6]：采用便宜的無機鹽溴酸鈉和連二亞硫酸鈉代替DDQ，但仍需LiAlH4和NaH/MeI等試劑，其制備成本較高、合成操作繁瑣且具有一定的危險性，不適合作為本科教學實驗開設。(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇2是α,α,α’,α’-四芳基-2,2-二甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-4,5-二甲醇(TADDOL)的母體化合物[7]，其與氯化亞砜的反應表現(xiàn)出高度的區(qū)域選擇性和立體選擇性[8,9]。基于綠色化學理念，設計通過(2R,3R)-2的高度區(qū)域選擇性反應制備(2R,3R)-1[10]，利用常規(guī)試劑甲醇代替了NaH/MeI等甲基化試劑，并避免了DDQ-LiAlH4等較昂貴且具有一定危險性試劑的使用，具有原子經(jīng)濟性高、試劑廉價易得、實驗操作簡便等特點[11]。將這一綠色化程度較高的研究成果引入到實驗教學中，可以豐富有機化學實驗教學內(nèi)容，并有助于培養(yǎng)學生的綠色化學素養(yǎng)和從事科學研究的興趣。

該合成方案涵蓋了格氏反應、親核取代、水解反應等經(jīng)典反應類型，涉及到手性化合物的多步合成、區(qū)域選擇性反應、分離純化、結(jié)構(gòu)表征及旋光測定等多個重要環(huán)節(jié)。所用藥品均為常規(guī)試劑，價廉易得。每步合成及分離純化所需時間較短，且目標化合物結(jié)構(gòu)明確，相應產(chǎn)物的1H NMR譜具有典型的特征峰，便于訓練學生運用波譜分析對化合物進行表征的能力，適合設計為本科生的有機化學綜合實驗。

1 實驗目的

(1) 了解(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的區(qū)域選擇性反應；

(2) 掌握格氏試劑、環(huán)亞硫酸酯及醚類化合物的制備原理及具體制備方法；

(3) 掌握有機合成的無水操作和重結(jié)晶、萃取、薄層色譜等常規(guī)的分離純化操作；

(4) 掌握熔點、旋光測定、核磁分析等有機化合物的結(jié)構(gòu)表征方法。

2 實驗原理

利用天然酒石酸酯與苯基格氏試劑的烴基化反應制得(2R,3R)-2，基于其區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化和1,4-氯代反應，一步制得(4R,5R)-4,5-雙(氯二苯基甲基)-2-氧代-1,3,2-二氧硫雜環(huán)戊烷3，繼而與甲醇發(fā)生親核取代反應引入甲氧基，制得(4R,5R)-4,5-雙(甲氧基二苯甲基)-2-氧代-1,3,2-二氧硫雜環(huán)戊烷4，最后與NaOH溶液發(fā)生水解反應除去亞硫?；?，制得(2R,3R)-1，如圖1所示。

圖1 (2R,3R)-1的合成方案

3 實驗試劑與儀器

(2R,3R)-酒石酸二乙酯、溴苯、氯化亞砜、乙醚、四氫呋喃、吡啶、甲醇、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE)，均為分析純；氫氧化鈉，化學純。鎂屑、95%乙醇。以上試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。

磁力攪拌器，圓底燒瓶，薄層板，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，紫外燈(254 nm)，旋光儀(上海儀電物光，WZZ-2B自動旋光儀)，核磁共振儀(美國瓦里安，Varian MERCURY plus-400/300 spectrometer，TMS內(nèi)標)，熔點儀(天津新天光，RY-1型)。

4 實驗步驟

4.1 (2R,3R)-2的制備

在帶有磁子的150 mL兩口燒瓶中，加入鎂屑(2.11 g，88 mmol)、一小粒碘，安裝回流冷凝管和恒壓滴液漏斗，在冷凝管上裝干燥管，恒壓滴液漏斗用空心塞密封。在恒壓滴液漏斗中混合溴苯(12.56 g，8.4 mL，80 mmol)和乙醚(35 mL)。

先將三分之一的混合液滴入燒瓶中，數(shù)分鐘后反應開始(可觀察到溶液變渾濁，碘的顏色消失，有氣泡產(chǎn)生)。若反應未發(fā)生，可用手掌溫熱。開動攪拌，緩慢滴入剩余的溴苯乙醚溶液，保持反應液呈微沸狀態(tài)。加畢，水浴回流1 h。

將制好的苯基溴化鎂試劑置于冰水浴中，攪拌下，滴加(2R,3R)-酒石酸二乙酯(2.06 g，10 mmol)和乙醚(10 mL)的混合液，控制滴加速度，保持反應平穩(wěn)進行。滴加完畢，水浴回流1 h，使反應進行完全。水浴冷卻，攪拌下，緩慢滴加由10 g氯化銨配成的飽和溶液(約需36 mL水)。混合溶液分液得到有機相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸，殘余物用15 mL 80%乙醇加熱溶解，用10 mL石油醚洗滌除去聯(lián)苯等副產(chǎn)物，分液，從80%乙醇溶液和石油醚兩相體系中分別析出白色晶體，抽濾合并，真空干燥后得到2.64 g (2R,3R)-2，產(chǎn)率為62%，熔點：149-150 °C[8]，[α]D25= +154.0 (c 1.0, in CHCl3)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35-7.24 (m, 20H, Ar-H)，4.64(s, 2H, OH)，4.43 (d, J = 4.1 Hz, 2H, CH)，3.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H, OH)。13C NMR (101 MHz, Chloroformd) δ 143.0, 142.8, 127.6, 127.3, 126.3, 126.2, 125.0, 124.0, 80.7, 71.2。

4.2 (4R,5R)-3的制備

在干燥的50 mL圓底燒瓶中加入(2R,3R)-2 (1.06 g, 2.5 mmol)，吡啶(1.49 g，1.5 mL，18.8 mmol)和四氫呋喃(10 mL)，橡膠塞密封。冰浴攪拌15 min后，用注射器緩緩向圓底燒瓶中注入氯化亞砜(1.6 g，1 mL，13.3 mmol，注意：該操作必須在通風廚中進行！)，加畢，冰浴攪拌10 min，TLC檢測反應完成(VEA/VPE= 1 : 6，Rf= 0.6)，將反應液用滴管緩慢滴加到正在攪拌的冰水中(400 mL，燒杯盛裝)，析出淡黃色固體，滴加完畢，繼續(xù)攪拌30 min，抽濾，得到淡黃色固體，用冰冷的80%乙醇洗滌得到白色固體，真空干燥后得到1.10 g (4R,5R)-3，產(chǎn)率為87%，熔點：(c 1.0，in EA)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d) δ 7.48-7.13 (m, 20H, Ar-H)，6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H,CH)，5.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CH)。13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 141.5, 141.2, 140.2, 129.3,129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 87.6, 87.4, 76.9。

4.3 (2R,3R)-1的制備

在50 mL圓底燒瓶中加入(4R,5R)-3 (0.255 g，0.5 mmol)，吡啶(2.4 g，3 mL，30 mmol)和甲醇(10 mL)，攪拌回流1 h，TLC檢測反應完成。旋蒸除去多余的甲醇和吡啶，殘余物加入10 mL水除去生成的吡啶鹽，殘余物變?yōu)榈S色固體，抽濾，加入四氫呋喃(10 mL)溶解該固體，再加入2 mol·L-1的NaOH水溶液(20 mL，注意：配制氫氧化鈉溶液時會強烈放熱，氫氧化鈉溶液具有腐蝕性，避免與皮膚接觸！)，劇烈攪拌回流1 h，TLC檢測反應完成(VEA/VPE= 1 : 6，Rf= 0.2)。用滴管將反應混合物緩慢滴加到冰水中(200 mL，燒杯盛裝)，劇烈攪拌30 min，析出淺黃色固體，抽濾，用95%乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥后得到0.14 g白色晶體(2R,3R)-1，產(chǎn)率為62%，熔點(c1.0, in CHCl3)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.46-7.22 (m, 20H, Ar-H)，4.74 (d,J= 3.3 Hz,2H, CH)，3.17 (s, 6H, OCH3)，2.74 (br, 2H, OH)。13C NMR (75 MHz, Chloroform-d)：δ142.8, 141.5,129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 127.5, 127.7, 85.4, 71.3, 53.7。

5 結(jié)果與討論

實驗中合成的3個手性化合物(2R,3R)-1、(2R,3R)-2、(4R,5R)-3均為已知物，中間體(4R,5R)-4可以不經(jīng)分離純化，通過“一鍋兩步”的方法直接制得(2R,3R)-1。

5.1 (2R,3R)-2的制備

(2R,3R)-2的制備是通過酒石酸二乙酯與苯基格氏試劑的反應一步完成，該合成方案與有機化學基礎實驗“三苯甲醇”相銜接，圖2是制備格氏試劑的裝置圖。但和苯甲酸乙酯不同，酒石酸二乙酯的兩個仲羥基未經(jīng)保護直接與格氏試劑反應，會消耗2分子的格氏試劑，所以合成方案中需用過量的格氏試劑與酒石酸二乙酯反應。

圖2 (2R,3R)-2的合成裝置

本實驗改進了(2R,3R)-2的分離純化方法，并做了對照實驗。6位同學分為2個小組，一組同學采用“水蒸汽蒸餾”方法除去聯(lián)苯等低極性的副產(chǎn)物；另一組同學則利用80%乙醇和石油醚極性差別大、易分層的特點，用低極性的石油醚除去聯(lián)苯等副產(chǎn)物(圖3)。對照實驗發(fā)現(xiàn)，后者的純化時間大大縮短，且純化效果與水蒸汽蒸餾再重結(jié)晶效果相當。

圖3 (2R,3R)-2的分離純化(石油醚-80%乙醇分液)

5.2 (4R,5R)-3的制備

(4R,5R)-3的制備是通過高度區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化和1,4-叔羥基的氯代一步完成的。該反應的關(guān)鍵是反應溫度的控制。在冰浴條件下，(2R,3R)-2先與氯化亞砜發(fā)生高度區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化反應，控制氯化亞砜的用量可以保留一個或兩個叔羥基，氯化亞砜過量則兩個叔羥基均被氯代生成(4R,5R)-3[5,6]。溫度升高會使反應變復雜，產(chǎn)率降低。因為2,3-環(huán)亞硫酸酯化和叔羥基的氯代反應均不涉及到手性碳原子，所以手性構(gòu)型保持。

因為氯化亞砜易于水解產(chǎn)生HCl，需在通風廚中用注射器取用氯化亞砜，用橡膠塞密封反應瓶(圖4a)。氯化亞砜要緩緩注入，反應生成的HCl與吡啶反應生成吡啶鹽酸鹽，利用TLC檢測反應的完成(圖4b)。接下來將反應混合物緩慢滴加到冰水中，吡啶鹽酸鹽溶于冰水，四氫呋喃分散在冰水中，從而析出粗產(chǎn)物(圖4c)。

圖4 (4R,5R)-3的制備

5.3 (2R,3R)-1的制備

(2R,3R)-1的制備是通過“一鍋兩步”的方法完成的。首先，(4R,5R)-3與甲醇發(fā)生親核取代反應生成(4R,5R)-4，甲醇既是反應物，又是反應溶劑，而吡啶做縛酸劑吸收反應生成的HCl，生成吡啶鹽酸鹽。接下來，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去多余的甲醇和吡啶，再加水除去生成的吡啶鹽酸鹽，即可得到(4R,5R)-4的粗產(chǎn)物，不經(jīng)純化處理，直接水解即可制得(2R,3R)-1。因為(4R,5R)-3與甲醇的親核取代反應和(4R,5R)-4的水解反應均未涉及到手性碳原子，所以手性構(gòu)型保持。

該步合成操作需要注意：前面一步反應生成的吡啶鹽酸鹽必須加水溶解除去，否則后面(4R,5R)-4的水解反應會變復雜。

5.4 實驗教學效果

將6位同學分為2個小組進行對照實驗，化合物的制備原理相同，改變產(chǎn)物的純化處理方法(水蒸汽蒸餾vs.石油醚-80%乙醇分液)和實驗操作流程(兩步法vs.“一鍋兩步”方案，即第三步產(chǎn)物不經(jīng)純化處理，直接進行水解操作)。通過小組對照實驗，實驗結(jié)果有了直觀的對比，第一組采用石油醚-80%乙醇分液純化(2R,3R)-2，分液后，80%乙醇和石油醚層分別析出晶體，相對于水蒸汽蒸餾后乙醇重結(jié)晶析出的晶體，二者純度和產(chǎn)率相當，但前者省去了水蒸汽蒸餾的時間，時間縮短了約1.5 h；甲醇與(4R,5R)-3的親核取代反應和環(huán)亞硫酸酯的水解采用“一鍋兩步”法制備(2R,3R)-1，目標產(chǎn)物產(chǎn)率提高了7%，實驗用時減少了約2.0 h。該綜合實驗已經(jīng)針對18級和19級本科生開設了兩個學期，19級的3名本科生還對該綜合實驗進行了深入的探索，并參加了第二屆全國大學生化學實驗創(chuàng)新設計競賽，獲得了華中賽區(qū)二等獎。

該綜合實驗的教學效果和對學生的影響總結(jié)如下：(1) 達到了化學綜合實驗的開設目的。在基礎有機化學實驗的基礎上，設計出銜接緊密的綜合實驗，讓學生循序入門。將多種經(jīng)典的有機反應和實驗操作融入到一個連續(xù)性的實驗中，通過連續(xù)多步合成操作，化合物熔點、比旋光度和核磁共振譜圖解析等多種化合物表征手段培養(yǎng)了學生的綜合化學實驗能力，90%以上的學生能順利完成實驗。此外，加深了學生對有機化學理論知識的理解和應用，實踐和理論相結(jié)合，提高了學生學習有機化學的興趣，19級學生主動利用暑假的時間在實驗室優(yōu)化該合成實驗并參加化學實驗創(chuàng)新設計競賽，極大地鍛煉了學生的動手操作能力。(2) 培養(yǎng)了學生的創(chuàng)新能力。一方面讓學生考慮如何高效便捷地得到目標產(chǎn)物，根據(jù)“相似相溶”原理，探索出石油醚-80%乙醇分液純化(2R,3R)-2的方法，而不是按照基礎有機實驗方案照方抓藥；另一方面讓學生從實驗原理上考慮如何簡化實驗方案，設計出“一鍋兩步”的操作程序，引導學生善于發(fā)現(xiàn)問題、勤于動手動腦的好習慣。(3) 激發(fā)了學生的科研興趣。該綜合實驗引導學生認識到通過設計高度區(qū)域選擇性反應可以實現(xiàn)有機合成的原子經(jīng)濟性，利用廉價易得的常規(guī)試劑高效合成(2R,3R)-1，提升了學生進行科研創(chuàng)新的信心，激發(fā)了學生進入專業(yè)實驗室進行業(yè)余科研的積極性，增加了學生進行科學研究的動力。

6 結(jié)語

本文介紹了一個連續(xù)多步反應合成手性二醇的有機化學綜合實驗，加深了學生對手性化合物的多步合成、薄層色譜法對反應進程的監(jiān)測、手性化合物構(gòu)型的保持與反應歷程的關(guān)系等相關(guān)知識的理解，提高了學生的綜合化學實驗能力，該綜合實驗內(nèi)容從科研成果的背景到實驗內(nèi)容的延伸提高了學生的創(chuàng)新能力和科研能力。通過設計具有高度的化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性的有機化學綜合實驗，讓學生深刻認識到反應選擇性對實現(xiàn)有機合成原子經(jīng)濟的重要性，在有機化學教學中仍具有很大的發(fā)展空間。