慢性腎臟病患者認(rèn)知功能受損的相關(guān)機(jī)制分析

王 鳳，馬微波，劉悅文，郭 琪，于 瑩，

1上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海 201203 2上海健康醫(yī)學(xué)院，上海 201318

認(rèn)知障礙是一種在記憶、學(xué)習(xí)、注意力集中和決策等一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵大腦功能上的缺陷。認(rèn)知障礙可從輕度到重度，嚴(yán)重的認(rèn)知障礙會(huì)損害日常生活能力，通常被稱為癡呆[1]。慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降(GFR<60 ml/min)超過(guò)3個(gè)月[2]。CKD患者即使在早期也有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為與CKD相關(guān)的認(rèn)知障礙，這將影響其日常生活和工作能力，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)[3]。相關(guān)研究顯示，無(wú)CKD癡呆每年的發(fā)生率是1.4/1000例，而終末期CKD的患者是10.7/1000例[4]。而血液透析和腎移植者癡呆的患病率分別為8%～37%和7%～22%，輕度認(rèn)知障礙在CKD患者中更常見(jiàn)，患病率為27%～62%[1]。CKD患者認(rèn)知障礙的流行不僅影響患者的用藥方案依從性和自我管理，還會(huì)給整個(gè)家庭甚至醫(yī)療保健系統(tǒng)造成沉重的壓力，因而我們必須認(rèn)識(shí)到CKD人群中存在認(rèn)知障礙的危害，并采取有效的應(yīng)對(duì)策略。毋庸置疑，剖析疾病發(fā)生的機(jī)制是預(yù)防疾病進(jìn)展的前提。但在最近的幾十年中，其他試圖闡明這兩種疾病之間聯(lián)系的研究，已證明其本質(zhì)是多因素的，但這種聯(lián)系背后的機(jī)制仍然難以明確。在本文中，我們對(duì)CKD患者認(rèn)知能力下降的機(jī)制進(jìn)行分析，并深入探究與這些疾病相關(guān)的指標(biāo)，以期為預(yù)防或延緩疾病進(jìn)展提供證據(jù)支撐。

與CKD相關(guān)的認(rèn)知障礙機(jī)制

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，處于CKD各個(gè)階段都有患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)多源于癥狀性和亞臨床缺血性血管病變的高發(fā)生率。CKD患者的腦成像顯示前額葉皮質(zhì)白質(zhì)受損，在動(dòng)物模型中，皮質(zhì)下單胺能和膽堿能系統(tǒng)受損，伴有廣泛的大血管和微血管損傷[1]。但是，也可能涉及其他潛在機(jī)制，雖然其機(jī)制尚未確定，但一些因素，如尿毒癥毒素引起的神經(jīng)元損傷、腦血管缺血性病變、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、貧血、高同型半胱氨酸血癥、內(nèi)皮功能障礙可能起關(guān)鍵作用。

血管功能障礙腎臟疾病繼發(fā)性認(rèn)知障礙可能是由于腎臟與大腦之間的血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系所致，大腦和腎臟有許多共同的解剖和血管調(diào)節(jié)特征，因暴露于高容量血流的低阻力末端而易受損傷。尤其在透析過(guò)程中，由于血流動(dòng)力學(xué)改變，急性腦缺血會(huì)增加急性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[5]。臨床研究表明，血液透析患者的血管認(rèn)知功能障礙或混合性血管功能障礙和阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的發(fā)生率似乎比單純的AD高得多[5]。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者表現(xiàn)為腦梗死，而AD本身并不明顯[6]。這意味著CKD患者因血管相關(guān)原因造成認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。目前面臨的問(wèn)題是，透析造成的血液成分變化使內(nèi)皮功能障礙伴發(fā)血管通透性增加成為CKD和相關(guān)血液透析和腹膜透析者的常見(jiàn)特征。這主要是由于磷、不對(duì)稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)等尿毒癥毒素積累所致。磷的積累促進(jìn)血管鈣化，ADMA參與腎小球毛細(xì)血管喪失和硬化，刺激內(nèi)皮功能受損，已被證明會(huì)加重與腦血管病理學(xué)相關(guān)的認(rèn)知功能障礙[7]。而強(qiáng)化血管危險(xiǎn)因素控制是否能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能結(jié)果，還待臨床進(jìn)一步研究。

尿毒癥毒素一些尿毒癥毒素如神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)可能介導(dǎo)腎和腦之間的相互作用，在基礎(chǔ)條件下穿過(guò)血腦屏障，并對(duì)內(nèi)皮和脈管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響。NPY是由大腦中央的特定神經(jīng)元和周圍的神經(jīng)末梢產(chǎn)生的一種由36個(gè)氨基酸組成的肽。在CKD進(jìn)展期間，在血液和腦脊液中發(fā)生顯著變化高水平的 NPY，導(dǎo)致腦毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障改變，進(jìn)而引發(fā)腦功能障礙[8]。幕上腦脊液增加的NPY水平和NPY的酶促修飾可直接減少內(nèi)皮連接，增加了血管通透性，并通過(guò)巨噬細(xì)胞間接損害內(nèi)皮完整性[1]。法國(guó)的縱向研究已報(bào)道，在輕度認(rèn)知障礙患者的腦脊液中，NPY水平和Tau蛋白濃度呈正相關(guān)[9]。Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化并形成成對(duì)螺旋絲，被認(rèn)為是AD神經(jīng)元退化的基礎(chǔ)，這種相關(guān)性可能反映了神經(jīng)原纖維纏結(jié)的海馬NPY神經(jīng)元的早期喪失。PTH是可調(diào)節(jié)血清鈣和磷酸鹽水平的氨基酸多肽，PTH升高引起的礦物代謝紊亂可通過(guò)影響腦內(nèi)堿性磷酸鹽水平間接導(dǎo)致患者認(rèn)知功能受損。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)和共配體α-Klotho蛋白是維生素D代謝和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的有效調(diào)節(jié)因子[10-11]。CKD中腎臟質(zhì)量的喪失及增加的腫瘤壞死因子和干擾素-γ可降低 Klotho的表達(dá)。此外，低水平的骨化三醇含量也會(huì)促使腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活繼而降低Klotho的表達(dá)，還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致高水平的FGF-23。高水平的FGF-23又會(huì)導(dǎo)致骨化三醇的分泌減少，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。一項(xiàng)在以社區(qū)為基礎(chǔ)的認(rèn)知健康成人隊(duì)列的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平越高，癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在患有AD動(dòng)物的大腦中Klotho水平下降，在7個(gè)月大的淀粉樣蛋白前體蛋白/早老素1小鼠中編碼Klotho的慢病毒載體(LV-KL)，發(fā)現(xiàn)LV-KL明顯誘導(dǎo)了腦中Klotho的過(guò)表達(dá)，并有效地改善了認(rèn)知缺陷和AD樣病理[13]。該結(jié)果表明，大腦中Klotho表達(dá)的上調(diào)可能促進(jìn)淀粉樣蛋白β的自噬清除并防止AD小鼠的認(rèn)知缺陷。

神經(jīng)前體細(xì)胞和慢性炎癥CKD是一種與腦功能障礙有關(guān)的促炎性代謝異常狀態(tài)。成人神經(jīng)前體細(xì)胞(neural progenitor cell，NPC)主要分布于側(cè)腦室的室下區(qū)或齒狀回的顆粒下區(qū)，在幾種腦穩(wěn)態(tài)功能中起關(guān)鍵作用。位于顆粒下區(qū)域內(nèi)的NPC通過(guò)神經(jīng)發(fā)生有助于維持記憶電路、行為和空間學(xué)習(xí)[14]，在腦室下區(qū)域內(nèi)的NPC有助于抵抗代謝功能障礙或炎癥過(guò)程。組織的微環(huán)境可能會(huì)通過(guò)刺激內(nèi)源性NPC促進(jìn)受損的軸突和神經(jīng)元的髓鞘再生。但全身性炎癥可通過(guò)抑制NPC的增殖而減少齒狀回的神經(jīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在促炎性細(xì)胞因子中，血液透析患者的血清白細(xì)胞介素-6水平比普通人群高5倍[15]，永久損害了NPC增殖，進(jìn)而導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)元喪失。

與CKD相關(guān)的炎癥部分歸因于參與先天免疫系統(tǒng)的元素的激活，這些元素包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和身體的其他細(xì)胞類型。由于炎癥過(guò)程的調(diào)節(jié)不完善，一些細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子釋放，可通過(guò)血腦屏障導(dǎo)致神經(jīng)精神病學(xué)改變，即研究揭示的腎腦炎癥性串?dāng)_觀念[5]。與炎癥相關(guān)的另一個(gè)重要方面是氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激是由于氧化劑系統(tǒng)和抗氧化劑系統(tǒng)不平衡的結(jié)果，由于過(guò)量生成高活性氧和氮，對(duì)生物分子氧化而損害細(xì)胞功能。氧化應(yīng)激不僅通過(guò)參與自噬、細(xì)胞凋亡、血流動(dòng)力學(xué)改變等途徑在腎損傷機(jī)制中占有重要地位[16]，作為認(rèn)知功能受損的病理生理指標(biāo)已是不容爭(zhēng)議的事實(shí)[5]。來(lái)自人群的大型隊(duì)列研究，通過(guò)評(píng)估循環(huán)氨基硫醇以反映氧化應(yīng)激狀態(tài)，結(jié)果顯示，谷胱甘肽水平的縱向下降與執(zhí)行區(qū)域的快速下降有關(guān)，且認(rèn)為循環(huán)中的氨基硫醇水平可能是反映執(zhí)行功能變化的生物標(biāo)志物[17]。這些發(fā)現(xiàn)可能為預(yù)防和治療認(rèn)知損傷提供新的靶點(diǎn)，特別是與執(zhí)行功能相關(guān)的部分，目前尚無(wú)治療方法。

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損研究顯示，CKD患者的磁共振成像上顯示局灶性腦白質(zhì)高信號(hào)，通常被解釋為缺血灶[18]。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血清蛋白流失到尿液中；腦微血管系統(tǒng)中的類似過(guò)程可能導(dǎo)致血清蛋白逃逸到腦血管周圍空間，導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷[19]。而高血壓通常與腔隙性腦梗死和彌漫性慢性缺血區(qū)(腦白質(zhì)疏松癥)、慢性低灌注和腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損有關(guān)。高血壓風(fēng)險(xiǎn)與控制內(nèi)皮功能的基因變異有關(guān)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、內(nèi)皮素、內(nèi)皮型一氧化氮合酶等[20]。動(dòng)物模型(腎性高血壓的遺傳模型)也顯示血腦屏障滲漏增加[21]。因此，有研究推測(cè)CKD中的內(nèi)皮細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙可能會(huì)影響血液和腦神經(jīng)元之間的物質(zhì)交換過(guò)程，CKD患者的腦血流量可能充足甚至增加，但血腦屏障或淋巴系統(tǒng)可能會(huì)出現(xiàn)功能障礙[1]。雖然腎臟疾病、腎臟疾病標(biāo)志物和大腦結(jié)構(gòu)和功能之間的相互關(guān)系是多方面的，但這些發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)可能導(dǎo)致腎臟疾病患者認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)的大腦內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)變化的參考依據(jù)。

透析對(duì)認(rèn)知功能的影響透析雖然可以挽救慢性腎臟病患者生命，但也會(huì)使患者承受血流動(dòng)力學(xué)、通氣壓力、滲透壓以及電解質(zhì)的變化。最近使用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和復(fù)雜工具(經(jīng)顱多普勒超聲、腦磁共振成像)的研究已經(jīng)確定了血液透析對(duì)認(rèn)知功能的有害影響與腦動(dòng)脈血流速度變化之間的聯(lián)系。在一項(xiàng)對(duì)97名接受血液透析的成年人進(jìn)行的前瞻性觀察性隊(duì)列研究中，大腦中動(dòng)脈血流速度的下降程度與認(rèn)知功能的下降相關(guān)[22]。此外，相關(guān)研究顯示，反復(fù)血液透析誘導(dǎo)的腦損傷可能導(dǎo)致缺血性腦病和腦白質(zhì)損傷[23]。與未透析的CKD患者相比，透析患者的認(rèn)知障礙更常見(jiàn)，這種差異主要與視空間功能和執(zhí)行功能的差異有關(guān)[24]。然而，透析方式的不同也會(huì)影響認(rèn)知障礙的發(fā)生率，與接受腹膜透析的CKD 患者相比，血液透析的患者認(rèn)知障礙的發(fā)病率更高。在一項(xiàng)對(duì)121 623名受試者進(jìn)行的回顧性研究中，與腹膜透析患者相比，血液透析患者在隨后的3年期間認(rèn)知障礙的累積發(fā)病率是其兩倍[25]。一項(xiàng)納入11篇文章的Meta分析顯示，與血液透析患者相比，腹膜透析人群的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.634，CI=0.508～0.790)[26]。因此，未來(lái)的前瞻性研究應(yīng)該將認(rèn)知能力下降作為透析患者的一個(gè)有意義的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

CKD相關(guān)指標(biāo)與認(rèn)知障礙

已有研究表明，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml/(min·m2)、蛋白尿、教育年限低于8年、年齡大于65歲是CKD合并認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[27]。其中蛋白尿和eGFR已被證明是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素。二者聯(lián)合關(guān)聯(lián)對(duì)認(rèn)知障礙的影響少有文章報(bào)道，有研究提出蛋白尿和低eGFR是互補(bǔ)的，但不是認(rèn)知障礙的附加危險(xiǎn)因素，只有蛋白尿在一定水平時(shí)，低eGFR才與較高認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，紅細(xì)胞生成素及一些小蛋白質(zhì)分子的異常除了被證明具備腎功能的預(yù)測(cè)能力，還參與了腎-腦軸的聯(lián)系，在認(rèn)知領(lǐng)域的作用已逐漸被研究者發(fā)現(xiàn)。

蛋白尿蛋白尿是腎臟疾病的常見(jiàn)表現(xiàn)，已被認(rèn)為是系統(tǒng)內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)損傷的一種敏感的生物標(biāo)志物。蛋白尿反映了血腦屏障損傷時(shí)，血清蛋白泄漏到腦組織引起腦結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性改變。Georgakis等[28]系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果充分地表明，蛋白尿與發(fā)生AD和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，這些研究結(jié)果得到了腦磁共振成像研究的支持。微量蛋白尿已被證明與腔隙性腦梗死和白質(zhì)高強(qiáng)度的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，較大的尿白蛋白/肌酐比與額葉中較低的灰質(zhì)體積、較差的執(zhí)行功能和腦萎縮有關(guān)[29-30]。這些結(jié)構(gòu)上的變化可以解釋與蛋白尿相關(guān)的認(rèn)知能力下降。而另有研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白-認(rèn)知相關(guān)性在eGFR值<60 ml/(min·1.73 m2)時(shí)消失，這暗示著認(rèn)知障礙的發(fā)生并非與腎臟疾病的發(fā)生機(jī)制直接相關(guān)，腦血管病理學(xué)和腦微結(jié)構(gòu)變化的對(duì)蛋白尿的影響似乎很大，因此腦血管病因可能是CKD患者認(rèn)知障礙的主要原因。

GFR腎單位的GFR常因腎小球超濾和肥大而開(kāi)始升高，但隨著腎臟疾病的進(jìn)展，腎單位不可逆轉(zhuǎn)的損失時(shí)，GFR開(kāi)始下降。GFR降低時(shí)出現(xiàn)的潛在的認(rèn)知功能下降的疾病過(guò)程，被認(rèn)為是神經(jīng)毒素的積累，致使神經(jīng)損傷所致。但不同的GFR起始水平代表的腎功能下降的嚴(yán)重程度和臨床意義不同，認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也不同。Chen等[31]在隊(duì)列研究中觀察了每年eGFR的百分比變化對(duì)社區(qū)內(nèi)老年人認(rèn)知的影響情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，eGFR嚴(yán)重下降(每年>20%)的參與者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加36%。一項(xiàng)Meta分析顯示，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)，每降低10 ml，認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加11%[32]，即eGFR下降更快的老年人更有可能被診斷為癡呆。Chen等[31]研究表明，每年eGFR下降20%可作為腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的實(shí)際截止點(diǎn)，并成為預(yù)測(cè)相對(duì)健康的老年人認(rèn)知功能惡化和全因死亡的預(yù)警信號(hào)。

紅細(xì)胞生成素腎臟生成的紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)可促進(jìn)紅細(xì)胞的形成并維持正常的血紅蛋白濃度，同時(shí)也具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。而CKD會(huì)抑制腎臟產(chǎn)生EPO，還可能導(dǎo)致循環(huán)尿毒癥誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成抑制劑，縮短紅細(xì)胞壽命并增加失血量。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，但是在調(diào)整血紅蛋白濃度后，這種關(guān)聯(lián)性降低甚至消失[33]。該研究表明血清中的血紅蛋白水平與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)性的同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)了EPO對(duì)認(rèn)知功能損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。

胱抑素C胱抑素C(cystatin C，Cys C)是由人體中幾乎所有有核細(xì)胞產(chǎn)生的小蛋白質(zhì)分子，可以從腎小球膜中自由過(guò)濾，近年來(lái)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)CKD臨床結(jié)果的理想指標(biāo)。研究證實(shí)，Cys C可以在多種神經(jīng)退行性疾病中起作用[34]。首先，生化研究表明Cys C與β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大腦中共定位，Cys C與可溶性Aβ的結(jié)合可防止Aβ寡聚、原纖維形成和淀粉樣蛋白沉積。其次，Cys C可以抑制組織蛋白酶，誘導(dǎo)自噬，結(jié)合并改變其他肽/蛋白質(zhì)(如Aβ)的生物學(xué)特性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移等途徑預(yù)防神經(jīng)退行性病變。此外，遺傳研究表明，編碼Cys C(CST3)的基因是遲發(fā)性AD的易感基因。在AD患者中已經(jīng)顯示出低水平的血清Cys C[5]?？傮w而言，該領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)目前認(rèn)為，腦Cys C水平的降低可能會(huì)增加AD和與疾病相關(guān)的神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)，血清Cys C水平可能是CKD患者認(rèn)知障礙的一個(gè)生物指標(biāo)。

CKD患者受損的認(rèn)知領(lǐng)域

在CKD的早期就開(kāi)始出現(xiàn)認(rèn)知變化，并且隨著CKD的發(fā)展和eGFR的下降，在不同的認(rèn)知領(lǐng)域以不同的速率發(fā)展。CKD的階段與受影響的認(rèn)知域之間似乎存在分級(jí)關(guān)聯(lián)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，認(rèn)知功能從第1階段[eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)]廣泛惡化到第5階段[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)]。早期CKD與處理速度、注意力、反應(yīng)速度和短期記憶能力的下降有關(guān)。中度CKD與執(zhí)行功能、語(yǔ)言流暢性、邏輯記憶、定向和注意力集中方面的缺陷相關(guān)。終末期腎病患者在所有認(rèn)知領(lǐng)域均表現(xiàn)出顯著缺陷，并伴有認(rèn)知控制、延遲和即時(shí)記憶、視空間損害和全面認(rèn)知損害[35]。綜合既往研究結(jié)論，CKD影響的3個(gè)主要的認(rèn)知領(lǐng)域?yàn)檎w認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和情節(jié)記憶。

整體認(rèn)知功能國(guó)外一項(xiàng)干預(yù)項(xiàng)目使用Cockcroft-Gault方程估算eGFR和六分法來(lái)比較腎功能和認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)，經(jīng)過(guò)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)中度至重度腎臟疾病與認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)[36]。同樣，另一項(xiàng)研究基于Cys C估算eGFR和通過(guò)修訂的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Modified Mini-Mental State Examination，3MS)評(píng)估的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)與eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)的患者比，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者每年認(rèn)知功能下降的速度要快64%[37]。Kurella等[38]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的女性通過(guò)3MS量表測(cè)得的整體認(rèn)知障礙的可能性比eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的女性高5倍。總之，雖然評(píng)估eGFR和認(rèn)知功能的方法不一，但這些研究清楚地表明，在CKD的進(jìn)展過(guò)程中整體認(rèn)知功能受到了顯著的影響，認(rèn)知功能隨著腎小球?yàn)V過(guò)功能的減弱而愈加惡化。

執(zhí)行功能執(zhí)行功能受損的發(fā)生要比情景記憶和整體能力更早。影像學(xué)研究表明，額葉是主要負(fù)責(zé)執(zhí)行功能的大腦皮質(zhì)區(qū)域，在CKD患者中額葉灰質(zhì)的體積縮小，可能導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙[30]。一項(xiàng)研究對(duì)CKD患者進(jìn)行為期344 d的認(rèn)知功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有32.5%存在認(rèn)知障礙，27%的患者存在執(zhí)行障礙[39]。有Meta分析進(jìn)一步顯示，較對(duì)照組[eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)]比，CKD患者[eGFR<6 ml/(min·1.73 m2)]的執(zhí)行功能差，eGFR <30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，執(zhí)行功能的差異最大[40]。

記憶功能在細(xì)胞層面上，記憶是以神經(jīng)元突觸的長(zhǎng)期變化形式儲(chǔ)存的，突觸的丟失被認(rèn)為可能是CKD中記憶存儲(chǔ)減少的基礎(chǔ)[1]。此外，細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫，特別是涉及自身反應(yīng)性T細(xì)胞的自身免疫受損，可能直接參與了腎損傷。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，T細(xì)胞缺失可能導(dǎo)致衰老相關(guān)的記憶障礙，但將野生型T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移至白細(xì)胞介素-4缺陷小鼠后，可逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能障礙并減弱腦膜髓細(xì)胞的促炎特性[41]。尿毒癥環(huán)境和腎衰竭治療可導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)早衰老，在終末期腎臟疾病患者中發(fā)現(xiàn)了絕對(duì)循環(huán)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少，并表現(xiàn)出較差的記憶功能[42]。其他臨床研究表明，進(jìn)行血液透析的患者在回憶單詞或圖像方面的表現(xiàn)比健康個(gè)體差，較低的eGFR與較差的記憶功能有關(guān)[43]。韓國(guó)的研究進(jìn)一步顯示，即刻記憶與eGFR獨(dú)立相關(guān)，尤其在女性中[44]?？傊?，受損的認(rèn)知域反映了腦功能區(qū)域的變化，可能是多個(gè)皮質(zhì)區(qū)域和皮質(zhì)下調(diào)節(jié)神經(jīng)元受損的結(jié)果，而認(rèn)知領(lǐng)域的細(xì)化將有利于CKD相關(guān)認(rèn)知損傷的機(jī)制探索。

小 結(jié)

綜上所述，腦和腎損傷共有的病理生理學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制是復(fù)雜多元的。CKD患者的認(rèn)知能力下降可能從血管功能障礙、炎癥刺激、尿毒癥毒素、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損等多方面解釋。對(duì)疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，尤其是對(duì)CKD的第1個(gè)階段的管理意味著創(chuàng)造了1個(gè)有效的時(shí)間窗口，以延緩?fù)砥陔A段CKD的進(jìn)展及減少相關(guān)認(rèn)知功能受損的可能。對(duì)腎衰竭和腦功能之間的分子關(guān)系的精準(zhǔn)探索可能為CKD或相關(guān)認(rèn)知障礙的治療開(kāi)發(fā)出新的療法，為疾病的篩查提供新的方向。此外，可以將腎功能不全納為認(rèn)知損害的潛在決定因素及部分可逆因素。未來(lái)的研究應(yīng)聚焦于腎臟和大腦的聯(lián)系或促成二者關(guān)系的中介者，相信在未來(lái)的預(yù)防戰(zhàn)略上會(huì)有新的突破。