新型冠狀病毒肺炎流行期間阻塞性睡眠呼吸暫停的管理

王馨鹿，何晗昳，陸越悅，滕堯樹，

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉科，杭州 310006 2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310006

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2，SARS-CoV-2)通過呼吸道傳播引起的全身性疾病，其中呼吸道癥狀表現(xiàn)形式多樣，輕者可僅表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至死亡。目前認(rèn)為，慢性呼吸道疾病、糖尿病、心臟病、高血壓、慢性腎病、肥胖、65歲及以上、免疫力低下和肝病等并發(fā)癥是重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素[1]。

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)，又稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，是指睡眠過程中頻繁發(fā)生部分或完全上氣道阻塞，干擾正常通氣和睡眠結(jié)構(gòu)而引起的一系列病理生理變化，患者會(huì)反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣和低氧血癥，通常合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥。此外，年齡、性別及肥胖作為OSA的危險(xiǎn)因素，也被認(rèn)為是重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素[2]。因此，研究OSA人群中COVID-19的發(fā)病、病情評估、治療管理及預(yù)后判斷顯得尤為重要。

OSA對COVID-19發(fā)病的影響

COVID-19流行期間，OSA患者是否易感SARS-CoV-2的問題一直備受廣大患者及研究者的關(guān)注。一項(xiàng)對紐約市112例OSA患者電話問卷調(diào)查結(jié)果顯示，38%患者擔(dān)心因OSA而感染SARS-CoV-2，而且29%患者認(rèn)為他們感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)更大，甚至63%患者擔(dān)心OSA使他們在感染SARS-CoV-2時(shí)更容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[3]?；?4個(gè)國家/地區(qū)成年人的人群橫斷面網(wǎng)絡(luò)調(diào)查進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OSA高風(fēng)險(xiǎn)患者患COVID-19的概率增加[4]。Maas等[5]對芝加哥都市區(qū)10家醫(yī)院的55 44 884份電子病歷系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，9405例為COVID-19患者，OSA患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)為非OSA患者的8倍。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2陽性組中，與OSA低風(fēng)險(xiǎn)患者相比，OSA高風(fēng)險(xiǎn)[呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)>30]患者的COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且與接受OSA治療的患者相比，未接受OSA治療患者的COVID-19發(fā)病率更高[6]。韓國學(xué)者對全民健保服務(wù)系統(tǒng)COVID-19數(shù)據(jù)庫信息統(tǒng)計(jì)也有類似發(fā)現(xiàn)[7]。

然而，在一項(xiàng)針對OSA老年患者的農(nóng)村流行病學(xué)調(diào)查研究中，以O(shè)SA作為暴露因素，血清SARS-CoV-2陽性和COVID-19陽性癥狀作為結(jié)局指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，血清陰性組與陽性組患者間的 AHI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且102名無COVID-19癥狀者和78名陽性癥狀者間的AHI差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。但是盡管OSA患者和非OSA患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)相同，OSA卻是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。由此可見，雖然OSA對COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響存在爭議，但OSA作為重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素，仍然值得引起耳鼻咽喉科、呼吸科醫(yī)護(hù)人員重視。

OSA影響COVID-19病情惡化的潛在病理生理機(jī)制

對于OSA如何加重COVID-19病情及增加其住院風(fēng)險(xiǎn)，目前尚缺乏直接的病理生理學(xué)機(jī)制研究證據(jù)。推測可能與以下4個(gè)原因有關(guān)：(1)OSA患者多伴有超重或肥胖，且合并高血壓、冠心病及糖尿病，這些疾病又與COVID-19重癥及死亡顯著相關(guān)[10-13]。一項(xiàng)納入138項(xiàng)研究的Meta分析亦證實(shí)，肥胖與COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著相關(guān)性[14]。此外，OSA和COVID-19均與血栓性疾病高發(fā)生率密切相關(guān)[15-16]。(2)OSA患者睡眠期間反復(fù)呼吸完全或部分中斷與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)紊亂密切相關(guān)，其機(jī)體內(nèi)血管緊張素Ⅱ和醛固酮顯著升高，尤其在合并高血壓患者中[17-18]。未經(jīng)治療的OSA患者不管是否合并高血壓，均存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)活性增高。此外，SARS-CoV-2能利用ACEⅡ(RAS非經(jīng)典通路)進(jìn)入宿主細(xì)胞，引起機(jī)體COVID-19發(fā)病[19]。因此，OSA患者發(fā)生RAS紊亂能促進(jìn)SARS-CoV-2進(jìn)入機(jī)體宿主細(xì)胞，增加病毒載荷和感染效率，最終導(dǎo)致COVID-19重癥和死亡。RAS紊亂還會(huì)促進(jìn)OSA患者心腦血管疾病的發(fā)生，這也與COVID-19重癥和死亡相關(guān)[19]。(3)OSA患者夜間頻繁覺醒和睡眠剝奪會(huì)提高機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并增加血漿凝血酶水平，這些均與OSA 患者嚴(yán)重程度密切相關(guān)[20-22]。以IL-6和TNF-α水平急劇增高為主要表現(xiàn)的炎癥風(fēng)暴亦出現(xiàn)于重癥COVID-19中，而且其體內(nèi)活化的凝血酶能通過蛋白酶激活受體進(jìn)而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[23-25]。因此，OSA患者睡眠剝奪可能從多個(gè)角度加重了COVID-19的炎癥風(fēng)暴，引起COVID-19患者ARDS和多器官功能衰竭。(4)OSA患者夜間反復(fù)上氣道塌陷除了引起RAS紊亂，還會(huì)造成低氧血癥，這會(huì)加重COVID-19患者的缺氧狀態(tài)，可能引起COVID-19患者預(yù)后不良[11]。

綜上，OSA引起的氣道乃至全身的炎癥反應(yīng)可能惡化COVID-19的結(jié)局，這些炎癥反應(yīng)可通過低氧血癥及炎癥風(fēng)暴引起OSA患者的多器官功能衰竭[25-27]。OSA導(dǎo)致RAS系統(tǒng)紊亂，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，亦參與重癥COVID-19的病理生理過程[28]。OSA遠(yuǎn)期結(jié)局(如心腦血管并發(fā)癥)也是引起COVID-19患者致死率增高的重要因素[29]。

OSA對COVID-19患者住院風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響

多項(xiàng)研究顯示，OSA與COVID-19患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)聯(lián)性。Arentz等[30]發(fā)現(xiàn)，21例入住ICU的COVID-19患者中，28%患者存在OSA。Maas等[5]對9405例COVID-19感染病例分析發(fā)現(xiàn)，伴有OSA的COVID-19患者，其住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.65倍(OR：1.65；95%CI：1.36～2.02)。土耳其學(xué)者利用柏林問卷調(diào)查OSA不同風(fēng)險(xiǎn)組患者，發(fā)現(xiàn)相較OSA低風(fēng)險(xiǎn)組，OSA高風(fēng)險(xiǎn)組因COVID-19的住院率增加2.58倍，且入住ICU風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍，這與Chung等[4]報(bào)道基本一致，而且他們還發(fā)現(xiàn)，OSA使COVID-19患者出現(xiàn)呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，吸氧治療需求增加2.62倍[31]。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究(COVID-19患者54 276例)的薈萃分析明確指出，OSA 與重癥COVID-19(OR：1.70；95%CI：1.18～2.45)，入住ICU(OR：1.76；95%CI：1.51～2.05)，機(jī)械通氣治療(OR：1.67；95%CI：1.48～1.88)均存在顯著關(guān)聯(lián)性[10]。Chung等[4]線上調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，OSA高風(fēng)險(xiǎn)患者因COVID-9住院或接受ICU治療的可能性增加2倍(aOR：2.11，95%CI：1.10～4.01)，并提出利用STOP 問卷篩查OSA 高風(fēng)險(xiǎn)人群，這對評估OSA患者感染新型冠狀病毒后是否需要住院治療具有重要意義。

一項(xiàng)Coronado研究對此進(jìn)行了更詳細(xì)地報(bào)告，其線上發(fā)布的數(shù)據(jù)記錄了1317名糖尿病患者因COVID-19住院的入院前臨床特征，其中1189名曾有OSA治療史。入院時(shí)呼吸困難癥狀、外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量、C反應(yīng)蛋白和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶含量是COVID-19患者氣管插管和/或第7天死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)，年齡、OSA治療史、微血管和大血管并發(fā)癥亦作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素與COVID-19患者第7天死亡相關(guān)[32]。

COVID-19患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸通常受到年齡、合并基礎(chǔ)疾病等因素影響，因此，OSA是否會(huì)影響COVID-19預(yù)后值得關(guān)注。Voncken等[33]研究發(fā)現(xiàn)，伴有OSA的COVID-19患者，其死亡率高于非OSA的COVID-19患者2.59倍。OSA中風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19住院患者臨床結(jié)局比OSA低風(fēng)險(xiǎn)患者更差[34]。Kar等[35]利用多種問卷如StopBang問卷、Berlin問卷、NoSAS評分及Epworth嗜睡量表對COVID-19患者進(jìn)行OSA篩查并建立logistic回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡≥55歲和STOPBANG評分>5均是影響COVID-19患者致死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mashaqi等[36]則研究認(rèn)為，OSA并不是COVID-19住院患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并強(qiáng)調(diào)其他共病因素(如肥胖、糖尿病)是決定COVID-19患者病情惡化的重要因素，但這需要大樣本研究加以證實(shí)。關(guān)于OSA是否為COVID-19患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)論則更傾向于OSA為影響COVID-19患者死亡的因素，其死亡率相較非OSA患者增加1.74倍[10]。

COVID-19流行期間OSA患者的治療管理

腭咽成形術(shù)、單純扁桃體切除術(shù)及下頜前移矯正器(mandibular advancement device，MAD)是OSA治療的常用方法。然而，COVID-19流行期間，腭咽成形術(shù)和單純扁桃體切除術(shù)由于高風(fēng)險(xiǎn)/受益比不能作為OSA患者治療的首選方案[37]。MAD也由于需要直接接觸患者，且SARS-CoV-2在MAD上能存活3 d，在COVID-19流行高峰期，亦不推薦使用MAD治療OSA[38-39]。

持續(xù)氣道正壓通氣治療(continuous positive airway pressure，CPAP)是目前OSA治療的金標(biāo)準(zhǔn)。Attias等[40]對COVID-19疫情封閉管理前后的CPAP依從性數(shù)據(jù)對比研究發(fā)現(xiàn)，封閉管理后OSA患者對CPAP依從性顯著增加，其中原因可能為：OSA患者，尤其是曾入住ICU的患者，常具有COVID-19和OSA的共病危險(xiǎn)因素，他們會(huì)擔(dān)心由于感染重癥COVID-19而住院；另外，居家辦公和生活也可能通過增加夜間睡眠和午睡時(shí)間來增加CPAP的使用頻率。由此可見，基于對COVID-19相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及CPAP益處認(rèn)識(shí)的行為干預(yù)，將有助于提高COVID-19流行期間OSA患者CPAP的依從性。

然而，CPAP作為氣溶膠產(chǎn)生裝置，會(huì)增加病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而給醫(yī)務(wù)人員及患者親屬帶來感染風(fēng)險(xiǎn)，故有部分學(xué)者認(rèn)為，COVID-19流行期間，OSA患者除了必要的醫(yī)學(xué)生命支持外，應(yīng)減少或暫停使用CPAP。CPAP發(fā)明者則建議，CPAP除了能單純用于治療OSA外，還可用于治療COVID-19，避免加重患者肺部病變，有利于COVID-19轉(zhuǎn)歸[41]。有些學(xué)者解釋，OSA患者的低氧血癥能促進(jìn)ACEⅡ表達(dá)及RAS紊亂，SARS-CoV-2則能利用ACEⅡ進(jìn)入細(xì)胞，誘發(fā)或加重炎癥反應(yīng)；CPAP可通過糾正低氧血癥，從而避免COVID-19患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生[18，42]。因此，在伴有OAS的COVID-19患者中，應(yīng)及早使用CPAP，輔以適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和體重控制方案，可糾正RAS失衡，以降低 COVID-19 進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。COVID-19除了會(huì)累及下呼吸道外，對上氣道也會(huì)產(chǎn)生影響。因此，對于COVID-19感染的OSA患者而言，使用CPAP相當(dāng)重要[43]。由英國胸科協(xié)會(huì)制定的OSA指南亦建議，COVID-19流行期間，OSA患者應(yīng)在遠(yuǎn)程醫(yī)療的指導(dǎo)下在家中使用CPAP，但患者需與易感的家庭成員保持距離，同時(shí)推薦患者在出現(xiàn)呼吸道感染癥狀時(shí)仍堅(jiān)持使用CPAP[38，44-46]。另有報(bào)道，OSA患者在出現(xiàn)COVID-19相關(guān)癥狀前，CPAP能檢測到其夜間睡眠呼吸頻率升高[47]。因此，CPAP跟蹤系統(tǒng)還可用于監(jiān)測COVID-19患者的病情變化，以便迅速發(fā)現(xiàn)COVID-19新發(fā)病例，從而采取干預(yù)措施。可見，這次COVID-19大流行對OSA的治療管理產(chǎn)生了重大影響，今后為此類人群探索新的治療管理模式(包括借助越來越普及的遠(yuǎn)程醫(yī)療)是有必要的。

總結(jié)與展望

OSA的危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥能影響COVID-19患者的結(jié)局，COVID-19流行也對OSA患者的診斷、治療及管理帶來了重大挑戰(zhàn)。COVID-19流行期間，OSA患者是否繼續(xù)使用CPAP，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的實(shí)際情況，考慮多種因素，如OSA 的嚴(yán)重程度、是否存在并發(fā)癥以及停止治療的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)在遠(yuǎn)程醫(yī)療的協(xié)助下使用CPAP。努力探索COVID-19流行期間OSA患者新的管理與治療策略，提高其治療依從性，并降低潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，將是當(dāng)前研究的一大課題。