谷氨酸受體在帕金森病中的作用及其介導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動防治研究進(jìn)展

陳 平，李剛強(qiáng)，周文輝

（吉首大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，湖南 吉首 416000）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是世界上第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，影響1%～2%的65歲以上人群（Bove et al.，2020）。預(yù)計(jì)到2030年，全球約3%的65歲以上人群可能受到PD的影響（Li et al.，2021），PD病例數(shù)將超過1 200萬人（MacMahon Copas et al.，2021）。PD在臨床上以靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩(wěn)等為主要特征（陳平 等，2018，2020；劉曉莉 等，2018）。PD的這些主要運(yùn)動癥狀是由中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）色素性多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性丟失后，向基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia，BG）的靶核團(tuán)紋狀體釋放的DA大量減少所致的。在生理狀態(tài)下，從SNpc投射到紋狀體的DA能神經(jīng)末梢釋放的DA通過作用于DAI型受體和DAⅡ型受體，分別增加直接通路的功能活動和減少間接通路的功能活動。其凈作用是抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（reticular part of substantia nigra，SNr）復(fù)合體（GPi/SNr）的電活動，進(jìn)而使接受大腦底部BG投射的靶核團(tuán)去抑制，從而易化運(yùn)動的發(fā)生。對于PD患者，SNpc色素性DA能神經(jīng)元選擇性和進(jìn)行性的丟失導(dǎo)致紋狀體的DA傳入降低，使得紋狀體的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）傳入GPi/SNr復(fù)合體減少，并且紋狀體GABA能傳入蒼白球外側(cè)部的抑制活性降低?？偟慕Y(jié)果是維持運(yùn)動的直接通路變?yōu)榈团d奮狀態(tài)，而抑制多余動作的間接通路過度興奮，造成運(yùn)動減少、僵直，并且難以維持進(jìn)行的動作，最終導(dǎo)致運(yùn)動遲緩、姿勢不穩(wěn)等PD相關(guān)行為功能障礙（劉曉莉 等，2020a，2020b）。盡管許多因素與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但PD的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。據(jù)報(bào)道，基因突變（Simon et al.，2020）、氧化應(yīng)激（Li et al.，2020）、線粒體損傷（Rani et al.，2020）、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏（Bhardwaj et al.，2018）、免疫功能異常（Gorecki et al.，2021）、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)失調(diào)（Kawahata et al.，2020）、鐵蓄積（Bi et al.，2020）及自噬（Lu et al.，2020）等諸多因素均與PD風(fēng)險(xiǎn)增加及發(fā)生發(fā)展有關(guān)。迄今為止，臨床上尚無有效的PD治愈手段，主要以藥物和手術(shù)等方法控制病情的發(fā)展。DA替代療法是PD治療的基石，在疾病的早期階段對癥狀的緩解具有積極的作用。但隨著病情的加重其治療效果逐漸降低，且容易使患者在疾病晚期出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥和精神異常等副作用，不能夠阻止疾病的進(jìn)展。手術(shù)療法（如深部腦刺激）費(fèi)用高昂，刺激參數(shù)設(shè)定及刺激靶點(diǎn)的選擇不能因人而異，且只能針對有嚴(yán)重運(yùn)動波動的PD患者，因而普及受限。因此，臨床上亟需尋找能夠有效緩解或防治PD的新藥物與新手段。

近年來的研究表明，谷氨酸（glutamate，Glu）作為一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在正常BG功能的破壞中發(fā)揮著核心作用（Li et al.，2021）。在PD患者或神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD模型動物中，黑質(zhì)-紋狀體DA的耗竭可引起皮質(zhì)-紋狀體Glu能通路的過度激活，突觸前Glu的過度合成或釋放和Glu再攝取的減少，導(dǎo)致突觸間隙高濃度的Glu激活紋狀體蒼白球外側(cè)部GABA能通路，進(jìn)一步導(dǎo)致間接通路過度活躍（Wichmann et al.，2007）。因此，阻止皮層-紋狀體通路突觸前Glu的過度釋放或抑制Glu功能效應(yīng)的發(fā)揮，能夠達(dá)到降低Glu能傳導(dǎo)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降低間接通路活性的目標(biāo)。而這可以通過調(diào)節(jié)BG區(qū)Glu受體（glutamate receptor，GluR）的表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)（Vanle et al.，2018）。而運(yùn)動療法作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段，在PD的臨床康復(fù)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。流行病學(xué)調(diào)查以及臨床研究結(jié)果表明，運(yùn)動或體力活動可以降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，緩解PD相關(guān)行為功能障礙。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同形式的運(yùn)動干預(yù)可通過改變BG區(qū)GluR的表達(dá)水平介導(dǎo)PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙的改善。本文就GluR在PD中的作用及其介導(dǎo)的PD運(yùn)動防治研究進(jìn)行綜述，以期為PD治療藥物的研發(fā)、病理生理機(jī)制的進(jìn)一步探討，為無創(chuàng)舒適的物理性療法的改進(jìn)和推廣提供參考。

1 GluR

Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動控制中發(fā)揮重要作用。而Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是通過與其受體的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。GluR分為含陽離子通道的離子型GluR（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）和與G蛋白相偶聯(lián)的代謝型GluR（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）兩大類。

iGluRs是一種含陽離子通道的跨膜配體門控型離子通道，其激活能夠介導(dǎo)神經(jīng)元膜電位去極化和快速興奮性神經(jīng)傳遞。iGlu受體包括N-甲基-d-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受體和紅藻氨酸（kainate，KA）受體，它們均具有相似的結(jié)構(gòu)，但在氨基酸序列、亞基組合和激動劑的敏感性與選擇性上有所不同。在拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)上，NMDAR形成異源四聚體離子通道蛋白，由7個(gè)亞基組成：GluN1、GluN2A、-B、-C 和-D，以及 GluN3A/B。GluN1是形成功能性NMDAR的必須亞基，GluN2A和GluN2B的組成決定離子通道的生物物理學(xué)特性。AMPA受體為突觸后離子通道，是介導(dǎo)脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)快速興奮性突觸傳遞的主要iGluR。它們是陽離子選擇性異構(gòu)體，是由GluR1、-2、-3和-4亞基（或Glu-RA、-B、-C和-D）4個(gè)不同亞基組成的異四構(gòu)體結(jié)構(gòu)。KA受體也是配體門控通道，對陽離子具有通透性，由GluK1，-2，-3，-4，-5自由組合構(gòu)成異源寡聚體（Olivero et al.，2020）。

mGluRs是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，是一種單肽類7次跨膜蛋白，在突觸傳遞過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。基于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、序列同源性以及受體藥理學(xué)的不同，可將mGluRs分成3組8個(gè)亞型。I組mGluRs包括mGlu1和mGlu5，與Gq/11耦聯(lián)并促進(jìn)磷酸肌醇（inositide polyphospho，IP）水解。I組mGluRs在整個(gè)BG中高表達(dá)，并有突觸前和突觸后細(xì)胞定位（Masilamoni et al.，2018a）。Ⅱ組mGluRs包括mGlu2和mGlu3，主要定位于皮層-紋狀體突觸前末梢，以及SNpc DA能神經(jīng)元和起源于丘腦底核的興奮性終末（Spampinato et al.，2018）（圖1A，圖1B）。Ⅲ組mGluRs包括mGlu4、6、7和8，其與Gi/o相偶聯(lián)，抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，能夠抑制 Glu的釋放（Dunn et al.，2019）。III組 mGluRs中，mGlu6局限于視網(wǎng)膜，而 mGluRs 4、7、8主要分布于BG的突觸前。

圖1 GluR的分類（A）與分布（B）（Ambrosi et al.，2014）Figure 1.Classification（A）and Distribution（B）of GluR（Ambrosi et al.，2014）

2 PD中GluR的改變

在PD的病理生理過程中，BG特定位點(diǎn)的GluR存在調(diào)節(jié)性改變。

2.1 PD中iGluR的改變

研究表明，神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）或 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MTPT）誘導(dǎo)的黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)損毀PD模型動物和左旋多巴（levodopa，L-DOPA）治療的PD模型均會導(dǎo)致相應(yīng)核團(tuán)NMDAR復(fù)合物亞基組成的改變（Mellone et al.，2019）。例如，PD和左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID）模型大鼠紋狀體NMDAR的GluN2A/GluN2B亞基比率增高，且在PD患者和LID猴紋狀體中得到證實(shí)（Mellone et al.，2015）。盡管NMDAR復(fù)合物亞基對DA耗竭的敏感性不同，但在6-OHDA單側(cè)損毀的PD模型大鼠中，黑質(zhì)-紋狀體DA能通路被選擇性毀損后，紋狀體包含GluN2B或GluN2D的NMDAR表達(dá)水平顯著下調(diào)，包含GluN2A的NMDAR表達(dá)水平不變（Sitzia et al.，2020）。另有研究表明，L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體中GluN2D亞基表達(dá)水平顯著上調(diào)（Mellone et al.，2019）。在PD模型動物和PD患者的組織中，紋狀體和伏隔核中NMDAR敏感的Glu結(jié)合顯著增加（Yeboah et al.，2018），這可能會加速神經(jīng)退行性變的進(jìn)程。此外，在單側(cè)SNpc的6-OHDA毀損模型大鼠中，黑質(zhì)-紋狀體通路的變性增強(qiáng)了AMPA受體介導(dǎo)的吻內(nèi)側(cè)被蓋核興奮性傳遞，這與Glu釋放增加和吻內(nèi)側(cè)被蓋核中含GluR1亞單位的AMPA受體表達(dá)上調(diào)相關(guān)（Chang et al.，2019）。長期L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基p-ser845-GluA1的表達(dá)水平顯著上調(diào)（Calabrese et al.，2020）。另有研究表明，與無運(yùn)動并發(fā)癥的PD患者相比，患有LID的晚期PD患者的外側(cè)殼核AMPA受體表達(dá)水平顯著上調(diào)（Duty，2012）。原代培養(yǎng)神經(jīng)元parkin功能的喪失可導(dǎo)致GluK2蛋白在質(zhì)膜中積累，增強(qiáng)KA受體電流并增加KA受體依賴性興奮性毒性（Regoni et al.，2020）。

2.2 PD中mGluR的改變

近年來，關(guān)于mGluR及其亞單位在PD患者BG區(qū)表達(dá)水平變化的研究進(jìn)一步闡明了其在PD生理病理狀態(tài)下的作用。Yamasaki等（2016）對異常表達(dá)人α-synuclein基因的A53T轉(zhuǎn)基因大鼠進(jìn)行縱向正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）成像研究發(fā)現(xiàn)，mGluR1在紋狀體的表達(dá)隨病理進(jìn)展而動態(tài)變化。Farmer等（2020）對6-OHDA損毀PD模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體mGluR5蛋白的表達(dá)水平顯著上調(diào)，而mGluR5的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可改善PD模型小鼠的運(yùn)動缺陷并促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。Crabbé等（2018）利用［18F］-3-氟-5-［（吡啶-3-基）乙炔基］苯甲腈（FPEB）的PET和質(zhì)子磁共振波譜法觀察了PD模型大鼠腦內(nèi)Glu和谷氨酰胺的變化，發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)尾殼核、同側(cè)運(yùn)動皮層、體感皮層以及頂葉聯(lián)合皮層，mGluR5的結(jié)合能力顯著降低，在同側(cè)尾殼核最為明顯。Jia等（2017）研究表明，6-OHDA損傷PD模型大鼠紋狀體mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)。Charvin等（2017）研究表明，MPTP誘導(dǎo)的PD模型猴紋狀體mGluR4表達(dá)水平顯著下調(diào)。此外，變構(gòu)調(diào)節(jié)6-OHDA損毀模型大鼠黑質(zhì)-紋狀體mGluR4可減緩PD漸進(jìn)性神經(jīng)退變。

3 GluR與PD治療

通過靶向GluR治療PD可以從以下3個(gè)方面實(shí)現(xiàn)：1）改善PD運(yùn)動癥狀；2）DA能藥物抗PD效率的提高；3）黑質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)。

3.1 iGluRs與PD治療

iGluRs廣泛表達(dá)于BG區(qū)，直接介導(dǎo)紋狀體、蒼白球、丘腦底核、SNpc和SNr神經(jīng)元的興奮。而NMDAR是興奮性iGluR家族的核心成員之一，一直是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及藥物靶點(diǎn)。研究表明，NMDAR拮抗劑可減輕DA受體拮抗劑在大鼠中引起的全身性僵直并抵抗PD強(qiáng)直，減緩單胺耗竭性嚙齒動物的運(yùn)動障礙和其他運(yùn)動并發(fā)癥（Melo-Thomas et al.，2018）。在艾芬地爾治療的MPTP損傷絨猴模型中也顯示出類似的效果。一些閾下劑量的NMDAR拮抗劑與L-DOPA和其他PD藥物協(xié)同使用可增加抗PD效力，并可預(yù)防因長期L-DOPA治療而誘發(fā)的LID（Bortolanza et al.，2016）。NMDAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和表達(dá)廣泛，不具有特異性，因而在人體臨床實(shí)驗(yàn)中，利用NMDAR拮抗劑因其會產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙和擬精神病的副作用而受到限制（Dell’anno et al.，2013）。因此，篩選一系列NMDAR亞單位的選擇性藥物的研究越來越受到關(guān)注。NR2B被證實(shí)大量分布在紋狀體和BG其他區(qū)域。研究表明，包含NR2B亞單位的NMDAR拮抗劑，可改善MPTP損毀的嚙齒類動物和猴的PD癥狀，同時(shí)改善長期慢性L-DOPA治療誘導(dǎo)的LID（Igarashi et al.，2015）。選擇性GluN2B拮抗劑和A2A拮抗劑聯(lián)合使用可以顯著改善6-OHDA損傷的PD模型大鼠和MPTP損傷的PD模型猴的運(yùn)動功能障礙（Michel et al.，2017）。

AMPA受體拮抗劑的抗PD作用已在不同的PD模型動物中進(jìn)行了檢驗(yàn)。一些研究表明，AMPA受體的選擇性拮抗劑可以抑制單胺耗竭大鼠的肌肉僵硬，并顯著改善MPTP損傷的老年恒河猴的運(yùn)動缺陷。雖有動物模型研究指出，AMPA受體拮抗劑［6-硝基磺酰基苯并喹惡啉二酮和 1-（4-氨基苯基）-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5h-2，3-苯并二氮雜卓］單獨(dú)應(yīng)用時(shí)未顯示出抗PD的活性（Slusher et al.，1995），但AMPA受體拮抗劑同L-DOPA協(xié)同使用可改善PD模型大鼠和猴運(yùn)動功能障礙，表明AMPA受體拮抗劑可作為L-DOPA的佐劑，提高治療效果（L?schmann et al.，1991；Megyeri et al.，2007）。

對于KA受體，盡管研究者已經(jīng)知道該受體的存在，但缺乏選擇性藥物來幫助闡明這些條件下的復(fù)雜分子機(jī)制，其對PD病理的貢獻(xiàn)以及在PD和PD-LID中作為治療靶點(diǎn)的潛力有待探究。

3.2 mGluRs與PD治療

mGluRs在BG區(qū)高表達(dá)且具有不同的調(diào)節(jié)作用，并被認(rèn)為是糾正與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的GluR信號失調(diào)的有前景的治療靶點(diǎn)。Crabbé等（2019）對mGluRs作為調(diào)節(jié)PD患者Glu高活性的靶點(diǎn)進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)選擇性mGlu1受體拮抗劑可使PD和PD-LID模型大鼠運(yùn)動功能障礙得到部分改善，改變下游分子信號傳導(dǎo)途徑，并下調(diào)L-DOPA誘導(dǎo)的基因表達(dá)；然而，所需劑量會阻斷L-DOPA的抗PD運(yùn)動功能障礙作用，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)難以為使用mGlu1受體拮抗劑作為PD-LID的治療方法提供支持。盡管使用mGlu5受體拮抗劑能夠改善6-OHDA模型大鼠的運(yùn)動功能障礙，但卻沒有觀察到mGlu5受體拮抗劑治療對氟哌啶醇誘導(dǎo)的肌肉強(qiáng)直的改善（Huang et al.，2018）。此外，mGlu5受體和腺苷A（2A）受體在紋狀體D2神經(jīng)元上共表達(dá)，并相互作用以調(diào)節(jié)mGlu5受體活性的下游效應(yīng)（Masilamoni et al.，2018b）。

選擇性III組mGluRs競爭性激動劑的臨床前研究表明，其逆轉(zhuǎn)了氟哌啶醇誘導(dǎo)的PD嚙齒動物模型的運(yùn)動不能和氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身性僵直。同樣，靶向mGlu4受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator，PAM）在PD動物模型中也顯示出一定的抗PD活性。例如，N-苯基-7-（羥亞氨基）環(huán)丙酸［b］-色曼-1a-羧酰胺［N-Phenyl-7-（hydroxyimino）cyclopropa［b］chromen-1a-carboxamide，PHCCC］逆轉(zhuǎn)了利培啶誘導(dǎo)的大鼠的運(yùn)動障礙，并減少了MPTP處理的小鼠的紋狀體DA神經(jīng)元變性（Nuzzo et al.，2019）。然而，PHCCC的效價(jià)低、水溶性差，對mGlu1受體的拮抗作用與mGlu4受體的拮抗作用相似。因此，對mGlu4受體表現(xiàn)出更強(qiáng)效力和選擇性的藥物被用來闡明針對這種受體亞型的治療潛力。其中，VU0155041在氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身僵直和6-OHDA損傷大鼠中顯示出抗帕金森活性（Vanle et al.，2018）。當(dāng)與腺苷（2A）受體激動劑前體藥物以及L-DOPA并用時(shí)，VU0155041也表現(xiàn)出協(xié)同作用，表明了L-DOPA潛在的保留機(jī)制。同樣，5-甲基-N-（4-甲基嘧啶-2-基）-4-（1H-吡唑-4-基）噻唑-2-胺（ADX88178）是一種對mGlu4受體具有高生物利用度和特異性的PAM，具有抗PD活性，包括增強(qiáng)L-DOPA的作用而不增加LID（Le Poul et al.，2012）。使用PAM激活mGlu7受體，N，N'-二苯基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽（AMN082）在PD的嚙齒動物模型中也顯示出抗PD病和抗運(yùn)動功能障礙的活性。目前還沒有針對mGlu8受體的合適的口服生物利用度藥物和腦透性激動劑或PAMs。然而，腦室內(nèi)注射mGlu8受體激動劑（S）-3，4-二羧基苯甘氨酸（DCPG）可以逆轉(zhuǎn)PD大鼠的帕金森癥狀（Johnson et al.，2013）。但mGlu7和mGlu8缺乏高度的選擇性和有效的配體，導(dǎo)致其使用受限。

Ⅱ組mGluR的選擇性激動劑或正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過降低突觸前Glu釋放參與PD的治療。Wang等（2010）通過腦片全細(xì)胞記錄技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，使用拮抗劑LY341495抑制丘腦底核-SNpc區(qū)mGlu2/3R增加了PD模型大鼠SNpc DA能神經(jīng)元誘發(fā)的興奮性突觸后電流。Vernon等（2010）研究表明，mGlu2/3R激動劑 LY379268和（2R，4R）-4-氨基吡啶-2，4-二羧酸鹽（2R，4R-APDC）可使6-OHDA損毀PD模型大鼠SNpc的DA能神經(jīng)元陽性細(xì)胞數(shù)量以及紋狀體DA能神經(jīng)元陽性纖維終末含量丟失顯著降低。Barbara等（2002）研究表明，選擇性mGlu2和mGlu3受體激動劑可顯著降低6-OHDA偏側(cè)損毀PD模型大鼠皮層紋狀體Glu傳遞。

4 運(yùn)動與PD

4.1 運(yùn)動與PD防治

運(yùn)動是PD早期癥狀及臨床的非藥物療法，具有非侵入性且無副作用，已被證實(shí)對多個(gè)器官系統(tǒng)有益。

4.1.1 運(yùn)動防治PD的流行病學(xué)研究

早在20世紀(jì)末期，Sasco等（1992）就發(fā)表了關(guān)于PD發(fā)生與體育鍛煉之間潛在相關(guān)性的長期縱向流行病學(xué)研究，研究發(fā)現(xiàn)，在大學(xué)期間進(jìn)行規(guī)律體育鍛煉與PD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，提供了運(yùn)動可能提供PD保護(hù)的科學(xué)證據(jù)。此后，幾項(xiàng)大樣本流行病學(xué)隨訪研究分析指出，中等至高強(qiáng)度體力活動的健康人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)較低，表明成年早期體力活動可降低 PD風(fēng)險(xiǎn)（Crotty et al.，2020；Fang et al.，2018；Roos et al.，2018）。當(dāng)然，這些研究不能排除 PD 易感人群體力活動較少的可能性。此外，一項(xiàng)低樣本量研究發(fā)現(xiàn)體力活動與PD風(fēng)險(xiǎn)之間無相關(guān)性（Logroscino et al.，2006）?？傊?，大多數(shù)流行病學(xué)結(jié)果表明，成年早期體育鍛煉可降低PD風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.2 運(yùn)動防治PD的臨床研究

PD的主要運(yùn)動癥狀包括運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)障礙等?？茖W(xué)運(yùn)動可在不同程度上改善各階段PD患者的運(yùn)動癥狀（Ellis et al.，2021）。

4.1.2.1 有氧運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

不同項(xiàng)目的有氧運(yùn)動在改善PD患者運(yùn)動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極效果。研究表明，中等強(qiáng)度功率自行車訓(xùn)練（30～60 min/次，1～2次/d，5 d/周，持續(xù)3～10周）可顯著改善住院PD患者的步行參數(shù)（步態(tài)，步行距離，平衡，起立-行走計(jì)時(shí)）和臨床癥狀（Segura et al.，2020）；中等強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練（30～60 min/次，1次/d，2～5 d/周，持續(xù)4～10周）可顯著改善輕、中、重度PD患者運(yùn)動能力、平衡能力和步態(tài)凍結(jié)相關(guān)運(yùn)動功能障礙，并顯著提升其生活質(zhì)量（Baizabal-carvallo et al.，2020）；6個(gè)月中等強(qiáng)度乒乓球訓(xùn)練干預(yù)（6 h/次，1次/周）可使12名Hoehn&Yahr分級≤4期的PD患者的日常生活活動能力和運(yùn)動癥狀顯著改善（Inoue et al.，2021）；研究表明，16周中等強(qiáng)度拳擊訓(xùn)練（45 min/次，1次/d，4 d/周）可使PD患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量顯著改善（Dawson et al.，2020）；持續(xù)6個(gè)月的90 min快走運(yùn)動（Mak et al.，2021）和持續(xù)8周的75 min越野走（Granziera et al.，2021）在改善輕中度PD患者的運(yùn)動能力、步態(tài)表現(xiàn)、步行能力以及靜態(tài)和動態(tài)平衡能力方面具有積極的效果；此外，探戈、華爾茲、桑巴舞等舞蹈運(yùn)動（60～90 min/次，1次/d，2～5 d/周）也被認(rèn)為是延緩PD運(yùn)動功能障礙的一種有前景的療法（Delabary et al.，2020；Krishnamurthi et al.，2020；Tillmann et al.，2020）。

4.1.2.2 身心運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

身心運(yùn)動已被證明是一種可行且可被PD患者廣泛接受的輔助和替代療法。太極拳、八段錦和五禽戲作為中國傳統(tǒng)心身鍛煉方法，在改善PD患者運(yùn)動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極的作用。研究表明，太極拳運(yùn)動干預(yù)（30～60 min/次，1～2次/d，5 d/周，持續(xù)8～12周）可使輕、中度PD患者平衡能力、功能活動能力和運(yùn)動能力顯著改善（Zhu et al.，2020）；八段錦氣功運(yùn)動（45 min/次，1次/d，4～5 d/周，持續(xù)6個(gè)月）可使輕、中度PD患者的步態(tài)表現(xiàn)、功能活動和睡眠質(zhì)量顯著改善，力量顯著提高，跌倒次數(shù)顯著降低（Xiao et al.，2016）；五禽戲（30～60 min/次，1次/d，2～3 d/周，持續(xù)8～24周）可使輕、中度PD患者平衡能力、凍結(jié)步態(tài)顯著改善，生活質(zhì)量顯著提高（韓文等，2021）。瑜伽是一種身心合一的運(yùn)動，研究表明，瑜伽練習(xí)（45～60 min/次，1次/d，1～3 d/周，持續(xù)12～24周）可使輕中度PD患者平衡能力、跌倒自我效能水平和統(tǒng)一PD評分量表運(yùn)動維度得分顯著提高，并有利于減緩PD癥狀的發(fā)展（管細(xì)紅 等，2017；Cherup et al.，2021）。

4.1.2.3 抗阻運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

抗阻訓(xùn)練是一種力量鍛煉計(jì)劃，使用運(yùn)動器械（如啞鈴、杠鈴、阻力器等）進(jìn)行抗阻運(yùn)動，使肌肉產(chǎn)生靜態(tài)和動態(tài)收縮的結(jié)合，包括骨骼肌的縮短和延長。研究表明，漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練或抗阻訓(xùn)練（60～90 min/次，1次/d，2～3 d/周，持續(xù)12周～24個(gè)月）可使早中期PD患者的肌肉力量、平衡能力、快速步行速度等顯著提高，統(tǒng)一PD評分量表得分降低，凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度顯著改善，對延緩PD病情進(jìn)展和提升患者生活質(zhì)量具有積極影響，可作為PD患者運(yùn)動癥狀改善的輔助治療手段（Barbalho et al.，2019）。但有研究表明，抗阻訓(xùn)練在改善PD患者平衡能力方面的作用不顯著（Paul et al.，2014），這可能與平衡能力受視覺、前庭感覺、本體感覺、腿部和軀干肌肉力量、心理因素等多元影響有關(guān)（Canning et al.，2015；Schrag et al.，2017）。

綜上，經(jīng)常持續(xù)規(guī)律地參與不同類型的體力活動可顯著改善PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙及日常活動表現(xiàn)和生活質(zhì)量。目前，對于PD患者各階段的最佳運(yùn)動強(qiáng)度尚不明確，但較高強(qiáng)度的運(yùn)動對運(yùn)動癥狀的改善更為顯著（Schenkman et al.，2018）。對于運(yùn)動時(shí)間和頻率，每日應(yīng)進(jìn)行＞30 min的運(yùn)動或組合運(yùn)動（如有氧結(jié)合抗阻），至少2 d/周，持續(xù)4周以上。為了保持運(yùn)動帶來的長期效益，還需要持之以恒。

4.2 GluR介導(dǎo)的PD運(yùn)動防治

尚且缺乏關(guān)于運(yùn)動通過改變PD患者BG區(qū)GluR及其亞單位的表達(dá)水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能障礙改善的研究，而對PD模型動物的相關(guān)研究也還處于發(fā)展階段。Chen等（2019）研究表明，4周中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動（11 m/min，30 min/d，5 d/周）干預(yù)可使6-OHDA單側(cè)損毀PD模型大鼠紋狀體mGluR3的mRNA和mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，運(yùn)動功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為在曠場中的總移動距離、總移動時(shí)間和平均移動速度均顯著增加，爬桿實(shí)驗(yàn)的延遲時(shí)間顯著降低，自主錯(cuò)步行為測試結(jié)果（如通過時(shí)間、前肢錯(cuò)步數(shù)、尾部滑落次數(shù)及潛伏期）顯著改善。陳威等（2015）研究表明，4周中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動干預(yù)（11 m/min，30 min/d，5 d/周）可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2（對Ca2+不通透）及NMDAR1蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，mGluR1/5蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)，阿撲嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)顯著降低，左側(cè)前肢接觸壁次數(shù)（圓桶試驗(yàn)）顯著增加。Vanleeuwen等（2010）和Kintz等（2013）研究表明，4周大強(qiáng)度跑臺運(yùn)動干預(yù)使MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠紋狀體包含GluR2亞基的AMPARs mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，GluR2絲氨酸880位點(diǎn)磷酸化程度顯著增高，運(yùn)動功能障礙顯著改善。上述研究結(jié)果均表明，運(yùn)動能夠通過調(diào)節(jié)BG區(qū)GluR及其亞單位表達(dá)水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能改善。但是，GluR包括不同的類型，不同類型的GluR又是由不同亞單位組成，且均在PD神經(jīng)可塑性中起著關(guān)鍵作用，如mGluR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR1/5拮抗劑可使神經(jīng)毒素6-OHDA誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，并抑制軸突變性（Zhang et al.，2021），mGluR4正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR4/7激動劑能夠改善PD嚙齒類模型動物肌肉僵直和運(yùn)動不能等相關(guān)行為功能障礙，抑制紋狀體蒼白球突觸傳遞過度激活，恢復(fù)BG運(yùn)動回路平衡（Zhang et al.，2019）。因而，未來還需要就運(yùn)動（包括不同運(yùn)動類型、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和頻率等）對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響進(jìn)行深入研究。

4.3 GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的可能胞內(nèi)分子機(jī)制

PD狀態(tài)下，紋狀體神經(jīng)元細(xì)胞外Glu濃度顯著升高（Kurt et al.，2018）。高濃度Glu持續(xù)激活突觸后膜上的受體門控離子通道，使大量的Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+超載。而Ca2+又可以作為胞內(nèi)第二信使，激活Ca2+依賴性蛋白酶，啟動胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能改變，最終通過不同的方式導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。因而，降低突觸前Glu釋放水平或阻止Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮是GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。

4.3.1 運(yùn)動通過GluR降低突觸前Glu釋放介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機(jī)制

在軸突中，Glu儲存在突觸囊泡中。在突觸前膜充分去極化后，Glu通過電壓門控Ca2+通道的突觸Ca2+內(nèi)流釋放，從而導(dǎo)致突觸Glu濃度顯著升高。細(xì)胞外環(huán)境中Glu的過度積累會通過胱氨酸/Glu反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（cystine/glutamate antiporter，System Xc-）抑制胱氨酸攝取，導(dǎo)致哺乳動物體內(nèi)最主要的廣譜抗氧化物細(xì)胞谷胱甘肽（Glutataione，GSH）的缺乏。Glu暴露后約6 h，線粒體復(fù)合體I增加。同時(shí)，12/15-脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15-LOX）被激活，12/15-LOX可直接損傷線粒體，使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生呈指數(shù)上升。此外，12/15-LOX產(chǎn)生的12/15-羥二十碳四烯酸，可使鳥苷酸環(huán)化酶被激活，引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）含量增加，隨后cGMP打開L型電壓依賴性鈣通道，使Ca2+內(nèi)流。Glu暴露約10～12 h后，ROS和細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平達(dá)到高峰，凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor，AIF）從線粒體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)核凝固和神經(jīng)元損傷（Wang et al.，2020）。研究表明，跑臺訓(xùn)練可使PD模型大鼠紋狀體mGluR3 mRNA和mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)（Shi et al.，2019）。mGluR2/3定位于皮層-紋狀體突觸前末梢，它們與Gi/o相偶聯(lián)，激活或者上調(diào)mGluR2/3能夠降低腺苷酸環(huán)化酶的功能活性，從而減少cAMP的生成，進(jìn)而抑制蛋白激酶A/蛋白激酶C的活性（通過催化細(xì)胞膜Ca2+通道的磷酸化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流），最終使細(xì)胞膜Ca2+通道的磷酸化受到抑制，阻止胞外Ca2+內(nèi)流，從而使神經(jīng)元囊泡釋放出的Glu水平降低。而胞外Glu濃度的降低，可阻止由于神經(jīng)元胞外Glu濃度過高而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷途徑（圖2A）。

圖2 GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的可能胞內(nèi)分子機(jī)制Figure 2.Possible Intracellular Molecular Mechanisms of Exercise Regulated GluR in Preventing and Treating PD

4.3.2 運(yùn)動通過GluR降低Glu效應(yīng)介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機(jī)制

Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要通過與突觸膜中的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（Li et al.，2021）。Glu與AMPA受體和KA受體結(jié)合后，使其離子通道打開，導(dǎo)致突觸后膜部分去極化，接著使NM-DAR通道開放，大量Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流增加一氧化氮合酶活性。通過這種酶，一氧化氮可與超氧自由基反應(yīng)生成過氧化亞硝酸陰離子（speroxynitrite，ONOO-），從而對細(xì)胞內(nèi)容物造成嚴(yán)重的氧化損傷。此外，線粒體受到氧化損傷，導(dǎo)致ATP耗竭和神經(jīng)元損傷。NMDARs的過度激活還會導(dǎo)致cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號降低，導(dǎo)致線粒體膜電位丟失和神經(jīng)元損傷。并且，mGluR1/5分布于Glu能突觸的突觸后膜上，并位于突觸后膜上的iGluRs的邊緣，能夠增強(qiáng)由iGluRs介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性。研究表明，中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2（對Ca2+不通透）及NMDAR1蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，mGluR1/5蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)（時(shí)凱旋，2017）。高強(qiáng)度跑臺運(yùn)動可使MTPT誘導(dǎo)的PD模型小鼠背側(cè)紋狀體GluR2 mRNA表達(dá)水平及其絲氨酸880位點(diǎn)磷酸化程度顯著增高，包含GluR2亞基的AMPA受體蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)（Anleeuwen et al.，2010；Kintz et al.，2013）。結(jié)合Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制，運(yùn)動對上述受體和亞基表達(dá)水平的改變能夠阻止神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+大量內(nèi)流，從而使異常高水平胞內(nèi)Ca2+激活催化酶（包括激酶、磷脂酶、一氧化氮合酶和蛋白酶等）、自由基（如超氧陰離子和ONOO-）的產(chǎn)生、CREB信號的降低以及線粒體氧化損傷等得到阻止（圖2B）。

綜上，運(yùn)動干預(yù)一方面可能通過上調(diào)定位于皮層紋狀體突觸前末梢的Ⅱ組mGluRs和（或）Ⅲ組mGluRs的mRNA和蛋白表達(dá)水平降低PD紋狀體神經(jīng)元胞外Glu濃度；另一方面可能通過下調(diào)mGlu1/5和（或）上調(diào)GluR2和GluN1的mRNA和蛋白表達(dá)水平，降低Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，從而重建BG功能并最終改善PD相關(guān)行為功能障礙。

5 總結(jié)與展望

GluR及其亞單位在BG的表達(dá)水平隨PD的進(jìn)展而改變。在臨床前PD模型中，NMDAR和AMPA受體拮抗劑在逆轉(zhuǎn)PD相關(guān)運(yùn)動癥狀和降低LID方面顯示出有益作用。mGluRs的藥理學(xué)調(diào)節(jié)具有微調(diào)神經(jīng)傳遞的能力，表現(xiàn)出更多的PD治療潛力。然而，在臨床實(shí)踐中，針對這些GluR的治療卻面臨一些挑戰(zhàn)，如認(rèn)知和精神方面的副作用等。這可能與忽略了患者的疾病分期、缺乏精確復(fù)制發(fā)病機(jī)理的動物模型、藥物劑量和結(jié)合位點(diǎn)的不確定性以及缺乏適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)方法等有關(guān)。未來仍需要進(jìn)一步了解GluR在正常生理和病理生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)BG環(huán)路的精確作用，以及開發(fā)對某些亞型更具選擇性的化合物，從而制定更合理的聯(lián)合治療方案。

運(yùn)動作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段，在降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及緩解PD相關(guān)行為功能障礙方面具有積極的作用，這可能是運(yùn)動通過調(diào)節(jié)BG不同類型GluR及其亞單位的表達(dá)水平來介導(dǎo)的。運(yùn)動對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響、對PD紋狀體直接通路和間接通路不同類型GluR及其不同亞單位的影響差異，以及不同運(yùn)動方式之間的對比和運(yùn)動帶來的長期影響有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究，這對闡釋運(yùn)動改善PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙的分子機(jī)制是極其重要的。