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    谷氨酸受體在帕金森病中的作用及其介導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動防治研究進(jìn)展

    2023-01-10 03:11:02李剛強(qiáng)周文輝
    體育科學(xué) 2022年9期
    關(guān)鍵詞:紋狀體拮抗劑功能障礙

    陳 平,李剛強(qiáng),周文輝

    (吉首大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院,湖南 吉首 416000)

    帕金森?。≒arkinson’s disease,PD)是世界上第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,影響1%~2%的65歲以上人群(Bove et al.,2020)。預(yù)計(jì)到2030年,全球約3%的65歲以上人群可能受到PD的影響(Li et al.,2021),PD病例數(shù)將超過1 200萬人(MacMahon Copas et al.,2021)。PD在臨床上以靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩(wěn)等為主要特征(陳平 等,2018,2020;劉曉莉 等,2018)。PD的這些主要運(yùn)動癥狀是由中腦黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta,SNpc)色素性多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元變性丟失后,向基底神經(jīng)節(jié)(basal ganglia,BG)的靶核團(tuán)紋狀體釋放的DA大量減少所致的。在生理狀態(tài)下,從SNpc投射到紋狀體的DA能神經(jīng)末梢釋放的DA通過作用于DAI型受體和DAⅡ型受體,分別增加直接通路的功能活動和減少間接通路的功能活動。其凈作用是抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部(globus pallidus internus,GPi)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部(reticular part of substantia nigra,SNr)復(fù)合體(GPi/SNr)的電活動,進(jìn)而使接受大腦底部BG投射的靶核團(tuán)去抑制,從而易化運(yùn)動的發(fā)生。對于PD患者,SNpc色素性DA能神經(jīng)元選擇性和進(jìn)行性的丟失導(dǎo)致紋狀體的DA傳入降低,使得紋狀體的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)傳入GPi/SNr復(fù)合體減少,并且紋狀體GABA能傳入蒼白球外側(cè)部的抑制活性降低??偟慕Y(jié)果是維持運(yùn)動的直接通路變?yōu)榈团d奮狀態(tài),而抑制多余動作的間接通路過度興奮,造成運(yùn)動減少、僵直,并且難以維持進(jìn)行的動作,最終導(dǎo)致運(yùn)動遲緩、姿勢不穩(wěn)等PD相關(guān)行為功能障礙(劉曉莉 等,2020a,2020b)。盡管許多因素與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但PD的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。據(jù)報(bào)道,基因突變(Simon et al.,2020)、氧化應(yīng)激(Li et al.,2020)、線粒體損傷(Rani et al.,2020)、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏(Bhardwaj et al.,2018)、免疫功能異常(Gorecki et al.,2021)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)失調(diào)(Kawahata et al.,2020)、鐵蓄積(Bi et al.,2020)及自噬(Lu et al.,2020)等諸多因素均與PD風(fēng)險(xiǎn)增加及發(fā)生發(fā)展有關(guān)。迄今為止,臨床上尚無有效的PD治愈手段,主要以藥物和手術(shù)等方法控制病情的發(fā)展。DA替代療法是PD治療的基石,在疾病的早期階段對癥狀的緩解具有積極的作用。但隨著病情的加重其治療效果逐漸降低,且容易使患者在疾病晚期出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥和精神異常等副作用,不能夠阻止疾病的進(jìn)展。手術(shù)療法(如深部腦刺激)費(fèi)用高昂,刺激參數(shù)設(shè)定及刺激靶點(diǎn)的選擇不能因人而異,且只能針對有嚴(yán)重運(yùn)動波動的PD患者,因而普及受限。因此,臨床上亟需尋找能夠有效緩解或防治PD的新藥物與新手段。

    近年來的研究表明,谷氨酸(glutamate,Glu)作為一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì),在正常BG功能的破壞中發(fā)揮著核心作用(Li et al.,2021)。在PD患者或神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD模型動物中,黑質(zhì)-紋狀體DA的耗竭可引起皮質(zhì)-紋狀體Glu能通路的過度激活,突觸前Glu的過度合成或釋放和Glu再攝取的減少,導(dǎo)致突觸間隙高濃度的Glu激活紋狀體蒼白球外側(cè)部GABA能通路,進(jìn)一步導(dǎo)致間接通路過度活躍(Wichmann et al.,2007)。因此,阻止皮層-紋狀體通路突觸前Glu的過度釋放或抑制Glu功能效應(yīng)的發(fā)揮,能夠達(dá)到降低Glu能傳導(dǎo)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降低間接通路活性的目標(biāo)。而這可以通過調(diào)節(jié)BG區(qū)Glu受體(glutamate receptor,GluR)的表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)(Vanle et al.,2018)。而運(yùn)動療法作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段,在PD的臨床康復(fù)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。流行病學(xué)調(diào)查以及臨床研究結(jié)果表明,運(yùn)動或體力活動可以降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),緩解PD相關(guān)行為功能障礙。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不同形式的運(yùn)動干預(yù)可通過改變BG區(qū)GluR的表達(dá)水平介導(dǎo)PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙的改善。本文就GluR在PD中的作用及其介導(dǎo)的PD運(yùn)動防治研究進(jìn)行綜述,以期為PD治療藥物的研發(fā)、病理生理機(jī)制的進(jìn)一步探討,為無創(chuàng)舒適的物理性療法的改進(jìn)和推廣提供參考。

    1 GluR

    Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動控制中發(fā)揮重要作用。而Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是通過與其受體的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。GluR分為含陽離子通道的離子型GluR(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)和與G蛋白相偶聯(lián)的代謝型GluR(metabotropic glutamate receptors,mGluRs)兩大類。

    iGluRs是一種含陽離子通道的跨膜配體門控型離子通道,其激活能夠介導(dǎo)神經(jīng)元膜電位去極化和快速興奮性神經(jīng)傳遞。iGlu受體包括N-甲基-d-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors,NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受體和紅藻氨酸(kainate,KA)受體,它們均具有相似的結(jié)構(gòu),但在氨基酸序列、亞基組合和激動劑的敏感性與選擇性上有所不同。在拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)上,NMDAR形成異源四聚體離子通道蛋白,由7個(gè)亞基組成:GluN1、GluN2A、-B、-C 和-D,以及 GluN3A/B。GluN1是形成功能性NMDAR的必須亞基,GluN2A和GluN2B的組成決定離子通道的生物物理學(xué)特性。AMPA受體為突觸后離子通道,是介導(dǎo)脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)快速興奮性突觸傳遞的主要iGluR。它們是陽離子選擇性異構(gòu)體,是由GluR1、-2、-3和-4亞基(或Glu-RA、-B、-C和-D)4個(gè)不同亞基組成的異四構(gòu)體結(jié)構(gòu)。KA受體也是配體門控通道,對陽離子具有通透性,由GluK1,-2,-3,-4,-5自由組合構(gòu)成異源寡聚體(Olivero et al.,2020)。

    mGluRs是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員,是一種單肽類7次跨膜蛋白,在突觸傳遞過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。基于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、序列同源性以及受體藥理學(xué)的不同,可將mGluRs分成3組8個(gè)亞型。I組mGluRs包括mGlu1和mGlu5,與Gq/11耦聯(lián)并促進(jìn)磷酸肌醇(inositide polyphospho,IP)水解。I組mGluRs在整個(gè)BG中高表達(dá),并有突觸前和突觸后細(xì)胞定位(Masilamoni et al.,2018a)。Ⅱ組mGluRs包括mGlu2和mGlu3,主要定位于皮層-紋狀體突觸前末梢,以及SNpc DA能神經(jīng)元和起源于丘腦底核的興奮性終末(Spampinato et al.,2018)(圖1A,圖1B)。Ⅲ組mGluRs包括mGlu4、6、7和8,其與Gi/o相偶聯(lián),抑制環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,能夠抑制 Glu的釋放(Dunn et al.,2019)。III組 mGluRs中,mGlu6局限于視網(wǎng)膜,而 mGluRs 4、7、8主要分布于BG的突觸前。

    圖1 GluR的分類(A)與分布(B)(Ambrosi et al.,2014)Figure 1.Classification(A)and Distribution(B)of GluR(Ambrosi et al.,2014)

    2 PD中GluR的改變

    在PD的病理生理過程中,BG特定位點(diǎn)的GluR存在調(diào)節(jié)性改變。

    2.1 PD中iGluR的改變

    研究表明,神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)或 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MTPT)誘導(dǎo)的黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)損毀PD模型動物和左旋多巴(levodopa,L-DOPA)治療的PD模型均會導(dǎo)致相應(yīng)核團(tuán)NMDAR復(fù)合物亞基組成的改變(Mellone et al.,2019)。例如,PD和左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥(levodopa-induced dyskinesia,LID)模型大鼠紋狀體NMDAR的GluN2A/GluN2B亞基比率增高,且在PD患者和LID猴紋狀體中得到證實(shí)(Mellone et al.,2015)。盡管NMDAR復(fù)合物亞基對DA耗竭的敏感性不同,但在6-OHDA單側(cè)損毀的PD模型大鼠中,黑質(zhì)-紋狀體DA能通路被選擇性毀損后,紋狀體包含GluN2B或GluN2D的NMDAR表達(dá)水平顯著下調(diào),包含GluN2A的NMDAR表達(dá)水平不變(Sitzia et al.,2020)。另有研究表明,L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體中GluN2D亞基表達(dá)水平顯著上調(diào)(Mellone et al.,2019)。在PD模型動物和PD患者的組織中,紋狀體和伏隔核中NMDAR敏感的Glu結(jié)合顯著增加(Yeboah et al.,2018),這可能會加速神經(jīng)退行性變的進(jìn)程。此外,在單側(cè)SNpc的6-OHDA毀損模型大鼠中,黑質(zhì)-紋狀體通路的變性增強(qiáng)了AMPA受體介導(dǎo)的吻內(nèi)側(cè)被蓋核興奮性傳遞,這與Glu釋放增加和吻內(nèi)側(cè)被蓋核中含GluR1亞單位的AMPA受體表達(dá)上調(diào)相關(guān)(Chang et al.,2019)。長期L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基p-ser845-GluA1的表達(dá)水平顯著上調(diào)(Calabrese et al.,2020)。另有研究表明,與無運(yùn)動并發(fā)癥的PD患者相比,患有LID的晚期PD患者的外側(cè)殼核AMPA受體表達(dá)水平顯著上調(diào)(Duty,2012)。原代培養(yǎng)神經(jīng)元parkin功能的喪失可導(dǎo)致GluK2蛋白在質(zhì)膜中積累,增強(qiáng)KA受體電流并增加KA受體依賴性興奮性毒性(Regoni et al.,2020)。

    2.2 PD中mGluR的改變

    近年來,關(guān)于mGluR及其亞單位在PD患者BG區(qū)表達(dá)水平變化的研究進(jìn)一步闡明了其在PD生理病理狀態(tài)下的作用。Yamasaki等(2016)對異常表達(dá)人α-synuclein基因的A53T轉(zhuǎn)基因大鼠進(jìn)行縱向正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)成像研究發(fā)現(xiàn),mGluR1在紋狀體的表達(dá)隨病理進(jìn)展而動態(tài)變化。Farmer等(2020)對6-OHDA損毀PD模型小鼠研究發(fā)現(xiàn),紋狀體mGluR5蛋白的表達(dá)水平顯著上調(diào),而mGluR5的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可改善PD模型小鼠的運(yùn)動缺陷并促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。Crabbé等(2018)利用[18F]-3-氟-5-[(吡啶-3-基)乙炔基]苯甲腈(FPEB)的PET和質(zhì)子磁共振波譜法觀察了PD模型大鼠腦內(nèi)Glu和谷氨酰胺的變化,發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)尾殼核、同側(cè)運(yùn)動皮層、體感皮層以及頂葉聯(lián)合皮層,mGluR5的結(jié)合能力顯著降低,在同側(cè)尾殼核最為明顯。Jia等(2017)研究表明,6-OHDA損傷PD模型大鼠紋狀體mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)。Charvin等(2017)研究表明,MPTP誘導(dǎo)的PD模型猴紋狀體mGluR4表達(dá)水平顯著下調(diào)。此外,變構(gòu)調(diào)節(jié)6-OHDA損毀模型大鼠黑質(zhì)-紋狀體mGluR4可減緩PD漸進(jìn)性神經(jīng)退變。

    3 GluR與PD治療

    通過靶向GluR治療PD可以從以下3個(gè)方面實(shí)現(xiàn):1)改善PD運(yùn)動癥狀;2)DA能藥物抗PD效率的提高;3)黑質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)。

    3.1 iGluRs與PD治療

    iGluRs廣泛表達(dá)于BG區(qū),直接介導(dǎo)紋狀體、蒼白球、丘腦底核、SNpc和SNr神經(jīng)元的興奮。而NMDAR是興奮性iGluR家族的核心成員之一,一直是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及藥物靶點(diǎn)。研究表明,NMDAR拮抗劑可減輕DA受體拮抗劑在大鼠中引起的全身性僵直并抵抗PD強(qiáng)直,減緩單胺耗竭性嚙齒動物的運(yùn)動障礙和其他運(yùn)動并發(fā)癥(Melo-Thomas et al.,2018)。在艾芬地爾治療的MPTP損傷絨猴模型中也顯示出類似的效果。一些閾下劑量的NMDAR拮抗劑與L-DOPA和其他PD藥物協(xié)同使用可增加抗PD效力,并可預(yù)防因長期L-DOPA治療而誘發(fā)的LID(Bortolanza et al.,2016)。NMDAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和表達(dá)廣泛,不具有特異性,因而在人體臨床實(shí)驗(yàn)中,利用NMDAR拮抗劑因其會產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙和擬精神病的副作用而受到限制(Dell’anno et al.,2013)。因此,篩選一系列NMDAR亞單位的選擇性藥物的研究越來越受到關(guān)注。NR2B被證實(shí)大量分布在紋狀體和BG其他區(qū)域。研究表明,包含NR2B亞單位的NMDAR拮抗劑,可改善MPTP損毀的嚙齒類動物和猴的PD癥狀,同時(shí)改善長期慢性L-DOPA治療誘導(dǎo)的LID(Igarashi et al.,2015)。選擇性GluN2B拮抗劑和A2A拮抗劑聯(lián)合使用可以顯著改善6-OHDA損傷的PD模型大鼠和MPTP損傷的PD模型猴的運(yùn)動功能障礙(Michel et al.,2017)。

    AMPA受體拮抗劑的抗PD作用已在不同的PD模型動物中進(jìn)行了檢驗(yàn)。一些研究表明,AMPA受體的選擇性拮抗劑可以抑制單胺耗竭大鼠的肌肉僵硬,并顯著改善MPTP損傷的老年恒河猴的運(yùn)動缺陷。雖有動物模型研究指出,AMPA受體拮抗劑[6-硝基磺酰基苯并喹惡啉二酮和 1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5h-2,3-苯并二氮雜卓]單獨(dú)應(yīng)用時(shí)未顯示出抗PD的活性(Slusher et al.,1995),但AMPA受體拮抗劑同L-DOPA協(xié)同使用可改善PD模型大鼠和猴運(yùn)動功能障礙,表明AMPA受體拮抗劑可作為L-DOPA的佐劑,提高治療效果(L?schmann et al.,1991;Megyeri et al.,2007)。

    對于KA受體,盡管研究者已經(jīng)知道該受體的存在,但缺乏選擇性藥物來幫助闡明這些條件下的復(fù)雜分子機(jī)制,其對PD病理的貢獻(xiàn)以及在PD和PD-LID中作為治療靶點(diǎn)的潛力有待探究。

    3.2 mGluRs與PD治療

    mGluRs在BG區(qū)高表達(dá)且具有不同的調(diào)節(jié)作用,并被認(rèn)為是糾正與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的GluR信號失調(diào)的有前景的治療靶點(diǎn)。Crabbé等(2019)對mGluRs作為調(diào)節(jié)PD患者Glu高活性的靶點(diǎn)進(jìn)行了大量研究,發(fā)現(xiàn)選擇性mGlu1受體拮抗劑可使PD和PD-LID模型大鼠運(yùn)動功能障礙得到部分改善,改變下游分子信號傳導(dǎo)途徑,并下調(diào)L-DOPA誘導(dǎo)的基因表達(dá);然而,所需劑量會阻斷L-DOPA的抗PD運(yùn)動功能障礙作用,導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)難以為使用mGlu1受體拮抗劑作為PD-LID的治療方法提供支持。盡管使用mGlu5受體拮抗劑能夠改善6-OHDA模型大鼠的運(yùn)動功能障礙,但卻沒有觀察到mGlu5受體拮抗劑治療對氟哌啶醇誘導(dǎo)的肌肉強(qiáng)直的改善(Huang et al.,2018)。此外,mGlu5受體和腺苷A(2A)受體在紋狀體D2神經(jīng)元上共表達(dá),并相互作用以調(diào)節(jié)mGlu5受體活性的下游效應(yīng)(Masilamoni et al.,2018b)。

    選擇性III組mGluRs競爭性激動劑的臨床前研究表明,其逆轉(zhuǎn)了氟哌啶醇誘導(dǎo)的PD嚙齒動物模型的運(yùn)動不能和氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身性僵直。同樣,靶向mGlu4受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positive allosteric modulator,PAM)在PD動物模型中也顯示出一定的抗PD活性。例如,N-苯基-7-(羥亞氨基)環(huán)丙酸[b]-色曼-1a-羧酰胺[N-Phenyl-7-(hydroxyimino)cyclopropa[b]chromen-1a-carboxamide,PHCCC]逆轉(zhuǎn)了利培啶誘導(dǎo)的大鼠的運(yùn)動障礙,并減少了MPTP處理的小鼠的紋狀體DA神經(jīng)元變性(Nuzzo et al.,2019)。然而,PHCCC的效價(jià)低、水溶性差,對mGlu1受體的拮抗作用與mGlu4受體的拮抗作用相似。因此,對mGlu4受體表現(xiàn)出更強(qiáng)效力和選擇性的藥物被用來闡明針對這種受體亞型的治療潛力。其中,VU0155041在氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身僵直和6-OHDA損傷大鼠中顯示出抗帕金森活性(Vanle et al.,2018)。當(dāng)與腺苷(2A)受體激動劑前體藥物以及L-DOPA并用時(shí),VU0155041也表現(xiàn)出協(xié)同作用,表明了L-DOPA潛在的保留機(jī)制。同樣,5-甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(ADX88178)是一種對mGlu4受體具有高生物利用度和特異性的PAM,具有抗PD活性,包括增強(qiáng)L-DOPA的作用而不增加LID(Le Poul et al.,2012)。使用PAM激活mGlu7受體,N,N'-二苯基乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(AMN082)在PD的嚙齒動物模型中也顯示出抗PD病和抗運(yùn)動功能障礙的活性。目前還沒有針對mGlu8受體的合適的口服生物利用度藥物和腦透性激動劑或PAMs。然而,腦室內(nèi)注射mGlu8受體激動劑(S)-3,4-二羧基苯甘氨酸(DCPG)可以逆轉(zhuǎn)PD大鼠的帕金森癥狀(Johnson et al.,2013)。但mGlu7和mGlu8缺乏高度的選擇性和有效的配體,導(dǎo)致其使用受限。

    Ⅱ組mGluR的選擇性激動劑或正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過降低突觸前Glu釋放參與PD的治療。Wang等(2010)通過腦片全細(xì)胞記錄技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),使用拮抗劑LY341495抑制丘腦底核-SNpc區(qū)mGlu2/3R增加了PD模型大鼠SNpc DA能神經(jīng)元誘發(fā)的興奮性突觸后電流。Vernon等(2010)研究表明,mGlu2/3R激動劑 LY379268和(2R,4R)-4-氨基吡啶-2,4-二羧酸鹽(2R,4R-APDC)可使6-OHDA損毀PD模型大鼠SNpc的DA能神經(jīng)元陽性細(xì)胞數(shù)量以及紋狀體DA能神經(jīng)元陽性纖維終末含量丟失顯著降低。Barbara等(2002)研究表明,選擇性mGlu2和mGlu3受體激動劑可顯著降低6-OHDA偏側(cè)損毀PD模型大鼠皮層紋狀體Glu傳遞。

    4 運(yùn)動與PD

    4.1 運(yùn)動與PD防治

    運(yùn)動是PD早期癥狀及臨床的非藥物療法,具有非侵入性且無副作用,已被證實(shí)對多個(gè)器官系統(tǒng)有益。

    4.1.1 運(yùn)動防治PD的流行病學(xué)研究

    早在20世紀(jì)末期,Sasco等(1992)就發(fā)表了關(guān)于PD發(fā)生與體育鍛煉之間潛在相關(guān)性的長期縱向流行病學(xué)研究,研究發(fā)現(xiàn),在大學(xué)期間進(jìn)行規(guī)律體育鍛煉與PD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān),提供了運(yùn)動可能提供PD保護(hù)的科學(xué)證據(jù)。此后,幾項(xiàng)大樣本流行病學(xué)隨訪研究分析指出,中等至高強(qiáng)度體力活動的健康人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)較低,表明成年早期體力活動可降低 PD風(fēng)險(xiǎn)(Crotty et al.,2020;Fang et al.,2018;Roos et al.,2018)。當(dāng)然,這些研究不能排除 PD 易感人群體力活動較少的可能性。此外,一項(xiàng)低樣本量研究發(fā)現(xiàn)體力活動與PD風(fēng)險(xiǎn)之間無相關(guān)性(Logroscino et al.,2006)??傊?,大多數(shù)流行病學(xué)結(jié)果表明,成年早期體育鍛煉可降低PD風(fēng)險(xiǎn)。

    4.1.2 運(yùn)動防治PD的臨床研究

    PD的主要運(yùn)動癥狀包括運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)障礙等??茖W(xué)運(yùn)動可在不同程度上改善各階段PD患者的運(yùn)動癥狀(Ellis et al.,2021)。

    4.1.2.1 有氧運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

    不同項(xiàng)目的有氧運(yùn)動在改善PD患者運(yùn)動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極效果。研究表明,中等強(qiáng)度功率自行車訓(xùn)練(30~60 min/次,1~2次/d,5 d/周,持續(xù)3~10周)可顯著改善住院PD患者的步行參數(shù)(步態(tài),步行距離,平衡,起立-行走計(jì)時(shí))和臨床癥狀(Segura et al.,2020);中等強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練(30~60 min/次,1次/d,2~5 d/周,持續(xù)4~10周)可顯著改善輕、中、重度PD患者運(yùn)動能力、平衡能力和步態(tài)凍結(jié)相關(guān)運(yùn)動功能障礙,并顯著提升其生活質(zhì)量(Baizabal-carvallo et al.,2020);6個(gè)月中等強(qiáng)度乒乓球訓(xùn)練干預(yù)(6 h/次,1次/周)可使12名Hoehn&Yahr分級≤4期的PD患者的日常生活活動能力和運(yùn)動癥狀顯著改善(Inoue et al.,2021);研究表明,16周中等強(qiáng)度拳擊訓(xùn)練(45 min/次,1次/d,4 d/周)可使PD患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量顯著改善(Dawson et al.,2020);持續(xù)6個(gè)月的90 min快走運(yùn)動(Mak et al.,2021)和持續(xù)8周的75 min越野走(Granziera et al.,2021)在改善輕中度PD患者的運(yùn)動能力、步態(tài)表現(xiàn)、步行能力以及靜態(tài)和動態(tài)平衡能力方面具有積極的效果;此外,探戈、華爾茲、桑巴舞等舞蹈運(yùn)動(60~90 min/次,1次/d,2~5 d/周)也被認(rèn)為是延緩PD運(yùn)動功能障礙的一種有前景的療法(Delabary et al.,2020;Krishnamurthi et al.,2020;Tillmann et al.,2020)。

    4.1.2.2 身心運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

    身心運(yùn)動已被證明是一種可行且可被PD患者廣泛接受的輔助和替代療法。太極拳、八段錦和五禽戲作為中國傳統(tǒng)心身鍛煉方法,在改善PD患者運(yùn)動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極的作用。研究表明,太極拳運(yùn)動干預(yù)(30~60 min/次,1~2次/d,5 d/周,持續(xù)8~12周)可使輕、中度PD患者平衡能力、功能活動能力和運(yùn)動能力顯著改善(Zhu et al.,2020);八段錦氣功運(yùn)動(45 min/次,1次/d,4~5 d/周,持續(xù)6個(gè)月)可使輕、中度PD患者的步態(tài)表現(xiàn)、功能活動和睡眠質(zhì)量顯著改善,力量顯著提高,跌倒次數(shù)顯著降低(Xiao et al.,2016);五禽戲(30~60 min/次,1次/d,2~3 d/周,持續(xù)8~24周)可使輕、中度PD患者平衡能力、凍結(jié)步態(tài)顯著改善,生活質(zhì)量顯著提高(韓文等,2021)。瑜伽是一種身心合一的運(yùn)動,研究表明,瑜伽練習(xí)(45~60 min/次,1次/d,1~3 d/周,持續(xù)12~24周)可使輕中度PD患者平衡能力、跌倒自我效能水平和統(tǒng)一PD評分量表運(yùn)動維度得分顯著提高,并有利于減緩PD癥狀的發(fā)展(管細(xì)紅 等,2017;Cherup et al.,2021)。

    4.1.2.3 抗阻運(yùn)動與PD運(yùn)動防治

    抗阻訓(xùn)練是一種力量鍛煉計(jì)劃,使用運(yùn)動器械(如啞鈴、杠鈴、阻力器等)進(jìn)行抗阻運(yùn)動,使肌肉產(chǎn)生靜態(tài)和動態(tài)收縮的結(jié)合,包括骨骼肌的縮短和延長。研究表明,漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練或抗阻訓(xùn)練(60~90 min/次,1次/d,2~3 d/周,持續(xù)12周~24個(gè)月)可使早中期PD患者的肌肉力量、平衡能力、快速步行速度等顯著提高,統(tǒng)一PD評分量表得分降低,凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度顯著改善,對延緩PD病情進(jìn)展和提升患者生活質(zhì)量具有積極影響,可作為PD患者運(yùn)動癥狀改善的輔助治療手段(Barbalho et al.,2019)。但有研究表明,抗阻訓(xùn)練在改善PD患者平衡能力方面的作用不顯著(Paul et al.,2014),這可能與平衡能力受視覺、前庭感覺、本體感覺、腿部和軀干肌肉力量、心理因素等多元影響有關(guān)(Canning et al.,2015;Schrag et al.,2017)。

    綜上,經(jīng)常持續(xù)規(guī)律地參與不同類型的體力活動可顯著改善PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙及日常活動表現(xiàn)和生活質(zhì)量。目前,對于PD患者各階段的最佳運(yùn)動強(qiáng)度尚不明確,但較高強(qiáng)度的運(yùn)動對運(yùn)動癥狀的改善更為顯著(Schenkman et al.,2018)。對于運(yùn)動時(shí)間和頻率,每日應(yīng)進(jìn)行>30 min的運(yùn)動或組合運(yùn)動(如有氧結(jié)合抗阻),至少2 d/周,持續(xù)4周以上。為了保持運(yùn)動帶來的長期效益,還需要持之以恒。

    4.2 GluR介導(dǎo)的PD運(yùn)動防治

    尚且缺乏關(guān)于運(yùn)動通過改變PD患者BG區(qū)GluR及其亞單位的表達(dá)水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能障礙改善的研究,而對PD模型動物的相關(guān)研究也還處于發(fā)展階段。Chen等(2019)研究表明,4周中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動(11 m/min,30 min/d,5 d/周)干預(yù)可使6-OHDA單側(cè)損毀PD模型大鼠紋狀體mGluR3的mRNA和mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),運(yùn)動功能障礙顯著改善,表現(xiàn)為在曠場中的總移動距離、總移動時(shí)間和平均移動速度均顯著增加,爬桿實(shí)驗(yàn)的延遲時(shí)間顯著降低,自主錯(cuò)步行為測試結(jié)果(如通過時(shí)間、前肢錯(cuò)步數(shù)、尾部滑落次數(shù)及潛伏期)顯著改善。陳威等(2015)研究表明,4周中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動干預(yù)(11 m/min,30 min/d,5 d/周)可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2(對Ca2+不通透)及NMDAR1蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),mGluR1/5蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào),阿撲嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)顯著降低,左側(cè)前肢接觸壁次數(shù)(圓桶試驗(yàn))顯著增加。Vanleeuwen等(2010)和Kintz等(2013)研究表明,4周大強(qiáng)度跑臺運(yùn)動干預(yù)使MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠紋狀體包含GluR2亞基的AMPARs mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),GluR2絲氨酸880位點(diǎn)磷酸化程度顯著增高,運(yùn)動功能障礙顯著改善。上述研究結(jié)果均表明,運(yùn)動能夠通過調(diào)節(jié)BG區(qū)GluR及其亞單位表達(dá)水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能改善。但是,GluR包括不同的類型,不同類型的GluR又是由不同亞單位組成,且均在PD神經(jīng)可塑性中起著關(guān)鍵作用,如mGluR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR1/5拮抗劑可使神經(jīng)毒素6-OHDA誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善,并抑制軸突變性(Zhang et al.,2021),mGluR4正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR4/7激動劑能夠改善PD嚙齒類模型動物肌肉僵直和運(yùn)動不能等相關(guān)行為功能障礙,抑制紋狀體蒼白球突觸傳遞過度激活,恢復(fù)BG運(yùn)動回路平衡(Zhang et al.,2019)。因而,未來還需要就運(yùn)動(包括不同運(yùn)動類型、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和頻率等)對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響進(jìn)行深入研究。

    4.3 GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的可能胞內(nèi)分子機(jī)制

    PD狀態(tài)下,紋狀體神經(jīng)元細(xì)胞外Glu濃度顯著升高(Kurt et al.,2018)。高濃度Glu持續(xù)激活突觸后膜上的受體門控離子通道,使大量的Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+超載。而Ca2+又可以作為胞內(nèi)第二信使,激活Ca2+依賴性蛋白酶,啟動胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能改變,最終通過不同的方式導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。因而,降低突觸前Glu釋放水平或阻止Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮是GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。

    4.3.1 運(yùn)動通過GluR降低突觸前Glu釋放介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機(jī)制

    在軸突中,Glu儲存在突觸囊泡中。在突觸前膜充分去極化后,Glu通過電壓門控Ca2+通道的突觸Ca2+內(nèi)流釋放,從而導(dǎo)致突觸Glu濃度顯著升高。細(xì)胞外環(huán)境中Glu的過度積累會通過胱氨酸/Glu反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(cystine/glutamate antiporter,System Xc-)抑制胱氨酸攝取,導(dǎo)致哺乳動物體內(nèi)最主要的廣譜抗氧化物細(xì)胞谷胱甘肽(Glutataione,GSH)的缺乏。Glu暴露后約6 h,線粒體復(fù)合體I增加。同時(shí),12/15-脂氧合酶(12/15-lipoxygenase,12/15-LOX)被激活,12/15-LOX可直接損傷線粒體,使活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生呈指數(shù)上升。此外,12/15-LOX產(chǎn)生的12/15-羥二十碳四烯酸,可使鳥苷酸環(huán)化酶被激活,引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)含量增加,隨后cGMP打開L型電壓依賴性鈣通道,使Ca2+內(nèi)流。Glu暴露約10~12 h后,ROS和細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平達(dá)到高峰,凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducing factor,AIF)從線粒體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,誘導(dǎo)核凝固和神經(jīng)元損傷(Wang et al.,2020)。研究表明,跑臺訓(xùn)練可使PD模型大鼠紋狀體mGluR3 mRNA和mGluR2/3蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)(Shi et al.,2019)。mGluR2/3定位于皮層-紋狀體突觸前末梢,它們與Gi/o相偶聯(lián),激活或者上調(diào)mGluR2/3能夠降低腺苷酸環(huán)化酶的功能活性,從而減少cAMP的生成,進(jìn)而抑制蛋白激酶A/蛋白激酶C的活性(通過催化細(xì)胞膜Ca2+通道的磷酸化,促進(jìn)Ca2+內(nèi)流),最終使細(xì)胞膜Ca2+通道的磷酸化受到抑制,阻止胞外Ca2+內(nèi)流,從而使神經(jīng)元囊泡釋放出的Glu水平降低。而胞外Glu濃度的降低,可阻止由于神經(jīng)元胞外Glu濃度過高而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷途徑(圖2A)。

    圖2 GluR介導(dǎo)PD運(yùn)動防治的可能胞內(nèi)分子機(jī)制Figure 2.Possible Intracellular Molecular Mechanisms of Exercise Regulated GluR in Preventing and Treating PD

    4.3.2 運(yùn)動通過GluR降低Glu效應(yīng)介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機(jī)制

    Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),主要通過與突觸膜中的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)(Li et al.,2021)。Glu與AMPA受體和KA受體結(jié)合后,使其離子通道打開,導(dǎo)致突觸后膜部分去極化,接著使NM-DAR通道開放,大量Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流增加一氧化氮合酶活性。通過這種酶,一氧化氮可與超氧自由基反應(yīng)生成過氧化亞硝酸陰離子(speroxynitrite,ONOO-),從而對細(xì)胞內(nèi)容物造成嚴(yán)重的氧化損傷。此外,線粒體受到氧化損傷,導(dǎo)致ATP耗竭和神經(jīng)元損傷。NMDARs的過度激活還會導(dǎo)致cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)信號降低,導(dǎo)致線粒體膜電位丟失和神經(jīng)元損傷。并且,mGluR1/5分布于Glu能突觸的突觸后膜上,并位于突觸后膜上的iGluRs的邊緣,能夠增強(qiáng)由iGluRs介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性。研究表明,中等強(qiáng)度跑臺運(yùn)動可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2(對Ca2+不通透)及NMDAR1蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),mGluR1/5蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)(時(shí)凱旋,2017)。高強(qiáng)度跑臺運(yùn)動可使MTPT誘導(dǎo)的PD模型小鼠背側(cè)紋狀體GluR2 mRNA表達(dá)水平及其絲氨酸880位點(diǎn)磷酸化程度顯著增高,包含GluR2亞基的AMPA受體蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)(Anleeuwen et al.,2010;Kintz et al.,2013)。結(jié)合Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制,運(yùn)動對上述受體和亞基表達(dá)水平的改變能夠阻止神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+大量內(nèi)流,從而使異常高水平胞內(nèi)Ca2+激活催化酶(包括激酶、磷脂酶、一氧化氮合酶和蛋白酶等)、自由基(如超氧陰離子和ONOO-)的產(chǎn)生、CREB信號的降低以及線粒體氧化損傷等得到阻止(圖2B)。

    綜上,運(yùn)動干預(yù)一方面可能通過上調(diào)定位于皮層紋狀體突觸前末梢的Ⅱ組mGluRs和(或)Ⅲ組mGluRs的mRNA和蛋白表達(dá)水平降低PD紋狀體神經(jīng)元胞外Glu濃度;另一方面可能通過下調(diào)mGlu1/5和(或)上調(diào)GluR2和GluN1的mRNA和蛋白表達(dá)水平,降低Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮,從而重建BG功能并最終改善PD相關(guān)行為功能障礙。

    5 總結(jié)與展望

    GluR及其亞單位在BG的表達(dá)水平隨PD的進(jìn)展而改變。在臨床前PD模型中,NMDAR和AMPA受體拮抗劑在逆轉(zhuǎn)PD相關(guān)運(yùn)動癥狀和降低LID方面顯示出有益作用。mGluRs的藥理學(xué)調(diào)節(jié)具有微調(diào)神經(jīng)傳遞的能力,表現(xiàn)出更多的PD治療潛力。然而,在臨床實(shí)踐中,針對這些GluR的治療卻面臨一些挑戰(zhàn),如認(rèn)知和精神方面的副作用等。這可能與忽略了患者的疾病分期、缺乏精確復(fù)制發(fā)病機(jī)理的動物模型、藥物劑量和結(jié)合位點(diǎn)的不確定性以及缺乏適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)方法等有關(guān)。未來仍需要進(jìn)一步了解GluR在正常生理和病理生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)BG環(huán)路的精確作用,以及開發(fā)對某些亞型更具選擇性的化合物,從而制定更合理的聯(lián)合治療方案。

    運(yùn)動作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段,在降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及緩解PD相關(guān)行為功能障礙方面具有積極的作用,這可能是運(yùn)動通過調(diào)節(jié)BG不同類型GluR及其亞單位的表達(dá)水平來介導(dǎo)的。運(yùn)動對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響、對PD紋狀體直接通路和間接通路不同類型GluR及其不同亞單位的影響差異,以及不同運(yùn)動方式之間的對比和運(yùn)動帶來的長期影響有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究,這對闡釋運(yùn)動改善PD相關(guān)運(yùn)動功能障礙的分子機(jī)制是極其重要的。

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