宣肺視角下脫發(fā)炎性因子的表達(dá)改變*

王 緩 王興群 鄒 希 許瑩紅 姜子祥龐艷陽(yáng)

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，海南 海口 570100；2.海南醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?570100）

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致脫發(fā)的原因數(shù)不勝數(shù)，包括遺傳因素、壓力大、年齡增長(zhǎng)、物理化學(xué)損傷、疾病等，而真正的罪魁禍?zhǔn)讋t是脂溢性脫發(fā)。脂溢性脫發(fā)（AGA）又稱(chēng)為雄激素性脫發(fā)或早禿，臨床上十分常見(jiàn)；易診難治，一般出現(xiàn)于青春期，20～30歲的男性居多。臨床典型癥狀為油脂分泌旺盛、頭屑增多、頭皮瘙癢，頭頂部頭發(fā)稀疏脫落等。此病對(duì)患者的生理和心理都造成了嚴(yán)重的影響。近些年來(lái)普遍認(rèn)為AGA與頭發(fā)毛囊局部雄激素的代謝異常和遺傳因素等有關(guān)；從中醫(yī)角度出發(fā)，眾多中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為雄性激素行脫發(fā)之病機(jī)在于氣血不足、血熱、血瘀等，然而多年來(lái)從補(bǔ)益氣血治療，功效不佳。經(jīng)研究，在補(bǔ)益氣血的同時(shí)加予宣肺發(fā)汗治療可有奇效。

1 炎性因子在脫發(fā)中的作用

1.1 毛囊的相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能 毛囊呈現(xiàn)周期性，主要有生長(zhǎng)期、退行期和休止期。退行期毛發(fā)停止生長(zhǎng)，無(wú)新的毛發(fā)生成，休止期毛發(fā)漸漸脫落，而后新的周期到來(lái)，毛發(fā)又開(kāi)始生長(zhǎng)，周而復(fù)始。毛囊作為一個(gè)皮膚附屬器官可通過(guò)旁分泌的形式合成雄激素，雄激素又作用于毛囊。雄激素的表達(dá)調(diào)控毛囊的周期性生長(zhǎng)，雄激素過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致毛囊生長(zhǎng)周期變短，大量終毛囊變化成毳毛囊。毛囊的毛乳頭是雄激素的作用位點(diǎn)，毛乳頭細(xì)胞是毛囊真皮成分的一組高度特異化的成纖維細(xì)胞，在體內(nèi)匯集形成毛乳頭。毛乳頭具有誘導(dǎo)和維持毛囊形成和再生的能力，是惟一已知的誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分裂、繁殖以及毛囊和毛發(fā)形成的間質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)有助于維持毛乳頭細(xì)胞誘導(dǎo)毛囊形成的功能；研究證實(shí)，在毛囊周期中，毛乳頭的功能呈周期性變化，與其細(xì)胞外基質(zhì)的生長(zhǎng)變化相一致[1]，成熟的毛乳頭是一種分離的真皮組織，彈入毛球，支撐毛囊的血管系統(tǒng)，它控制了毛囊的生長(zhǎng)，一旦切斷毛囊的毛乳頭，它將停止生長(zhǎng)；體內(nèi)接著形成新的毛乳頭，毛囊繼續(xù)生長(zhǎng)，進(jìn)而毛發(fā)也恢復(fù)正常的生長(zhǎng)。

1.2 雄激素與AGA的研究 雄激素通過(guò)調(diào)控真皮乳頭的大小來(lái)間接調(diào)控毛發(fā)的生長(zhǎng)；真皮毛乳頭是雄激素作用的主要靶點(diǎn)[2]。睪丸激素和雙氫睪酮是主要的雄激素，雙氫睪酮（DHT）是一種高度生物活性的雄激素，由睪酮在細(xì)胞質(zhì)中被Ⅱ型5α-還原酶還原形成[3]，雙氫睪酮的量較睪酮少，但其作用比睪酮大十倍至十幾倍。DHT和雄性激素受體結(jié)合，使頭皮皮脂腺變得肥大，產(chǎn)生更多的油；雙氫睪酮增多導(dǎo)致毛囊萎縮，延長(zhǎng)毛囊的休止期，因此，毛囊長(zhǎng)出的頭發(fā)既細(xì)又軟，最后終毛轉(zhuǎn)化為毳毛，形成臨床上所見(jiàn)的禿發(fā)。雄激素通過(guò)與雄激素受體（AR）結(jié)合發(fā)揮作用；研究[4]表明，在沒(méi)有AR的前提下，雄激素?zé)o刺激性。AGA患者前額、頭頂和后腦上部的（AR）要明顯多于非患者。因此，Ⅱ型5α-還原酶和AR對(duì)此病皆起到重要作用。

1.3 細(xì)胞因子炎性因子與AGA的研究 在毛囊的周期性循環(huán)中，毛乳頭自身分泌的生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的增殖、分化和遷移，從而促進(jìn)其發(fā)育為成熟毛囊。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）可通過(guò)延長(zhǎng)毛囊的生長(zhǎng)期從而刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)，在維持毛囊生長(zhǎng)期上起到重要作用。IGF-1已被證實(shí)在非脫發(fā)區(qū)毛囊中的表達(dá)明顯高于脫發(fā)區(qū)[5]。Treg細(xì)胞可直接抑制炎性因子，減少炎癥反應(yīng)對(duì)組織的損傷；并通過(guò)負(fù)性調(diào)控機(jī)制來(lái)防止過(guò)度免疫，以此維持機(jī)體的免疫耐受[6]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性生長(zhǎng)因子，可與其受體特異性結(jié)合來(lái)維持血管的通透性；炎癥部位VEGF的表達(dá)增高，并抑制炎性因子，以此促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)。

毛囊局部微炎癥或許是導(dǎo)致AGA產(chǎn)生的重要因素?；虮磉_(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)脫發(fā)區(qū)的JAK激酶介導(dǎo)的干擾素（IFN-γ）及其相關(guān)的炎癥因子誘導(dǎo)脫發(fā)的發(fā)生、發(fā)展[7]。目前IL-6已被證實(shí)為促炎癥反應(yīng)因子，對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)起到負(fù)調(diào)控作用；TGF-β2可阻止毛囊內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化，進(jìn)而引起脫發(fā)[8]。Th17同屬于T細(xì)胞亞群，通過(guò)分泌、IL-17、IL-22、TNFα等促炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行[9]。趨化因子（CXCL9）也被稱(chēng)為Mig，相關(guān)研究顯示CXCL9可由IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生，屬于趨化因子家族中CXC亞族成員；炎癥細(xì)胞在CXCL9與CXCR3受體特異性結(jié)合后向炎癥部位聚集，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[10]。孫晶[11]利用小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CXCL9在小鼠移植術(shù)后各時(shí)期表達(dá)均呈顯著增高，說(shuō)明趨化因子在脫發(fā)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中起到一定作用。鮑琳琳[12]對(duì)患者脫發(fā)部位及非脫發(fā)部位頭皮組織行病理活檢及免疫組化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脫發(fā)部位CXCL9表達(dá)比非脫發(fā)部位顯著增高。

2 宣肺方法在脫發(fā)中的使用

2.1 肺與皮毛 “肺主皮毛”起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中多次提到了肺與皮毛的關(guān)系，反映了肺與皮毛之間的關(guān)系，這種關(guān)系即肺支配著皮毛，皮毛又反作用于肺。

肺和皮毛具有在生理學(xué)方面的密切關(guān)系，肺衛(wèi)等其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)滋養(yǎng)皮毛，肺的正常生理活動(dòng)依賴(lài)于皮毛的抵御外邪功能。在病理上，肺和皮毛有著相互的作用。若皮毛抵御外邪的功能失常，邪氣入侵導(dǎo)致肺的病變，進(jìn)而肺的宣發(fā)功能失常而不能滋養(yǎng)皮毛，皮毛憔悴而引起脫發(fā)。肺的主導(dǎo)作用保證皮毛的正常生理活動(dòng)，其次，皮毛發(fā)揮抵御外邪功能可協(xié)助肺完成各種生理活動(dòng)。皮膚與外界直接接觸，一旦邪氣入侵，便影響肺的功能，引發(fā)各種肺部病變，如肌膚受邪入肺，邪入郁生，肺的功能失調(diào)[13]。疾病的產(chǎn)生都是由于肺和皮毛關(guān)系的失調(diào)，“肺主皮毛”概括起來(lái)，不僅僅是肺主宰皮毛，還反映了肺與皮毛的關(guān)系。

肺衛(wèi)津液等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸布于皮毛從而發(fā)揮其宣發(fā)功能，進(jìn)而保證了皮毛抵御外邪的功能以及汗孔的正常開(kāi)合。當(dāng)外邪入侵，郁生，衛(wèi)氣不能流通于肌膚，則肺失宣發(fā)。

2.2 中醫(yī)之表 “表”一般指的是肌表皮膚?！氨碜C”往往是指外感致病因素從皮毛、鼻子和口腔進(jìn)入人體，機(jī)體積極抗邪，并出現(xiàn)在外，其為表證?！氨怼睔w納為“表之表”“表之里”“里之表”，皮膚、血脈、筋骨、肌腠、經(jīng)脈在外為表。皮膚與外界直接接觸，為身體最外層的“表之表”；經(jīng)脈、筋骨、血脈的位置較“表之表”深，且不與外界直接相通，所以為人的“表之里”；《黃帝內(nèi)經(jīng)》中玄府定義為汗孔，遍布人體的各個(gè)組織部位，其開(kāi)口不僅在于表層的皮膚，還包括內(nèi)部器官和外界相通的部分，它是玄府在人體內(nèi)的開(kāi)口，為內(nèi)部的汗孔，為人體的“里之表”。

皮毛的生長(zhǎng)發(fā)育以及汗孔的開(kāi)合依賴(lài)于衛(wèi)氣的滋養(yǎng)。衛(wèi)氣布達(dá)皮膚，以護(hù)衛(wèi)周身，抵御外邪。“表之表”“表之里”“里之表”都是衛(wèi)氣輸布護(hù)衛(wèi)之處，又是外邪可以直接侵襲的區(qū)域，皆有可能發(fā)為表證，而且三者密切相關(guān)，往往一個(gè)部位受邪，就會(huì)導(dǎo)致另外2個(gè)部位發(fā)病[14]。三者皆是人體之表，那么使邪從皮膚、筋骨、胃腸等排出也是一種使邪從表解的途徑。

2.3 脫發(fā)病機(jī)

2.3.1 脫發(fā)病機(jī) 若身體虛弱，血虛而不能滋養(yǎng)毛發(fā)，便極易引起脫發(fā)。體內(nèi)濕熱上升至頭頂，阻滯毛發(fā)吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，新發(fā)難長(zhǎng)，患者不斷脫發(fā)而發(fā)量虛少。肝腎不足也是脫發(fā)之病機(jī)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到“肝腎同源”[15]，臨床治療中常滋肝養(yǎng)腎，不過(guò)補(bǔ)腎的藥物大多為溫性，用于濕熱體質(zhì)效果不佳。若肺宣發(fā)功能失常，衛(wèi)氣難以達(dá)顛頂，毛發(fā)得不到滋養(yǎng)便導(dǎo)致脫發(fā)。概言之，氣血不足、肝腎虧虛、內(nèi)濕外熱等都為脫發(fā)之病機(jī)[16]。

2.3.2 肺氣不暢宣發(fā)失常 脫發(fā)病機(jī)中最為關(guān)鍵的是肺氣不暢，肺主宰全身的氣血，宣發(fā)是肺基本的生理功能[17]。通過(guò)肺的宣發(fā)作用，氣血得以暢通泄越于肌表，毛發(fā)得到滋養(yǎng)；肌表不固、氣血不足、肝腎虧虛等通過(guò)一系列機(jī)制影響肺宣發(fā)功能的正常發(fā)揮，引起脫發(fā)。

2.4 宣肺發(fā)汗

2.4.1 發(fā)汗機(jī)制 作為中醫(yī)八法之首，汗法有廣義和狹義之分。廣義的汗法即主要通過(guò)暢通衛(wèi)氣，使其輸布于全身而防治外感六邪；狹義上，即解表法，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)汗孔的開(kāi)閉使六邪隨汗而解。汗法主要以發(fā)汗為手段改善病理表征，根據(jù)中醫(yī)學(xué)，汗液來(lái)自血液，機(jī)體血液中的毒物可隨汗排出體外。發(fā)汗是祛邪的重要途徑，根據(jù)《儒門(mén)事親·凡在表者皆可汗式》記載，位于表的毒物皆可隨汗而出[17]，即出汗解表，身體的毒物隨汗出而解。簡(jiǎn)言之，汗法的作用包括2個(gè)方面：一是暢通氣血，以汗祛邪；二是將通過(guò)發(fā)汗開(kāi)啟汗孔，邪隨汗排出而解。

發(fā)汗依賴(lài)于3個(gè)基本條件：陽(yáng)氣、陰精、玄府暢通[18]。無(wú)論是病理狀態(tài)的發(fā)汗還是藥物的發(fā)汗，均需消耗陰精和陽(yáng)氣。由此可見(jiàn)，發(fā)汗需以陰精作為基礎(chǔ)物質(zhì)及陽(yáng)氣的鼓動(dòng)作用。人體遭遇外邪侵襲，首先正氣與之抗?fàn)?，機(jī)體調(diào)控匯聚大量的衛(wèi)氣于膚表，衛(wèi)氣令腠理毛竅閉合、肌膚致密以護(hù)衛(wèi)機(jī)體和抗御邪氣傷人。若衛(wèi)氣不能戰(zhàn)勝邪氣，邪氣留于身，邪氣郁滯，氣血津液在體內(nèi)無(wú)法暢通輸布，汗孔閉合，體內(nèi)熱量不能排泄，則人體出現(xiàn)發(fā)熱等病征。滯留于人體的外邪與衛(wèi)氣膠著抗?fàn)帲膊粩喈a(chǎn)生熱量，故外感疾病總是有各種類(lèi)型地、不同程度地發(fā)熱表現(xiàn)。

2.4.2 發(fā)汗可宣肺 汗法具有祛邪解表，宣通肺氣，疏通經(jīng)絡(luò)及活血的作用[19]。汗法作用機(jī)制頗多，發(fā)汗的方法也各式各樣，臨床上可通過(guò)藥物或針灸等手段發(fā)汗。中醫(yī)認(rèn)為肺具有主導(dǎo)全身氣血及宣發(fā)的功能。對(duì)于脫發(fā)的治療，宣肺發(fā)汗有顯著的療效，宣通肺氣，發(fā)汗祛邪。外感六邪所致的脫發(fā)，治療時(shí)應(yīng)采用宣肺達(dá)到暢通氣血的方法，并在此基礎(chǔ)上加予發(fā)汗的作用，以此來(lái)恢復(fù)肺的宣發(fā)等正常生理功能。

2.5 宣肺發(fā)汗在脫發(fā)治療中的具體應(yīng)用

2.5.1 發(fā)汗的具體載體 因皮毛、肌肉，經(jīng)絡(luò)為表，外感邪氣則發(fā)為表證[20]。宣肺發(fā)汗藥物具有祛邪解表的作用，并可行氣活血，解除表里的邪氣，故為汗法的主要載體形式。根據(jù)發(fā)病的表征發(fā)汗藥物分為2種：辛溫解表藥和辛涼解表藥[21]。

2.5.2 宣肺發(fā)汗的辨證與整體觀 中醫(yī)治療脫發(fā)的2個(gè)特點(diǎn)，一是辨證施治，用藥因人及病發(fā)時(shí)間而異；二是整體概念，調(diào)理全身。在脫發(fā)早期，邪氣郁滯，治療以祛邪和調(diào)理氣血為主；在后期，脫發(fā)日長(zhǎng)，氣血不足，治療以補(bǔ)益氣血為主。準(zhǔn)確的辨證用藥是中藥治療脫發(fā)的關(guān)鍵。

2.6 宣肺如何抑制炎性因子 宣肺生發(fā)方由麻黃、黃芩、白術(shù)、茯苓、荊芥、桔梗、桑葉、甘草、黃芪、藁本組成。方中麻黃可使氣機(jī)通暢，補(bǔ)益氣血諸藥得麻黃補(bǔ)而不滯，麻黃得諸藥宣而不耗；黃芪、白術(shù)皆可清熱瀉火，健脾養(yǎng)肺，治療脾肺氣虛所致衛(wèi)氣不固，以此斂汗固表；桔梗味苦性平，開(kāi)宣肺氣，主治肺失宣發(fā)之癥；茯苓、甘草補(bǔ)益肺氣，健脾利水；黃芩、荊芥、桑葉清熱解毒，疏風(fēng)瀉火；藁本乙醇提取物可抗炎，具有祛除風(fēng)寒濕邪，宣通肺氣之用處。黃芩苷是中醫(yī)治療脂溢性脫發(fā)的常用藥之一，可誘導(dǎo)休止期毛發(fā)向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ顯著抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子中的TNF-α、IL-1β、IL-6，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和生物活性物質(zhì)釋放，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[22]；荊芥揮發(fā)油對(duì)IL-6、IL-1α、IL-1βmRNA的高表達(dá)有明顯的抑制作用；黃芪甲苷可有效抑制IL-8的分泌；桑葉提取物可提高Th1和Th2細(xì)胞的IFN-γ和IL-4水平，抑制細(xì)胞免疫，保護(hù)毛囊不受自體免疫反應(yīng)的攻擊，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)；桔梗皂苷、甘草酸的抗炎免疫調(diào)節(jié)作用能夠明顯改善脫發(fā)的發(fā)病。

3 結(jié)論

脫發(fā)是病理現(xiàn)象，是多種炎性因子通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制阻止毛囊內(nèi)細(xì)胞的增殖所致；毛囊萎縮會(huì)導(dǎo)致毛發(fā)休止期長(zhǎng)于生長(zhǎng)期。治療時(shí)首先從肺入手，肺宣通全身氣血，肺宣發(fā)正常，邪氣才可有途徑排出體外；再加以發(fā)汗藥物抑制炎癥反應(yīng)，促機(jī)體發(fā)汗，邪隨汗而出，藥物才可有效到達(dá)病處，此療法可達(dá)到事半功倍的效果。故而，在辨證論治基礎(chǔ)上，加予少量宣肺發(fā)汗藥物為輔助，從而抑制炎性因子的促毛發(fā)脫落作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，減少毛囊內(nèi)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)休止期毛發(fā)轉(zhuǎn)向生長(zhǎng)期。宣肺發(fā)汗的藥量雖少，但能起到關(guān)鍵作用，機(jī)樞得到宣通，各類(lèi)藥物方可到達(dá)病位發(fā)揮作用。中藥治此病講究的是慢性調(diào)理，脫發(fā)的病機(jī)復(fù)雜，臨床上治療脫發(fā)不可操之過(guò)急，不然會(huì)適得其反。