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    低劑量電離輻射聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的研究進(jìn)展

    2023-01-10 15:14:23孫超男梁家齊于昊彤熱依萊魏千皓
    吉林醫(yī)學(xué) 2022年12期
    關(guān)鍵詞:低劑量靶向淋巴細(xì)胞

    孫超男,梁家齊,于昊彤,熱依萊,楊 珂,魏千皓,趙 剛

    (吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)放射生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林 長(zhǎng)春 130021)

    1 靶向腫瘤的高劑量放療免疫調(diào)節(jié)作用有限

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)如:細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PD-L1)抗體在臨床取得成功,引起腫瘤免疫治療研究的熱潮。然而,只有不到50%的癌癥患者適用于這種免疫療法,在適用于這種療法的患者中,也只有不到50%的患者真正從中受益[1]。腫瘤突變負(fù)荷低,腫瘤局部T細(xì)胞浸潤(rùn)程度低,是導(dǎo)致ICB無法發(fā)揮作用的最常見因素[2-3]。因此,腫瘤免疫治療取得成功的關(guān)鍵是增加T淋巴細(xì)胞在腫瘤局部的浸潤(rùn)。為了增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的療效,目前常規(guī)的做法是高劑量腫瘤局部單次外照射與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用。這樣做的理論依據(jù)是大劑量局部單次外照射起到腫瘤局部“原位疫苗接種”的效果,這種“原位疫苗接種”效應(yīng)會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”,“遠(yuǎn)端效應(yīng)”主要指局部放療觸發(fā)全身抗腫瘤作用,誘導(dǎo)遠(yuǎn)處非靶向腫瘤消退[4]。但是,在實(shí)際臨床應(yīng)用中,高劑量腫瘤局部單次外照射與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用誘發(fā)的這種遠(yuǎn)端效應(yīng)較為罕見[5]。這種單次腫瘤局部高劑量照射能夠改變非靶其他部位腫瘤微環(huán)境的想法未免不切實(shí)際,因?yàn)槟[瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞和其周圍的宿主細(xì)胞相互作用共同決定的,是受到宿主周圍癌旁組織和正常組織的遺傳背景和分子狀態(tài)影響的[6-7]。雖然單次照射的“腫瘤疫苗原位接種”的概念可能沒有錯(cuò),但是臨床上眾多的腫瘤疫苗的失敗表明,要想消滅腫瘤,除了誘發(fā)機(jī)體的系統(tǒng)抗腫瘤免疫反應(yīng)外,還必須改變腫瘤微環(huán)境(TME)[8]。而且單次大劑量照射的毒副作用和誘發(fā)的免疫抑制作用,都限制了其應(yīng)用。研究表明,小劑量照射(這里指<3 Gy的劑量)可以激發(fā)機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫,從而有利于后續(xù)的免疫治療的進(jìn)行[9-11],本文對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

    2 低劑量放射性核素與ICB的聯(lián)合應(yīng)用抗瘤效果明顯

    Patel等[9]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用放射性核素90Y-NM600與ICB聯(lián)合應(yīng)用,在治療B78黑色素瘤小鼠模型中發(fā)揮了良好的抗瘤效果,即低劑量靶“向放射性核素治療聯(lián)合ICB可提高臨床前腫瘤模型的完全緩解率”。該研究中的NM600是一種治療性烷基磷酸膽堿類似物,優(yōu)先積累在幾乎所有的腫瘤類型中。NM600螯合放射性同位素釔90,即90Y-NM600半選擇性地將其傳遞到TME,用于腫瘤的治療或診斷。釔90發(fā)射的是β射線,在體內(nèi)的照射半徑是3.9 mm。釔90所發(fā)出的β射線幾乎全部被周圍的腫瘤組織所吸收,對(duì)臨近的骨髓、脾臟和周圍淋巴結(jié)的影響很小。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,90Y-NM600在生物學(xué)分布、腫瘤選擇性等方面都是安全的,適合人類應(yīng)用,相關(guān)的更嚴(yán)格的臨床測(cè)試還在進(jìn)行當(dāng)中[10]。作者所測(cè)試的劑量范圍為0~5 Gy內(nèi),研究發(fā)現(xiàn),低劑量(<2.5 Gy)靶向放射性核素對(duì)腫瘤局部的照射,可明顯增加腫瘤局部髓性淋巴細(xì)胞CD11b+和NK細(xì)胞的浸潤(rùn),并上調(diào)了CD8+/CD4+CD25+FOXP3+的比值,從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)隨后ICB治療的反應(yīng)。

    該研究顯示2.5 Gy的90Y-NM600發(fā)揮了良好的抗B78黑色素瘤的效果,這種局部低劑量?jī)?nèi)照射使TME發(fā)生了免疫重編程,上調(diào)Ⅰ型干擾素(IFN)的表達(dá),這種作用依賴于照射后激活的STING[cGMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)/stimulator of interferon genes]通路,表現(xiàn)在敲除了STING通路的小鼠(Tmem173-/-),治療作用也隨之消失。通過高緯度表型流式細(xì)胞術(shù)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析也證明,低劑量?jī)?nèi)照射使TME中的免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重編程。與釔90半衰期是2.5 d這個(gè)規(guī)律相吻合,這種變化的效果是短暫的,于引入釔90內(nèi)照射14 d后重返照射前的基準(zhǔn)水平。在隨后的實(shí)驗(yàn)中,90Y-NM600與ICB制劑CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用,與90Y-NM600或CTLA-4單獨(dú)應(yīng)用相比,流式細(xì)胞術(shù)和T細(xì)胞表面受體(TCR)測(cè)序都證明聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了CD8+T細(xì)胞的總量、TME中的記憶性T細(xì)胞和先天γδT細(xì)胞,同時(shí),CD8+T表現(xiàn)出更強(qiáng)的克隆擴(kuò)增性和更少的功能衰竭性。與單獨(dú)治療相比,聯(lián)合治療也顯著提高了荷瘤鼠的生存率和生存時(shí)間。進(jìn)一步的研究證實(shí),在90Y-NM600與ICB聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上,再加入單次大劑量腫瘤局部外照射(12 Gy),其抗瘤效果更佳,并容易誘發(fā)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”,其抗瘤效果優(yōu)于任何一項(xiàng)或兩項(xiàng)單獨(dú)使用。此外,在聯(lián)合治療后獲得長(zhǎng)期腫瘤清除的小鼠產(chǎn)生了保護(hù)性免疫記憶。因此推測(cè),90Y-NM600的低劑量?jī)?nèi)照射和單次大劑量外照射之間起到一個(gè)互補(bǔ)作用,從而進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤對(duì)ICB的反應(yīng),收到了良好的抗瘤效果。

    總之,該研究顯示,低劑量靶向核素內(nèi)照射可使TME發(fā)生免疫重編程,并將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為免疫反應(yīng)性和ICB反應(yīng)性腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)為低劑量靶向核素內(nèi)照射聯(lián)合ICB治療“冷腫瘤”的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

    3 低劑量外照射與ICB聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤效果明顯

    有研究者把低劑量外照射與ICB聯(lián)合應(yīng)用于ID8上皮卵巢癌小鼠模型的治療中[11]。通常,人類上皮卵巢癌對(duì)ICB治療是抗拒的,因?yàn)槁殉舶┙M織內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)太少[12]。研究者用0.5~2 Gy劑量外照射小鼠整個(gè)腹部,結(jié)果顯示1 Gy照射的效果最佳,體現(xiàn)在“冷腫瘤”浸潤(rùn)了更多的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞和NK細(xì)胞,并且CD8+/Treg 細(xì)胞比值也最高。這種低劑量腹部外照射,目的是使TME發(fā)生了免疫重編程,促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn),而不是直接殺滅腫瘤細(xì)胞。這種低劑量照射的效果是短暫的,1 w后消失,T細(xì)胞浸潤(rùn)恢復(fù)到照射前水平。然而,如果重復(fù)1 Gy/(次·w),這種T細(xì)胞浸潤(rùn)的效果就能夠持續(xù)。更重要的是,研究者發(fā)現(xiàn),在1 Gy照射后第5天,免疫治療的靶基因開始上調(diào),這些基因包括共抑制性T細(xì)胞受體PD-1和CTLA-4,Treg細(xì)胞表面的FOXP3,抗原遞呈細(xì)胞表面的CD40受體。這些發(fā)現(xiàn)提示,可以設(shè)計(jì)一種更全面的聯(lián)合治療方案,包括ICB使T細(xì)胞抗瘤作用更強(qiáng),CD40配體刺激抗原遞呈細(xì)胞和低劑量環(huán)磷酰胺減弱Treg細(xì)胞。研究者展開了一個(gè)為期3 w的這種聯(lián)合治療方案,這種方案包括:1 Gy外照射,包括整個(gè)腹部;抗PD-1和CTLA-4的抗體;CD40受體激動(dòng)劑和低劑量的環(huán)磷酰胺,作者稱之為RACIM(radio-combinatorial immunotherapy)。這種聯(lián)合治療的腫瘤反應(yīng)率為83.5%,治愈率為15.0%,而其他方案對(duì)這種卵巢癌的治療是無效的。反褶積實(shí)驗(yàn)(不含其中一種成分的RACIM)證實(shí),“雞尾酒”中的所有成分都是生存獲益所必需的,去掉其中任何一種,都達(dá)不到理想的抗瘤效果。

    RACIM治療可增加腫瘤局部浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中的TCF1- PD-1+、CD4+和CD8+的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量,并高表達(dá)γ-IFN,顆粒酶B和穿孔素。RACIM也誘導(dǎo)出兩個(gè)新的樹突細(xì)胞亞群cDC2(conventional DCs type2)和MoDCs(monocyte-like DCs),這兩個(gè)亞群都高表達(dá)NKG2D(NK group 2D)配體RAE1[13]。此外,在RACIM治療的腫瘤中,具有衰竭表型的CD4+和CD8+腫瘤局部浸潤(rùn)T細(xì)胞上調(diào)了NKG2D共刺激因子受體。這些表現(xiàn)都是相互關(guān)聯(lián)的,因?yàn)檫@些表達(dá)NKG2D共刺激因子受體的腫瘤局部浸潤(rùn)T細(xì)胞定義了一個(gè)具有高效應(yīng)和增殖能力的典型的衰竭表型T細(xì)胞子集。實(shí)驗(yàn)證實(shí),如果用抗體封閉了NKG2D,RACIM的治療作用也就消失了。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí),如果用Fingolimod(FTY720)抑制了T淋巴細(xì)胞從周圍淋巴結(jié)的遷移,RACIM的作用也消失,表現(xiàn)在小鼠生存率下降,這個(gè)實(shí)驗(yàn)證明,RACIM發(fā)揮作用依賴于T淋巴細(xì)胞從周圍淋巴結(jié)向腫瘤周圍的遷移和聚集。

    4 低劑量外照射使處于免疫沙漠型腫瘤發(fā)生免疫重編程從而有利于ICB的抗腫瘤作用

    研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展了臨床一期觀察(NCT0378179)[11]:研究者制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn),共觀察了8例患者,包括轉(zhuǎn)移性卵巢癌、前列腺癌、膽囊癌和結(jié)腸癌,他們的腫瘤經(jīng)診斷都屬于免疫沙漠型腫瘤。具體的聯(lián)合給藥方案為:低劑量外照射整個(gè)腹部(0.5或1 Gy/次,共2 w,連續(xù)照射,中間停1 d,總劑量為6或13 Gy),低劑量環(huán)磷酰胺,ipilimumab,nivolumab和阿司匹林,其中ipilimumab和nivolumab為ICB上市藥物,分別是針對(duì)PD-1和CTLA-4的中和抗體。研究者稱此方案的為RACIN(Radiation,Aspirin,Cyclophosphamide,Ipilimumab,Nivolumab)。經(jīng)過1個(gè)療程治療后,這8例患者中的3例,經(jīng)CT或PETS-CT診斷,照射野范圍內(nèi)腫瘤完全消除,4例照射野范圍內(nèi)腫瘤縮小,只有1例無反應(yīng),繼續(xù)長(zhǎng)大。大于3級(jí)的免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率為25%,包括大腸炎、肝炎和心肌炎。與前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似,GeoMx空間轉(zhuǎn)錄譜分析證實(shí),RACIN治療導(dǎo)致TME周圍CD4+、Th1、CD8+和效應(yīng)性記憶T淋巴細(xì)胞聚集增多。與此相反,那1例治療效果不好的病例中,TME周圍的這些細(xì)胞聚集沒有變化,而抗炎型M2巨噬細(xì)胞卻增多。在治療效果良好的那7例患者中,低劑量照射野范圍內(nèi)的腫瘤都消退或者消失了,而照射野外的轉(zhuǎn)移瘤卻并未有反應(yīng)。這個(gè)結(jié)果表明,低劑量照射增強(qiáng)ICB的效果不是依賴于“遠(yuǎn)端效應(yīng)”,而是低劑量照射對(duì)TME直接改變的結(jié)果。進(jìn)一步推測(cè),局部外照射改變了TME中的免疫環(huán)境,發(fā)生了免疫重編程,從而有利于后續(xù)的ICB治療清除腫瘤,盡管具體的細(xì)節(jié)還不清楚。這項(xiàng)研究最值得關(guān)注的點(diǎn)就是,TME的免疫重編程只局限于低劑量照射野范圍內(nèi),而照射野范圍外并無此效應(yīng)。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都表明,低劑量外照射可以安全應(yīng)用于實(shí)體瘤,多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤治療,使TME中的免疫細(xì)胞發(fā)生免疫重編程,使處于免疫沙漠型的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為免疫反應(yīng)型的“熱腫瘤”,從而有利于后續(xù)ICB的治療。

    5 低劑量外照射可以改變腫瘤的免疫抑制微環(huán)境

    研究表明[14],用大劑量照射一處較大腫瘤(12 Gy/次,共3次),結(jié)合低劑量照射多處較小的繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤(1 Gy/次,共2次)和ICB治療129Sv/Ev小鼠的344SQ-P肺癌。結(jié)果顯示,低劑量照射使TME周圍的巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化,并降低起免疫抑制作用的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β含量,與單次大劑量照射和ICB結(jié)合,收到了良好的抗瘤效果??鼓[瘤作用依賴于固有免疫和獲得性免疫的綜合作用,特別是NK細(xì)胞、CD4+和CD8+的T淋巴細(xì)胞。研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)行了臨床一期的觀察(NCT02710253),入選共8例患者,是對(duì)常規(guī)的ICB治療抗拒,包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌、間變性甲狀腺癌、默克爾細(xì)胞癌、唾液腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤,聯(lián)合治療方案包括大劑量照射、低劑量照射和ICB治療。臨床結(jié)果顯示,這種聯(lián)合治療方案安全有效。入選的8例患者中有5例效果明顯。特別值得注意的是其中1例多轉(zhuǎn)移性口咽鱗狀細(xì)胞癌,經(jīng)聯(lián)合治療6個(gè)月后,腫瘤幾乎完全消失。另1例黑色瘤患者的腫瘤也是幾乎完全消失。這些令人鼓舞的臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明,低劑量大面積照射轉(zhuǎn)移瘤,可增強(qiáng)后續(xù)局部大劑量照射對(duì)腫瘤的直接殺傷作用和“遠(yuǎn)端效應(yīng)”,增強(qiáng)ICB的治療作用,低劑量照射在腫瘤治療中可能發(fā)揮重要輔助作用,使那些對(duì)傳統(tǒng)ICB治療抗拒的腫瘤患者獲得新生。

    6 總結(jié)與展望

    以上臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)充分說明,低劑量照射在治療轉(zhuǎn)移瘤中的重要作用[9,11,14]。這種重要作用體現(xiàn)在低劑量照射促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤局部浸潤(rùn),使免疫抑制型M2型巨噬細(xì)胞向抗腫瘤型M1轉(zhuǎn)化,使腫瘤局部脈管系統(tǒng)恢復(fù)正常,促進(jìn)T細(xì)胞歸巢和活化,增殖,最終分化為效應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。

    低劑量照射全部可見的轉(zhuǎn)移瘤病灶,可使“冷腫瘤”的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都調(diào)動(dòng)起來,并阻止了免疫抑制途徑,低劑量照射適合與ICB聯(lián)合應(yīng)用。證明傳統(tǒng)的單次大劑量照射完全可以和低劑量照射相結(jié)合,發(fā)揮各自的互補(bǔ)作用,使單次大劑量照射的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”發(fā)生的概率增加[9,11,14]。

    低劑量靶向放射性核素治療與低劑量外照射相比,有顯著的優(yōu)勢(shì),即低劑量靶向放射性核素可以沉積在一些影像學(xué)尚無法辨別的微小腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮作用。因此未來的研究方向是開發(fā)更多種類、品質(zhì)更好的低劑量放射性核素,例如那些已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的,如發(fā)射α射線的鐳223和發(fā)射β射線的镥177,是否可以靶向腫瘤局部和ICB聯(lián)合發(fā)揮抗腫瘤作用。另外,高劑量照射誘發(fā)的腫瘤本身的免疫抑制作用是否同樣會(huì)發(fā)生在低劑量照射與ICB聯(lián)合治療中,這些問題都是有待探討的關(guān)鍵點(diǎn)。未來的工作中,還需要明確針對(duì)不同腫瘤,小劑量的范圍以及照射的時(shí)間和順序,小劑量照射的最大耐受劑量或者最多耐受次數(shù)也需要探索,究竟哪種ICB藥物最適合與小劑量照射聯(lián)合應(yīng)用,藥物的用量和用藥順序等等一系列的問題,均有待于深入研究和探索。

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