乳腺癌新輔助化療后同側(cè)內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)病理完全緩解的預(yù)測(cè)因素及預(yù)后價(jià)值

張瑋芳，劉金釗*，張香梅，張碩，馬祥敏，劉運(yùn)江

0 引言

內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴引流的第一站，類似于腋窩淋巴系統(tǒng)[1]。雖然內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于腋窩淋巴結(jié)，但內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)仍是乳腺癌第二大常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位[2]。內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者總體預(yù)后較差[3]，對(duì)其優(yōu)化治療的需求日益增加?；顧z或切除內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的適應(yīng)證由于預(yù)后沒有改善和出血并發(fā)癥而存在爭(zhēng)議。對(duì)于內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌，提倡采用結(jié)合乳腺手術(shù)、內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)放射治療和全身治療的多模式治療[4]。新輔助化療是局部晚期以及某些Ⅱ～Ⅲ期人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)首選治療方法[5]。病理完全緩解（pCR）是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，與新輔助化療后的乳腺癌固有亞型無(wú)關(guān)[6]。Mougalian等的研究證明新輔助化療后腋窩pCR（axillary pCR,apCR）的患者比腋窩殘留疾病的患者具有更好的長(zhǎng)期臨床結(jié)果[7]。然而，目前報(bào)道新輔助化療后內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)pCR（internal mammary lymph nodes pathological complete response,ipCR）的預(yù)測(cè)因素和預(yù)后價(jià)值的研究較少。本文旨在研究ipCR的影響因素及其與病理證實(shí)的內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2009年10月1日—2020年8月31日在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心接受新輔助化療伴內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者病例資料共70例。根據(jù)患者術(shù)后內(nèi)乳區(qū)病理情況分為ipCR組（31例）和non-ipCR組（39例）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)確診的乳腺癌患者；（2）經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)同側(cè)內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）新輔助化療后行內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)摘除或改良擴(kuò)大根治術(shù)；（4）臨床病理學(xué)及隨訪資料完整；（5）新輔助化療化療≥2周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙側(cè)乳腺癌；（2）伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020KY129），所有患者行相關(guān)治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療

所有患者均接受了3～8個(gè)周期新輔助化療，ipCR組與non-ipCR組使用含紫衫杉類方案比例分別為100%、92.3%，使用含蒽環(huán)類方案分別為83.9%、92.3%。之后所有患者行內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)摘除或改良擴(kuò)大根治術(shù)。術(shù)后所有患者接受放射治療，激素受體陽(yáng)性患者進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。因經(jīng)濟(jì)及個(gè)人意愿原因，僅33.3%（7/21）的HER2陽(yáng)性患者使用靶向治療。

1.3 隨訪

無(wú)病生存時(shí)間（DFS）定義為從手術(shù)時(shí)間至患者腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)、死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（OS）定義為從手術(shù)時(shí)間至患者死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。電話隨訪持續(xù)到2021年8月17日，中位隨訪時(shí)間36.5個(gè)月，失訪率為2.9%。

1.4 結(jié)果判定

（1）ER、PR及HR[8]：ER、PR陽(yáng)性定義為細(xì)胞核陽(yáng)性細(xì)胞≥1%，HR陽(yáng)性定義為ER和（或）PR陽(yáng)性；（2）HER2[8]：陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)檢測(cè)3+或FISH檢測(cè)基因擴(kuò)增為陽(yáng)性；（3）Ki67[9]：高表達(dá)定義為陽(yáng)性細(xì)胞占全部腫瘤細(xì)胞的平均比≥14%，低表達(dá)為＜14%；（4）pCR[10]：bpCR定義為乳腺腫瘤原發(fā)灶無(wú)任何癌殘留或殘留原位癌，apCR定義為腋窩清掃術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移，ipCR定義為改良擴(kuò)大根治術(shù)后或內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)摘除術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.10的因素進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，P＜0.05的判定為獨(dú)立相關(guān)因素。Kaplan-Meier法繪制生存曲線分析ipCR組和non-ipCR組患者的OS和DFS。Cox回歸進(jìn)行多因素生存分析，P＜0.05的判定為獨(dú)立預(yù)后因素。iPCR影響因素的Logistic回歸變量賦值見表1。

表1 ipCR影響因素的Logistic回歸分析變量賦值表Table 1 Logistic regression analysis variable assignment table of ipCR influencing factors

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

入組70例女性患者，中位年齡46.5歲，其中9例＜35歲（12.9%）。46例（65.7%）未絕經(jīng)。cT1有6例（8.6%），cT2有44例（62.8%），cT3有10例（14.3%）、cT4有10例（14.3%）。新輔助化療后14例（20.0%）獲得bpCR、23例（32.9%）獲得apCR、31例（44.3%）獲得ipCR。26例（37.1%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、21例（30.0%）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后死亡，沒有非癌癥相關(guān)死亡。

2.2 影響ipCR的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，ipCR與apCR、激素受體表達(dá)水平和HER2狀態(tài)有關(guān)，見表2。多因素分析結(jié)果顯示，年齡（OR=8.00,95%CI: 1.07～59.39）、apCR（OR=5.57,95%CI: 1.28～24.36）和HER2狀態(tài)（OR=4.87,95%CI: 1.17～20.27）是ipCR的獨(dú)立相關(guān)因素，見表3。年齡＜35歲、獲得apCR、HER2陽(yáng)性的患者更容易獲得ipCR。

表2 70例乳腺癌患者臨床病理特征與ipCR的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of clinicopathological features and ipCR of 70 breast cancer patients

表3 70例乳腺癌患者ipCR的獨(dú)立相關(guān)因素Table 3 Independent correlation factors of ipCR of 70 breast cancer patients

2.3 預(yù)后分析

ipCR組平均DFS達(dá)96.0個(gè)月（95%CI: 49.5～84.7），明顯優(yōu)于non-ipCR組67.1個(gè)月（95%CI: 81.7～110.3），見圖1。兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖1 70例乳腺癌患者ipCR與DFS關(guān)系的生存曲線分析Figure 1 Survival curve analysis of ipCR and DFS in 70 breast cancer patients

圖2 70例乳腺癌患者ipCR與OS關(guān)系的生存曲線分析Figure 2 Survival curve analysis of ipCR and OS in 70 breast cancer patients

單因素預(yù)后分析顯示Ki67、ipCR、apCR與患者預(yù)后顯著相關(guān)（P＜0.05），見表4。對(duì)單因素分析有意義的因素及臨床考慮有影響的因素進(jìn)一步多因素分析，結(jié)果顯示ipCR、Ki67表達(dá)水平和bpCR是影響患者DFS的獨(dú)立因素，見表4～5。

表4 70例乳腺癌患者單因素Cox回歸分析Table 4 Univariate Cox regression analysis of 70 breast cancer patients

表5 70例乳腺癌患者多因素Cox回歸分析Table 5 Multivariate Cox regression analysis of 70 breast cancer patients

3 討論

乳腺淋巴引流途徑主要分為腋窩和內(nèi)乳兩條途徑，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)引流乳腺75%淋巴液，而剩余25%淋巴液由內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)引流。盡管內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)被定義為與腋窩淋巴結(jié)相似的區(qū)域性淋巴結(jié)，但先前的研究表明，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌預(yù)后比腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌更差[11-12]。臨床研究強(qiáng)調(diào)內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨(dú)立于腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的不良預(yù)后指標(biāo)[13]。然而，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的局部治療仍存在爭(zhēng)議。將擴(kuò)大改良根治術(shù)與改良根治術(shù)進(jìn)行比較的隨機(jī)試驗(yàn)并未顯示內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)患者的生存率有顯著益處。但由于早期試驗(yàn)大部分未經(jīng)輔助系統(tǒng)治療，仍存在一定不足。丹麥和不列顛哥倫比亞隨機(jī)試驗(yàn)和EBCTCG薈萃分析的最新結(jié)果表明局部區(qū)域控制對(duì)生存的重要性[3]。隨著全身治療的普遍應(yīng)用，內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)局部區(qū)域處理是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益還有待思考。目前推薦采用局部控制聯(lián)合全身治療，但新輔助化療后影響ipCR的相關(guān)因素及ipCR與預(yù)后的關(guān)系目前尚不清楚，因此有必要對(duì)其進(jìn)行研究。

新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。使用新輔助化療治療乳腺癌患者減少了部分乳房切除術(shù)和腋窩清掃的需要，降低了手術(shù)率，也不會(huì)增加局部-區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。關(guān)于新輔助化療后內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)pCR的研究報(bào)道很少。本研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后ipCR的發(fā)生率為44.3%，明顯高于bpCR和apCR，提示內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易通過(guò)新輔助化療清除，另本研究顯示＜35歲、獲得apCR的患者更容易獲得ipCR。內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)切除術(shù)目前臨床上仍存在爭(zhēng)議，因此若能通過(guò)年齡、apCR預(yù)測(cè)ipCR，新輔助化療后針對(duì)內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)手術(shù)的必要性也值得商榷。

pCR已作為新輔助治療有效的病理性證據(jù)，是評(píng)價(jià)新輔助治療療效的關(guān)鍵指標(biāo)。新輔助后pCR已成為一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后因素[10]。內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相似的預(yù)后重要性。而傳統(tǒng)淋巴結(jié)pCR的定義評(píng)估了乳房及腋窩的病理狀態(tài)，卻忽略了內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的病理狀態(tài)[15]。本研究結(jié)果顯示ipCR的患者預(yù)后更佳，Kaplan-Meier生存分析表明ipCR患者的DFS顯著優(yōu)于non-ipCR組（P＜0.05），提示ipCR是影響內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的重要因素。多因素Cox回歸分析顯示，ipCR患者復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了88%，證實(shí)ipCR是DFS的獨(dú)立影響因素。因此，我們可以說(shuō)ipCR，類似于bpCR和apCR，可以較好地區(qū)分預(yù)后良好和不良的患者。提示我們可通過(guò)綜合評(píng)估腋窩淋巴結(jié)和內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)，完善淋巴結(jié)pCR的定義，來(lái)指導(dǎo)治療及分析預(yù)后。

本研究存在一些優(yōu)勢(shì)和不足：不足在于樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，一些樣本未達(dá)到觀察終點(diǎn)，且是回顧性研究，不如前瞻性研究更有說(shuō)服力；優(yōu)勢(shì)在于本研究是首次評(píng)估乳腺癌ipCR影響因素及預(yù)后的研究，且對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行了病理水平上的評(píng)估。本研究提示年齡、apCR、HER2狀態(tài)是ipCR的獨(dú)立相關(guān)因素，ipCR是患者DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。