中樞性性早熟的發(fā)病因素及相關(guān)治療方法應用研究進展

陳瑩，全會標，王斐

海南省人民醫(yī)院海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院內(nèi)分泌科，?？?570311

中樞性性早熟（CPP）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，指由于下丘腦—垂體—性腺軸（HPGA）功能提前啟動，而導致女孩8 歲前、男孩9 歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)［1］，通過GnRH 激發(fā)試驗可明確診斷。CPP 的發(fā)生可能與生活模式、飲食習慣、家庭關(guān)系、社會環(huán)境及遺傳因素等有關(guān)。目前，CPP 最常用的治療藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），其干預療效可靠，且不良反應??；此外還有GnRHa 聯(lián)合生長激素（hGH）、維生素D、中醫(yī)治療以及生活方式干預等多種治療方式，多數(shù)患兒經(jīng)過系統(tǒng)干預即能有效抑制性腺早發(fā)育?，F(xiàn)就CPP發(fā)病因素及治療研究進展情況綜述如下。

1 CPP發(fā)病因素

CPP的發(fā)生可能與生活模式、飲食習慣、家庭關(guān)系、社會環(huán)境、基因突變等因素有關(guān)。

1.1 生活模式與飲食習慣 大量研究表明，性早熟的發(fā)生與患兒飲食習慣密切相關(guān)。嚴雪梅等［2］通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常高蛋白飲食、經(jīng)常食用滋補類食物是影響兒童性早熟的獨立危險因素。通過對CPP患兒與正?；純哼M行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，食量大、無午睡習慣、每周看電子產(chǎn)品時間＞28 h、運動量少的兒童性早熟發(fā)生率高［3］。國外研究［4］發(fā)現(xiàn)，早期接受大豆喂養(yǎng)的女童初潮風險比非豆類奶粉喂養(yǎng)的女童高出25%，提示嬰兒期接受豆類喂養(yǎng)的女童可能存在性腺提前發(fā)育的風險。一項系統(tǒng)評價研究［5］指出，喜食動物性食品、營養(yǎng)滋補品、兒童飲料、激素類食物、洋快餐和方便食品、高添加劑食物、油炸膨化食品、反季節(jié)蔬果均可能引起青春發(fā)動時相提前，誘發(fā)性早熟。過多的動物蛋白攝入可能導致青春期提前，而飲食中攝入膳食纖維可能通過對雌激素攝取減少、增加糞便中雌激素的排泄及直接抑制HPGA成熟等機制來影響青春期發(fā)育進程［6］。

1.2 家庭及社會因素 家庭環(huán)境、父母生長發(fā)育情況、家庭關(guān)系等因素對性早熟的發(fā)生有很大影響。有研究表明，居住于城市、看言情類影視劇、家庭不和睦、母親初潮年齡≤13 歲、父母學歷低、父母陪伴少的兒童性早熟發(fā)生率高［2-3］。這可能是因為文化水平較低的家長在日常生活中容易忽略對孩子的生長發(fā)育情況的觀察，從而導致患兒發(fā)病不被察覺。此外，環(huán)境中還存在著許多物質(zhì)能干擾人體的代謝及發(fā)育，稱為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EEDs），被定義為通過影響內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)而對人體產(chǎn)生不利影響的物質(zhì)，其廣泛存在于塑料、農(nóng)藥、洗滌劑等化學用品中。研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，CPP 患兒血清中 4-壬基酚（4-NP）水平與子宮體積、卵巢體積及骨密度均呈正相關(guān)，且CPP 患兒血清4-NP、二氯二苯二氯乙烯（P，P’-DDE）、鄰苯二甲酸-2-乙基乙酯（DEHP）水平均高于正常兒童，CPP 女童尿液中鄰苯二甲酸酯（PAEs）代謝產(chǎn)物的濃度明顯高于正常女童，且CPP患兒中檢出PAEs 的患兒子宮體積及骨齡均明顯大于未檢出者，提示4-NP、P，P’-DDE、DEHP、PAEs 等EEDs 可能與患兒骨齡進展、生殖系統(tǒng)提前發(fā)育有關(guān)。

1.3 基因突變 文獻［9］報道，CPP 的發(fā)生可能與基因突變有關(guān)，其中makorin指環(huán)蛋白3（MKRN3）基因的失活性突變可能影響機體對GnRH 的抑制作用，從而導致青春期提前。BESSA等［10］通過對CPP男童的基因表型分析發(fā)現(xiàn)，具有MKRN3 突變的CPP 男童具有典型的CPP臨床特征，且CPP患兒中，男童的MKRN3 基因突變率更高。而中國地區(qū)CPP 患兒中女童的MKRN3 基因突變率更高，以錯義突變?yōu)橹鳎?1］，這與之前國外的相關(guān)研究結(jié)論相反，提示不同國家可能由于人種不同等因素導致MKRN3 突變率存在性別差異。de VRIES 等［12］發(fā)現(xiàn)，156 例 CPP 患兒中有43 例患兒為家族性性早熟，其中42 例為女孩，而男孩僅有1例，通過分離分析發(fā)現(xiàn)家族遺傳方式為常染色體不完全的伴性遺傳，這說明部分CPP可能具有家族遺傳性。此外，kisspeptin 基因或GPR54 基因的失活和激活突變、kisspeptin 受體基因的功能獲得突變和delta-like 同源基因的功能喪失突變均與性腺機能減退和性早熟有關(guān)［13-14］。

2 CPP治療方法

CPP 治療干預措施包括GnRHa、hGH、維生素D（VD）、芳香化酶抑制劑（AI）、中醫(yī)治療、一般治療。

2.1 GnRHa GnRHa 是臨床上治療CPP 最常用的藥物，其通過與促性腺激素釋放激素受體長時間結(jié)合，減少了促性腺激素釋放激素（GnRH）的脈沖頻率與幅度，導致垂體分泌促黃體生成素（LH）的細胞對GnRH 的敏感性降低，并影響其負反饋機制通路，進而導致垂體分泌的LH、卵泡刺激素（FSH）等促性腺激素減少，達到抑制HPGA 提前成熟的目的［15］，治療能使患兒第二性征消退，延緩骨骼的成熟，防治骨骺過早閉合，有利于改善患兒的最終身高。目前，臨床上常見的GnRHa 有亮丙瑞林、曲普瑞林等。已有大量研究表明，GnRHa 產(chǎn)生的不良反應微乎其微，對改善患兒乳房發(fā)育、骨齡進展、成年終身高等方面的治療效果十分可觀，很少引起如多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病，且低劑量的亮丙瑞林引起的不良反應更少［16］。國外有研究發(fā)現(xiàn)，接受 GnRHa 治療的CPP 女童月經(jīng)初潮發(fā)生時間與藥物類型、治療時長無關(guān)，且與正常女童月經(jīng)初潮時間相比并無明顯差異，這進一步證明了安全性［17］。但過度使用GnRHa是否會導致心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)及骨骼肌肉系統(tǒng)的各種不良后果，尚待更多研究佐證［18］。臨床上目前應用的GnRHa 以28 d 為一個治療周期，由此可能由于經(jīng)濟壓力及時間問題而造成一定的失訪率。而亮丙瑞林3M 這一劑型可很大程度上節(jié)省患者的經(jīng)濟支出，并且能減少患者的失訪率［19］。盡管已有研究表明，性早熟患兒會產(chǎn)生較常人更多的心理問題，甚至更高的犯罪率。但SCHOELWER 等［20］通過對36 例接受了GnRHa 治療1 a 后的患兒的隨訪，發(fā)現(xiàn)性早熟患兒無論是在基線水平或是治療1 a后再評估均不存在明顯的不良心理結(jié)局，這同時說明GnRHa治療后不會造成患兒的不良心智問題。

2.2 hGH 聯(lián)合GnRHa GnRHa 在短期內(nèi)會抑制患兒身高增長，對于治療后生長速率過慢、腕骨骨骺接近閉合，但仍未達到理想身高或?qū)K身高不滿意的CPP 患兒，可考慮使用 hGH 聯(lián)合 GnRHa，大量研究表明二者聯(lián)合用藥可在抑制HPGA 的同時有效改善患者成年終身高，從而減少一系列由于身高不足而產(chǎn)生的不良心理問題，且聯(lián)合用藥未見不良反應發(fā)生率的增加。值得注意的是，聯(lián)用hGH 需注意hGH不良反應的發(fā)生，如腫瘤發(fā)生率的增加等，可以通過監(jiān)測血清IGF-1等指標來評估用藥安全性［21-23］。

2.3 VD 已有研究［24］表明，VD 與性腺發(fā)育存在關(guān)系，缺乏VD 的兒童更容易發(fā)生性早熟，但具體機制尚不清楚，可能通過影響月經(jīng)初潮時間、基因多態(tài)性等誘發(fā)性早熟。孫菊娣［25］發(fā)現(xiàn)，VD缺乏的CPP患兒比VD 正常的患兒乳房發(fā)育更早、雌激素水平更高，提示VD 缺乏與性發(fā)育有關(guān)。近年來，臨床上開始給部分患兒使用GnRHa 聯(lián)合VD 治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后患兒的性激素水平、骨齡及生長速率均得到顯著改善，其治療效果明顯優(yōu)于GnRHa 單藥治療，且這些效果的體現(xiàn)并不局限于VD水平低的CPP患兒，提示在對CPP 患兒進行病因治療的同時可以考慮適當補充VD［26-28］。

2.4 AI AI 是通過特異性導致芳香化酶失活，抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化而達到減少雌激素水平，改善患兒骨齡快進展、第二性征提前發(fā)育的作用，代表藥物有來曲唑、阿那曲唑等。該類藥物多用于外周性性早熟患兒，因為此類患兒不涉及性腺軸的提前激活，僅有骨成熟過快、第二性征提前成熟等情況，故往往單用AI 即可取得較好的療效。對20 例確診為CPP 的男童使用來曲唑單藥治療，同樣可以使患兒骨齡、激素水平、外生殖器發(fā)育等得到有效抑制［29］。但上述研究樣本量較小，且治療時長僅3 個月，沒有對患兒進行定期隨訪，故尚不明確HPGA 能否得到長期有效地抑制，也無法評估是否存在與治療相關(guān)的不良后果。

2.5 中醫(yī)治療 相對于GnRHa 的針劑治療，傳統(tǒng)中醫(yī)治療具有無創(chuàng)、經(jīng)濟等特點，加之傳統(tǒng)觀念里中國人對中醫(yī)的信任，這些因素使患兒及其家長擁有更高的依從性。目前國內(nèi)已有大量的案例證明，中藥治療對性早熟有效。中醫(yī)認為CPP患兒骨骼發(fā)育成熟速度加快是由于陰虛火旺所致［30-31］，通過治療實踐發(fā)現(xiàn)滋陰瀉火方［32］能有效抑制患兒骨骼成熟，降低生長速率，從而達到改善成年終身高的目的。有文獻報道，知柏地黃丸與GnRHa 類藥物聯(lián)合使用能取得比 GnRHa 單藥治療更好的療效［33］，使 LH、FSH 等明顯下降，提前發(fā)育的第二性征得到恢復。此外，中醫(yī)在藥物治療的同時也十分注重對患兒的心理疏導［30］，以防止性早熟對患兒造成心理及行為等方面的不良后果，這些觀念與西醫(yī)達到了共識。但中醫(yī)治療因中藥成分復雜、治療周期長等特點，在治療過程中需定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等實驗室指標以評估其安全性。

2.6 一般治療 已有大量研究［34］表明，性早熟的發(fā)生與肥胖、飲食習慣、運動頻率、家庭及社會環(huán)境等多個因素有關(guān)。性早熟的發(fā)生與身體質(zhì)量指數(shù)密切相關(guān)，肥胖兒童性早熟的發(fā)病率明顯高于非肥胖兒童。適當?shù)挠醒踹\動可刺激hGH 分泌，能在GnRHa治療的同時預防生長速率過緩的發(fā)生，是一個無創(chuàng)、經(jīng)濟且對健康益處很大的治療方法。同時防治性早熟的發(fā)生還可通過控制飲食，如減少肉類、油炸等食物的食用頻率、多吃水果、蔬菜等富含膳食纖維素的食物，減少對環(huán)境內(nèi)分泌物的接觸、調(diào)整生活習慣，如養(yǎng)成早睡與熄燈睡覺的習慣、增加戶外運動及群體團隊合作活動、減少使用電子設備的時間、家長嘗試幫助患兒釋放不良情緒等方面進行。

綜上所述，CPP 是一種由多因素導致HPGA 提前啟動所導致的兒童內(nèi)分泌疾病，其發(fā)生發(fā)展與各種因素有關(guān)，治療方式多樣。生活方式干預能極大程度地減少CPP 的發(fā)生率，而治療方面也有許多的選擇，應根據(jù)患兒的實際情況選用合適的治療方案。同時可以通過疾控中心印發(fā)性早熟防治手冊，提高廣大家長對性早熟的認識并鼓勵他們重視孩子的發(fā)育情況，從而達到預防性早熟發(fā)生、及時干預并減少不良后果的目的。未來的研究可通過以下幾個方面進行：①篩選影響因素調(diào)查結(jié)果時需要建立系統(tǒng)的評價結(jié)果可信度的指標，以減少問卷調(diào)查時因主觀因素引起的結(jié)果誤差；②目前尚未有對基因突變的CPP 患兒進行基因治療的研究，可進一步探討基因治療對CPP 的治療效果；③可進行最新的多中心、大樣本的性早熟流行病學調(diào)查；④性早熟可能與成年后的某些疾病有關(guān)，可對CPP 患兒進行長期隨訪直至生命終點。