中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙肝肝硬化的研究進展*

黃敏燕，唐友明，呂明艷，覃樹輝

(1.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530012)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染代表著巨大的全球醫(yī)療負擔，尤其是在HBV流行的亞洲國家。在全球范圍內(nèi)，約有三分之一的肝硬化病例與慢性HBV感染有關(guān)，最終可能導致肝細胞癌(HCC)的發(fā)展[1]。肝硬化通常起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，前期不易引起患者的重視，后期可轉(zhuǎn)變成肝癌，嚴重影響患者的身心健康，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔[2]。本文將從中醫(yī)學、民族醫(yī)學、現(xiàn)代醫(yī)學三個方面對慢性乙肝肝硬化的治療展開論述。

1 中醫(yī)研究

1.1 中醫(yī)辨證 慢性乙肝肝硬化是屬于現(xiàn)代醫(yī)學的疾病范疇，根據(jù)腹內(nèi)結(jié)塊、腹脹如鼓、身目黃染、脅肋疼痛等證候特點和臨床表現(xiàn)，中醫(yī)上將其歸為“積聚”、“鼓脹”、“脅痛”、“黃疸”等疾病范疇。肝為剛臟，喜條達而惡抑郁。若氣機阻滯，瘀血內(nèi)結(jié)，則形成積聚；若濕邪困遏，壅塞肝膽，肝汁泛溢，則易發(fā)黃疸；若氣、血、水互結(jié)，肝脾腎功能失調(diào)，氣血水停滯腹中，則發(fā)為鼓脹。故治療上可予活血化瘀、清熱利濕、扶正祛邪、疏肝健脾等治法[3]。劉艷等[4]根據(jù)臨床流行病學方法，運用因子分析較為客觀地分析了慢性乙肝肝硬化的癥狀組合規(guī)律和證候分類及分布規(guī)律，得出結(jié)果顯示為乙肝后肝硬化基本中醫(yī)證型有血瘀證、脾氣虛證、肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕盛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證等7類。許玉龍等[5]基于隱類和隱結(jié)構(gòu)分析，對801例乙肝肝硬化患者的癥狀數(shù)據(jù)進行測試，以及在方法的特點和效果進行比較分析，使得辨證分型客觀化，進一步提高臨床診療的一致性，減少醫(yī)生在臨床診療過程中對疾病癥候確定的主觀影響，使治療更具有準確性。

1.2 中醫(yī)內(nèi)治 鱉甲煎丸傳承千年，最早記載的文獻為公元219年漢代張仲景所著的《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，是公認的有效治療肝硬化或其他類型肝病的經(jīng)方。鄢燈瑩等[6]研究發(fā)現(xiàn)，無論是《金匱要略》鱉甲煎丸原方，亦或是后世醫(yī)家對其的加減方，主治病以“瘧母”所占頻次最高，主治癥以“癥瘕”所占頻次最高。經(jīng)過對比研究發(fā)現(xiàn)，名醫(yī)大家在運用鱉甲煎丸時能對本方加減運用，治療腹中結(jié)塊、往來寒熱、口燥咽干、形瘦等癥也頗有療效。馬永虹[7]在治療62例慢乙肝患者時，于常規(guī)恩替卡韋基礎(chǔ)治療上加予合復方鱉甲軟肝片，治療6個月后患者的臨床癥狀和肝功能均得到極大改善，治療組治療四項血清肝纖維化指標含量均低于對照組(P<0.05)，相較于單一應用恩替卡韋，結(jié)合復方鱉甲軟肝片治療臨床療效確切，有較明顯的降低血清肝纖維化指標含量的效果。

安絡(luò)化纖丸是近年來臨床治療抗肝硬化中效果較為肯定的中成藥，組方有地黃、三七、水蛭等，具有涼血活血、軟堅散結(jié)、化瘀生新的功效。王玉軍[8]選取55例肝硬化患者進行前瞻性對照研究，在西醫(yī)對照組基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸，結(jié)果顯示治療6個月后在抗肝硬化中具有一定的改善作用，且改善程度大于對照組，能有效減輕患者癥狀。李朝暉等[9]認為乙肝肝硬化屬于瘀血、痞塊范疇，并以軟堅散結(jié)、化瘀生新為治療原則，在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合安絡(luò)化纖丸，通過對照實驗發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸能明顯改善患者肝功能，并解除肝硬化相關(guān)指標惡化趨勢，是一種值得推廣的療法?？偟膩碚f，在基于抗病毒治療的前提下，同時給予安絡(luò)化纖丸治療，可取得較為明顯的臨床療效，促進患者臨床癥狀的改善，在保肝的同時能在一定程度上降低肝硬化水平，提高患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，阻止和延緩慢性乙肝肝硬化患者的病情進展[10]。

薛建華等[11]以上海市名中醫(yī)陳建杰教授數(shù)十年的臨床應用經(jīng)驗為基礎(chǔ)，以健脾疏肝、理氣化濕為法，運用健脾疏肝湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療失代償期乙肝肝硬化患者，研究結(jié)果顯示能有效改善患者的生化功能，提高代償期穩(wěn)定率，值得推廣應用。張博等[12]通過對照試驗，發(fā)現(xiàn)自擬清熱化濕疏肝湯聯(lián)合西醫(yī)治療濕熱內(nèi)蘊證的乙肝肝硬化患者，其肝功能和血清肝纖維化指標水平均顯著改善，且治療后觀察組上述血清水平均優(yōu)于對照組，顯示最終的治療結(jié)果是總有效率達到了94.23%，證明了自擬清熱化濕疏肝湯在抑制病毒復制、改善肝功能、緩解癥狀等方面的療效。

1.3 中醫(yī)外治 蔣鑫等[13]總結(jié)李秀云主任醫(yī)師在肝硬化治療方面的豐富臨床經(jīng)驗，在口服中藥以利水消腫的同時，運用中藥穴位貼敷的方法彌補肝硬化患者門脈高壓時，胃腸道瘀血及消化不良而導致的藥物吸收不足或不耐受等缺陷，通過經(jīng)絡(luò)、腧穴和藥物三者共同作用來調(diào)節(jié)臟腑功能。李秀云主任醫(yī)師常選神闕、中脘、足三里、關(guān)元、氣海、水分、期門等穴，使藥物經(jīng)皮膚吸收直達病所，彌補了肝硬化治療中西藥不良反應多，中藥湯劑煎煮程序復雜、味苦等不足?！独礤壩摹分兄赋觯骸巴庵沃砑磧?nèi)治之理；外治之藥亦即內(nèi)治之藥?！薄！笆∷唷闭f明外敷對肝硬化腹水有良好效果。齊雪陽等[14]研究發(fā)現(xiàn)耳穴壓豆治療具有疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)脾胃的作用，在西醫(yī)對癥治療基礎(chǔ)上能很好的改善肝硬化患者的腹脹癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，提高生活質(zhì)量。余學竟等[15]通過Meta分析納入外治法治療肝硬化腹水的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示中醫(yī)外治法包括針法療法(包括針刺、腹針、氣針等不同針法)、灸法(包括艾灸、隔藥灸、熱敏灸等不同灸法)、中藥穴位貼敷、中藥敷臍、耳穴壓豆等中醫(yī)外治法均優(yōu)于對照組(常規(guī)西醫(yī)治療)，也說明了中醫(yī)外治法是治療肝硬化腹水的有效治療方法。

1.4 民族醫(yī)藥 民族醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學的一個分支，在治療慢性乙肝肝硬化方面也有一定的研究。柔肝化纖顆粒是在全國名老中醫(yī)林沛湘的“壯肝逐瘀煎”及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗方基礎(chǔ)上組方而成，吳姍姍等[16]運用壯方柔肝化纖顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療肝腎陰虛型乙肝肝硬化，結(jié)果顯示加服柔肝化纖顆粒在降低肝纖維化、減少腹水程度上有更好的療效，且明顯提高臨床總有效率及患者生活質(zhì)量。呂艷杭等[17]在治療乙肝肝硬化腹水時，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加上柔肝化纖顆粒，治療1個月后發(fā)現(xiàn)治療組的肝功能、肝纖維化等指標優(yōu)于對照組。表明柔肝化纖顆粒在改善患者腹水癥狀、減輕肝纖維化程度等方面取得滿意療效。薩爾娜等[18]運用蒙藥驗方額力根—Ⅱ號治療肝硬化患者24周，前后療效觀察發(fā)現(xiàn)，顯效129例、好轉(zhuǎn)9例、無效2例、總有效率達92.5%。多學科、多層次聯(lián)合治療慢性乙肝肝硬化的優(yōu)勢顯著體現(xiàn)出來，但具體作用機制及藥理機制仍需要后期進一步研究證實。

2 西醫(yī)研究

2.1 發(fā)病機制 肝硬化(LC)是慢性肝損傷的常見結(jié)果，其特征是肝細胞損傷，炎癥細胞的募集和激活以及細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的過多沉積。當肝炎疾病進展時，可以看到肝結(jié)構(gòu)的惡化，從膠原蛋白開始，發(fā)展為橋接纖維化，最后達到肝硬化[19]。

2.2 治療方法 當前的藥物不能治愈已經(jīng)發(fā)生的肝硬化，對肝硬化人群的治療主要針對導致肝硬化或相關(guān)并發(fā)癥的疾病，因此，本病目前的臨床治療方法包括口服核苷酸類似物(NAs)抑制或延緩乙型肝炎病毒的復制及手術(shù)治療相關(guān)并發(fā)癥[20]，以在肝衰竭或癌癥發(fā)生之前預防或延緩肝硬化的惡化。

2.2.1 口服核苷(酸)類似物(NAs) 為了管理與乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的肝硬化，長期服用抗病毒核苷酸類似物是標準處方[21]。核苷(酸)類似物通過持續(xù)抑制病毒復制，能夠改善肝功能及組織學，延緩疾病進展[22]。拉米夫定(LAM)治療慢性乙型肝炎安全有效，但其耐藥突變的發(fā)生率最高。與拉米夫定相比，阿德福韋酯(ADV)同樣有效，相對較低的耐藥率且無交叉耐藥性[23]，有效阻斷感染病毒的復制過程，從而達到有效的抗病毒效果。但因阿德福韋酯經(jīng)腎臟排泄，部分患者長期使用可能會引起腎功能的異常[24]，因此臨床治療期間應監(jiān)測腎功能。拉米夫定可在乙型肝炎病毒感染細胞及正常細胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為拉米夫定三磷酸鹽，而后摻入病毒DNA鏈，阻斷乙型肝炎病毒DNA的合成[25]。恩替卡韋是一種新型的抗病毒藥物，能有效地選擇性抑制HBV復制，在臨床使用中能保持著極低的耐藥率[26]。經(jīng)口服給藥后，在患者體內(nèi)發(fā)生磷酸化反應，轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽，與乙肝病毒多聚酶天然底物——三磷酸脫氧尿嘌呤核苷形成競爭機制，從而有效抑制乙型肝炎病毒復制[27]。即使患者對阿德福韋酯耐藥，恩替卡韋的抗病毒作用也基本不會受到影響[28]。研究結(jié)果表明，代償性肝硬化患者長期服用恩替卡韋可逆轉(zhuǎn)門脈高壓或肝纖維化，這是由于恩替卡韋持續(xù)抑制HBV復制。長期使用恩替卡韋治療可改善肝功能，減慢肝硬化的進程，并減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[29]。還原型谷胱甘肽不僅能有效抑制患者體內(nèi)病毒的復制，還能維持細胞的正常代謝，保持細胞膜的完整性[30]。促肝細胞生長素是治療慢性重癥乙肝肝纖維化的常用輔助藥物，能有效刺激新生肝細胞合成，修復受損的線粒體，促進肝臟組織的修復。與此同時還能減輕患者肝臟的炎癥反應，降低門靜脈血流量，但是單獨用藥的臨床效果并不理想，因此常與其他核苷(酸)類似物聯(lián)用[31-32]。

2.2.2 手術(shù)治療 超過10%的肝硬化患者在其生命的最后兩年往往需要手術(shù)，與健康患者相比，門脈高壓和慢性肝病患者的圍手術(shù)期風險更高，與他們肝臟疾病的嚴重程度有關(guān)。肝病并發(fā)癥，即出血、敗血癥和失代償性肝功能衰竭，仍被認為是肝硬化患者術(shù)后死亡的主要原因[31]。如果要徹底解決肝硬化問題則需要進行肝臟移植手術(shù)，但是由于手術(shù)壓力和創(chuàng)傷對臨界肝功能的影響，以及肝源緊張和昂貴的移植費用等問題限制了肝移植的普及開展[32-33]。自體骨髓間充質(zhì)干細胞療法(ABMSC)比肝移植便宜，并且相對易于管理，導致移植排斥率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低。細胞療法具有增強肝臟再生和調(diào)節(jié)疾病進程的潛力，因此代表了器官移植的另一種治療策略。ABMSC移植通過促進功能性肝細胞的存活和再生并減少膠原蛋白沉積來減緩或阻止肝硬化的發(fā)展而發(fā)揮作用，是一種有前途的治療策略[34]。然而，自體骨髓間充質(zhì)干細胞療法的研究揭示了一些局限性，在動物模型中已廣泛描述了結(jié)局，而有關(guān)成年人類患者的現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍然不足[35]。

3 小結(jié)

乙肝肝硬化是臨床上常見的可以致命的嚴重疾病，該疾病的發(fā)生機制、演變有復雜的病理變化，治療過程中有很多已知或未知的因素難以掌握?，F(xiàn)代醫(yī)學以抗病毒、保護肝細胞、調(diào)控免疫和抗肝纖維化等治療為主，但目前為止，所有藥物都只能最大限度地長期抑制HBV復制。而中醫(yī)藥治療是中醫(yī)理論指導下的辨證論治，在改善患者臨床癥狀、恢復肝功能、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫等方面具有獨特優(yōu)勢，有較好的療效。但其中藥活性成分復雜，作用機制尚不清楚，許多中藥的抗病毒作用及有效成分有待被確認，進行大樣本量的臨床驗證應該成為臨床工作者下一步的研究方向。因此在臨床工作中將中西醫(yī)藥物有機地聯(lián)合在一起，才能最大限度地確保治療乙肝肝硬化的有效性和安全性。