泊沙康唑誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥的臨床特征分析

王春江 孫偉 吳翠芳 劉世坤 李佐軍

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410013)

泊沙康唑是一種抗真菌劑，通過抑制細(xì)胞色素 P450 依賴的14α-脫甲基酶進而抑制麥角甾醇的合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的生物合成障礙, 細(xì)胞膜通透性改變，從而抑制真菌生長[1]。對念珠菌屬(包括克柔氏念珠菌和光滑念珠菌)、曲霉屬(包括土曲霉)、新生隱球菌、粗球孢子菌、鐮刀菌、組織胞漿菌、接合菌和其他絲狀真菌有效[2]。泊沙康唑通常耐受性良好，最常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和腹痛等)、肝毒性、皮疹和發(fā)熱等[3]。先前的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在接受每日300 mg口服泊沙康唑治療的患者中，22%發(fā)生低鉀血癥，11%發(fā)生高血壓。在評估泊沙康唑預(yù)防性使用的1 b期研究中，9%的患者出現(xiàn)低鉀血癥[4]。

假性醛固酮增多癥(pseudohyperaldosteronism，PH)是指不依賴醛固酮的鹽皮質(zhì)激素活性增加(如脫氧皮質(zhì)酮、氟氫化可的松、氟潑尼松龍、雌激素)，并導(dǎo)致新的或惡化的高血壓和低鉀血癥的發(fā)展。引起PH的原因很多，最常見的是長期過量食用甘草所致，其他原因包括遺傳因素如Liddle 綜合征、表象性鹽皮質(zhì)激素過多綜合征、糖皮質(zhì)激素可治性高血壓；內(nèi)分泌疾病如庫欣綜合征、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征[5]。 研究表明泊沙康唑與假性醛固酮增多癥 (posaconazole-induced pseudohyperaldosteronism, PIPH)有關(guān)，但對于PIPH的研究大部分是基于病例報道，對于PIPH的臨床特征及預(yù)后了解有限。本研究的目的是探討泊沙康唑相關(guān)假性醛固酮增多癥的臨床特點，有助于該不良反應(yīng)的防范，為泊沙康唑的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

檢索PubMed、Ovid、Web of Science、Embase、Springer-link、Wiley Oline Library 和中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫(截至2021年5月)，收集報道泊沙康唑誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥的病例報告，以泊沙康唑、假性醛固酮增多癥、高血壓、鹽皮質(zhì)激素、低鉀血癥、醛固酮、posaconazole、pseudohyperaldosteronism、hypertension、mineralocorticoid、hypokalemia、aldosterone作為中英文關(guān)鍵詞。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①泊沙康唑誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥診斷明確且被作者判定為與泊沙康唑相關(guān)；②泊沙康唑使用情況、實驗室檢查和處置及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①會議論文、畢業(yè)論文等非公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、動物研究、重復(fù)發(fā)表病例；③臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

PIPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：開始泊沙康唑治療后平均收縮壓 (SBP) 增加至少10 mmHg和/或血清鉀減少至少0.5 mmol/L。PIPH的診斷通過實驗室檢測得到證實，11-脫氧皮質(zhì)醇升高，血清醛固酮檢測不到，腎素活性低至正常低線。

1.2 方法

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進行初步篩選，再由小組討論決定納入分析的文獻(xiàn)。采用自行設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表，提取患者以下信息：國籍，性別，年齡，泊沙康唑應(yīng)用情況，實驗室檢查，假性醛固酮增多癥發(fā)生情況、處置及轉(zhuǎn)歸等。對提取的各類數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)收集及患者一般情況

共收集到泊沙康唑誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥病例報告12篇[6-17]，包括32例患者(18例男性，14例女性)，其中美國27例，英國和瑞士各2例，泰國1例?；颊叩闹形荒挲g為58歲(6～87)。9例患者使用泊沙康唑主要用于預(yù)防真菌感染，其中4例患者預(yù)防造血細(xì)胞移植患者發(fā)生侵襲性真菌病(IFD)，3例患者預(yù)防急性髓細(xì)胞白血病/骨髓增生異常綜合征IFD，1例患者預(yù)防聯(lián)合免疫缺陷IFD，1例患者用于囊性纖維化IFD。23例患者使用泊沙康唑治療IFD(12例球孢子菌病、4例毛霉病、3例組織胞漿菌病、1例曲霉病、1例孢子絲菌病)。見表1。

表1 32例泊沙康唑誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of 32 patients with pseudo-aldosteronism induced by posaconazole

(續(xù)表)

2.2 用藥情況

31例患者描述了泊沙康唑使用劑量，23例患者始終使用300 mg，2例患者始終使用200 mg；1例患者始終使用600 mg，1例患者始終使用800 mg；2例患者開始服用300 mg，然后減為200 mg；1例患者300 mg，2次/天，1 d后改為300 mg，1次/天；1例患者給予負(fù)荷劑量，后300 mg維持，13 d后增加為400 mg/d。6例患者同時使用了其他藥物。見表1。

2.3 假性醛固酮增多癥發(fā)生情況

發(fā)生時間 29例患者的假性醛固酮增多癥發(fā)生的中位時間為14周(1.4～225)，5例患者發(fā)生在用藥1個月內(nèi)，8例患者發(fā)生在用藥1～3個月內(nèi)，12例患者發(fā)生在用藥3～20個月內(nèi)，5例患者發(fā)生在20個月后。見表1。

臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果 4例患者出現(xiàn)了臨床癥狀，其中1例患者潮紅和頭痛，1例患者男性乳房發(fā)育癥，1例患者疲勞、多尿，1例患者手足腫脹。19例患者收縮壓>140 mmHg，最高值可達(dá)>200 mmHg，12例患者血壓<140 mmHg；20例患者舒張壓<90 mmHg，9例患者舒張壓≥90 mmHg，最高舒張壓110 mmHg。15例患者血鉀<3.5 mmol/L，其中3例患者血鉀<2.5 mmol/L，5例患者2.5～3 mmol/L，7例患者3～3.5 mmol/L；17例患者血鉀3.5～5.5 mmol/L。24例患者描述了碳酸氫鹽(HCO3-)，其中5例患者<22 mmol/L，13例患者22～27 mmol/L，6例患者>28 mmol/L，7例患者出現(xiàn)了代謝性堿中毒。

泊沙康唑血藥濃度中位值為3.80 μg/mL(0.03～6.4)，4例患者濃度<2 μg/mL，14例患者2～4 μg/mL，11例患者4～6 μg/mL，3例患者≥6 μg/mL。28例患者報告了11-脫氧皮質(zhì)醇檢查結(jié)果，其中26例患者11-脫氧皮質(zhì)醇升高，2例患者正常；31例患者報告了醛固酮水平，均降低或檢測不到；32患者報告了腎素水平，其中19例降低或檢測不到，2例患者升高，11例患者位于正常下限。

2.4 假性醛固酮增多癥臨床處置及轉(zhuǎn)歸

15例患者停用了泊沙康唑，14例患者泊沙康唑減量，3例患者繼續(xù)治療。3例患者加用了螺內(nèi)酯，7例患者更換為其他抗真菌藥物，其中使用伏立康唑、艾沙康唑、伊曲康唑各2例，氟康唑1例。15例患者停用泊沙康唑后，血壓、血鉀在6周內(nèi)均恢復(fù)到正常水平，而2例患者腎素未恢復(fù)。14例患者減少泊沙康唑減量后，6例患者血壓或血鉀未完全恢復(fù)正常，7例患者11-脫氧皮質(zhì)醇未恢復(fù)，1例腎素未恢復(fù)。3例繼續(xù)泊沙康唑原劑量治療的患者，1例患者低血鉀，1例患者血鉀升高，1例患者11-脫氧皮質(zhì)醇未恢復(fù)。

3 討 論

泊沙康唑是一種廣譜三唑，具有廣泛的抗真菌活性，通常用于治療或預(yù)防曲霉病、毛霉病和其他侵襲性真菌感染[18-19]。臨床中泊沙康唑用于預(yù)防侵襲性真菌病時血藥谷濃度應(yīng)維持在0.7 mg/L以上，而用于治療IFD 時藥谷濃度應(yīng)維持在1.0 ～ 1.25 mg/L以上[20]。泊沙康唑劑型主要包括口服混懸液(40 mg/mL)、腸溶緩釋片(100 mg)和靜脈注射液(300 mg)[3]。泊沙康唑緩釋片與溶液制劑相比，其生物利用度更高，耐受性良好，安全性更高[21-22]。泊沙康唑主要通過 UDP1A4 葡糖苷酸化進行代謝，并且是P糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物，也是 CYP3A4 的強效抑制劑[23]。

醛固酮增多癥可分為真性醛固酮增多癥和PH，真性醛固酮增多癥可分為原發(fā)性醛固酮增多癥(不依賴腎素)或繼發(fā)性醛固酮增多癥(依賴腎素)，實驗室檢查表現(xiàn)為醛固酮增高。PINP患者血漿醛固酮和腎素水平受到抑制，因此排除了醛固酮增多癥的可能，考慮PH。PH原因主要包括藥物、遺傳因素和內(nèi)分泌疾病。根據(jù)患者的疾病史、用藥史、臨床癥狀和生化特征可考慮PINP。然而不是所有PINP患者均出現(xiàn)低鉀血癥，考慮到它并不總是出現(xiàn)在原發(fā)性醛固酮增多癥中。PINP患者很少出現(xiàn)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，僅個別患者出現(xiàn)潮紅、頭痛、疲勞、多尿、水腫以及1男性乳房發(fā)育。PINP實驗室檢查可表現(xiàn)為11-脫氧皮質(zhì)醇升高、醛固酮和腎素降低或低于檢測值。PINP經(jīng)常與血清碳酸氫鹽增加有關(guān)，但并不總是觀察到，不是診斷所必需的。

泊沙康唑誘導(dǎo)的PIPH 時間范圍廣泛,主要發(fā)生在給藥后13 d到225周。Nguyen等[24]對69名接受泊沙康唑治療的回顧性、觀察性研究中發(fā)現(xiàn)假性醛固酮增多癥 (PIPH)與年齡(61.1歲與44.7歲,P=0.007)、藥物濃度(3.0∶1.2 μg/mL,P≤0.0001)和先前高血壓(68.8% 與 32.1%,P=0.009)有關(guān)。血清泊沙康唑水平與收縮壓增加(r=0.37,P=0.01),與血鉀減少(r =-0.39,P=0.006),以及與11-脫氧皮質(zhì)醇增加(r=0.69,P<0.0001)相關(guān)。而性別、種族、體重指數(shù)、糖尿病、腎功能和劑量(mg·kg-1·d-1)不是PINP的危險因素[24]。藥物相互作用可能會影響泊沙康唑藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。本研究患者所用藥物未增加泊沙康唑濃度，而泮托拉唑可增加胃的 pH 值，減少泊沙康唑吸收。此外，一些易感因素也會影響泊沙康唑濃度，如編碼參與泊沙康唑代謝或轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)的基因多態(tài)性[25]。

11β-羥化酶(CYP11B1)是一種由CYP11B1編碼的線粒體酶，它通過添加羥基將 11-脫氧皮質(zhì)醇和 11-脫氧皮質(zhì)酮分別轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮[26]。抑制 11β-羥化酶導(dǎo)致11-脫氧皮質(zhì)醇和 11-脫氧皮質(zhì)酮 (DOC) 的積累。DOC具有鹽皮質(zhì)激素作用，是醛固酮的鹽皮質(zhì)激素效力的1/40[27]。導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管和集合管中的上皮鈉通道過度活動，導(dǎo)致鈉和水潴留引起的高血壓以及低鉀血癥。醛固酮受體被醛固酮和皮質(zhì)醇激活。11β-羥基類固醇脫氫酶 2 (11β-HSD2) 在腎臟中將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為無活性的可的松，可的松不與1型鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。當(dāng)11β-HSD2的活性受損時，質(zhì)醇依賴性鹽皮質(zhì)激素受體過度激活會導(dǎo)致低鉀血癥、高鈉血癥和水潴留，導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓，低腎素、低醛固酮、血漿和尿皮質(zhì)醇與可的松比值增加[28]。泊沙康唑誘發(fā)高血壓的機制尚不清楚，目前的研究歸因于11 β-羥化酶抑制[10-11,14-15]或 11 β-羥基類固醇脫氫酶 2 抑制(11β-HSD2)[8]或兩者均抑制[7,12-13]。11β-HSD2的抑制可以解釋血清中皮質(zhì)醇/可的松增加，抑制 11β羥化酶可解釋11-脫氧皮質(zhì)酮 (DOC) 和 11-脫氧皮質(zhì)醇水平升高。目前不能確定這兩種誘導(dǎo)酶缺乏對鹽皮質(zhì)激素過量的影響的相對貢獻(xiàn)，具有顯著的個體差異[13]。

PIPH的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。鑒于 PIPH 的潛在病理生理機制，推薦的一線抗高血壓藥物通常效果較差。停用泊沙康唑，其他三唑類抗真菌藥物(如艾沙康唑和伊曲康唑)可作為一種治療選擇。但應(yīng)注意的是伊曲康唑也報告了類似的高血壓和低鉀血癥綜合征[29]。持續(xù)感染且沒有其他治療選擇的患者可能僅通過降低泊沙康唑劑量或添加鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯)來改善。對于不能耐受螺內(nèi)酯的患者，可考慮使用上皮鈉通道拮抗劑，如阿米洛利或氨苯蝶啶[30]?；颊咴谕Ｖ怪委熁驕p量后血壓、血鉀及實驗室檢查指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

綜上，PIPH的特征包括臨床(高血壓和低鉀血癥)和內(nèi)分泌(11-脫氧皮質(zhì)醇升高，醛固酮和腎素降低或檢測不到)，且與泊沙康唑血清濃度升高有關(guān)。但迄今為止描述的患者數(shù)量較少，無法提出明確的治療藥物監(jiān)測目標(biāo)建議。鑒于泊沙康唑與高血壓與低血鉀的相關(guān)性，接受泊沙康唑治療的患者都應(yīng)篩查高血壓和低鉀血癥，如果發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)進一步進行內(nèi)分泌評估。