不斷拓寬框架核酸的應(yīng)用領(lǐng)域
——記上海交通大學(xué)長聘教軌副教授張歡

孫雅琴

細(xì)胞之內(nèi)，無數(shù)精密的分子過程隨時隨刻在運(yùn)轉(zhuǎn)著，復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、組裝、呼吸、代謝……這些受到高度時空調(diào)控的分子過程締造出生命體的千變?nèi)f化，繁衍生息。如果將每個生命體視為一部機(jī)器，這些分子過程就像一個個精巧的部件，其精確程度遠(yuǎn)非人工可比。

作為生命體遺傳物質(zhì)的脫氧核糖核酸（DNA），廣為人知的是其固有的雙螺旋結(jié)構(gòu)，通過AGCT堿基的精密配對與無限排列組合承載了龐大的生命遺傳信息。但在上海交通大學(xué)長聘教軌副教授張歡的研究中，DNA不僅僅是一種遺傳物質(zhì)的載體。多年從事分析化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)交叉學(xué)科研究的她，更多時候?qū)NA視為一種可編程的生物信息材料，一種基礎(chǔ)的分子砌塊，通過精確組裝，能夠衍生出很多自然界不存在的形態(tài)。“和傳統(tǒng)的DNA相比，DNA框架核酸具有更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，不容易被體內(nèi)的外切酶降解，能更加準(zhǔn)確高效地進(jìn)入細(xì)胞，向人體內(nèi)遞送靶向藥物。此外，我們還可以利用不同形式的DNA結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)動植物體內(nèi)的檢測、成像和基因編輯?！睆垰g說。

“新木橋”精神

中國科學(xué)院院士樊春海教授是張歡在框架核酸研究中的引路人。2009年，化學(xué)專業(yè)背景的張歡順利考上中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所的直博研究生，師從樊春海院士和黃慶研究員。樊老師深耕核酸分析化學(xué)、框架核酸設(shè)計與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究，而黃老師在納米材料生物效應(yīng)研究方面做出了獨(dú)具特色的研究工作。“不同于一般團(tuán)隊，樊老師的課題組是一支融合物理、化學(xué)和生物于一體的多學(xué)科交叉研究隊伍?！睆垰g說，“這種獨(dú)特的學(xué)科交叉研究氛圍不僅讓我對其他學(xué)科的知識有了進(jìn)一步的了解，而且開闊了我的科研視野?！睂?shí)驗(yàn)室所在的研究所位于上海嘉定區(qū)的新木橋，屬于郊區(qū)，研究所周邊盡是田園景色。但在樊老師的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊逐漸形成了“艱苦奮斗、勇于爭先”的新木橋科研精神，在這種積極向上的科研氛圍中，張歡的課題也取得了不錯的進(jìn)展。即使是博士畢業(yè)8年后的今天，已成長為課題組長和博士生導(dǎo)師的張歡也依然深受新木橋精神的激勵。

2017年，張歡遠(yuǎn)赴美國，在加州大學(xué)伯克利分校化學(xué)與生物分子工程系瑪奇塔·P.蘭德里（Markita P.Landry）教授課題組開展博士后研究工作。在蘭德里課題組，張歡第一次接觸到了植物學(xué)。博士期間在樊老師課題組積累的交叉學(xué)科背景，使得張歡意識到可以將核酸納米技術(shù)應(yīng)用到植物學(xué)研究中，并做出了一系列領(lǐng)域內(nèi)具有開拓意義的工作。近年來，張歡在《自然·納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）、《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）、《自然·實(shí)驗(yàn)室指南》（Nature Protocols）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《納米快報》（Nano Letters）等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇，相關(guān)研究成果在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界產(chǎn)生一定影響力，被英國《泰晤士報》、美國國家公共電臺（NPR）等主流媒體及化學(xué)與工程新聞（C&EN），美國科學(xué)促進(jìn)會（AAAS）、科學(xué)網(wǎng)等國內(nèi)外主流學(xué)術(shù)媒體專門報道，并獲得先正達(dá)（Syngenta）、巴斯夫（BASF）、華大基因等公司的關(guān)注和資助。

張歡

2020年，張歡在美國的工作迎來全面收獲之際，她選擇了回國?！胺蠋煹募覈閼岩恢庇绊懼遥覀兪侵袊?，我們的根在這里！”張歡說。近期，張歡剛剛加入上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院，在上海交大的優(yōu)異平臺及團(tuán)隊支撐基礎(chǔ)上，張歡相信她可以更好地發(fā)揮自身交叉學(xué)科的優(yōu)勢，在植物學(xué)領(lǐng)域繼續(xù)做出更多有意義的工作。目前，她的首要任務(wù)便是在交大組建團(tuán)隊：“熱情歡迎化學(xué)、計算機(jī)、物理、材料、生物、農(nóng)林及相關(guān)交叉學(xué)科背景的學(xué)者加入我的課題組！我們將與加州大學(xué)伯克利分校、加州理工大學(xué)、中國科學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)展開密切合作，共同推進(jìn)核酸技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域的研究?！毙缕瘘c(diǎn)，新征程！目前課題組已有多名博士后、研究生及本科生加入張歡的隊伍，而她的科學(xué)研究也將繼續(xù)有條不紊地推進(jìn)。

拓展框架核酸研究

通常，我們見到的DNA圖片都是一條長長的鏈狀，這是一種一維的線性結(jié)構(gòu)。2006年，在美國加州理工大學(xué)發(fā)表的工作中，美國科學(xué)家保羅·羅特蒙德通過DNA折紙術(shù)，編織了一個二維平面的對稱“笑臉”形狀，實(shí)現(xiàn)了DNA分子形貌的精確操控。同年，樊春海和賀林院士一起利用DNA折紙技術(shù)構(gòu)建了第一個非對稱的中國地圖結(jié)構(gòu)，并將這個工作發(fā)表在《科學(xué)通報》的中英文版，以中國特色的形象在國際上亮相。從理論上來講，這項技術(shù)的問世意味著可以把DNA編制成任何一個幾何圖形，從一維、二維到三維。

團(tuán)隊合影

“不同形式的DNA結(jié)構(gòu)也被稱為框架核酸。通過核酸納米技術(shù)，將DNA當(dāng)作組裝基元，經(jīng)過設(shè)計和堆疊，構(gòu)建出自己想要的模樣，實(shí)現(xiàn)了人工設(shè)計自組裝的框架核酸結(jié)構(gòu)。這種高度可設(shè)計的框架核酸，具有可編程的尺寸、形狀和機(jī)械性能。有了它們，科學(xué)家就可以在納米范圍內(nèi)精確地組織小分子，使其具有特定的功能。”張歡介紹道，“隨著研究的不斷深入，有學(xué)者在DNA折紙技術(shù)基礎(chǔ)上，精確排布固定適配體、生物酶、抗體等，這相當(dāng)于把DNA折紙做成框架載體，而后固定各種功能元件，以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的生物學(xué)功能，如早期診斷、腫瘤治療、DNA邏輯計算等?！?/p>

植物基因工程是農(nóng)業(yè)科技革命的關(guān)鍵技術(shù)，發(fā)展高效、安全的遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)是基因工程和遺傳育種等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。利用框架核酸卓越的可設(shè)計性和可編程性，張歡構(gòu)建了尺寸和形貌精確可控的DNA納米結(jié)構(gòu)，研究其與煙草植物葉片細(xì)胞相互作用，首次發(fā)現(xiàn)DNA納米結(jié)構(gòu)可突破細(xì)胞壁屏障進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并且發(fā)現(xiàn)納米載體的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性質(zhì)是決定其攝取效率的主要因素。這一研究突破了植物研究中外源分子遞送困難的挑戰(zhàn)，成功地將干擾小RNA（siRNA）送入植物細(xì)胞并發(fā)揮基因沉默作用。相關(guān)研究成果和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》及《自然·實(shí)驗(yàn)室指南》上，并被雜志選為當(dāng)周特色工作（Featured Nature Protocol of the week），工作發(fā)現(xiàn)DNA納米材料能夠被植物細(xì)胞攝取，并且是一種可同時實(shí)現(xiàn)無毒、對植物細(xì)胞組織沒有破壞性、對植物種類具有普適性的高效生物分子遞送方法，大大拓展了核酸納米技術(shù)在植物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

2021年，張歡與加州大學(xué)伯克利分校蘭德里教授及楊培東院士展開合作，在發(fā)展新型siRNA基因藥物遞送技術(shù)方面取得重要進(jìn)展。研究表明聚乙烯酰胺功能化的納米金簇可以快速進(jìn)入植物細(xì)胞，并且可以作為優(yōu)良載體載帶siRNA進(jìn)入植物葉片進(jìn)行基因沉默，相關(guān)研究成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《納米快報》上。2022年，張歡與加州大學(xué)伯克利分校蘭德里教授又通過構(gòu)建核酸修飾的金納米顆粒，深入系統(tǒng)地研究了納米材料與植物組織及細(xì)胞的相互作用，闡明納米載體的形貌對其與植物組織及細(xì)胞相互作用的影響；發(fā)現(xiàn)并提出植物體系中的RNA遞送新機(jī)制：對于siRNA的高效遞送，無須載體本身進(jìn)入植物細(xì)胞。這一工作為植物體系高效靶向載體的設(shè)計開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)及技術(shù)支持，相關(guān)成果發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·納米科技》（Nature Nanotechnology），論文得到了國內(nèi)外同行的高度關(guān)注，被《自然綜述：材料》（Nature Reviews Materials）(IF=66.308）以研究熱點(diǎn)形式報道。

“發(fā)展新型基因編輯技術(shù)對實(shí)現(xiàn)新一代生物育種具有重要意義，也是‘十四五’規(guī)劃中國家重點(diǎn)要攻堅的科學(xué)問題之一，將核酸納米技術(shù)、生物相容性良好的框架核酸材料和新型的CRISPR基因編輯技術(shù)相結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，有望在關(guān)鍵技術(shù)上取得突破，為生物育種提供新的技術(shù)和思路?！睆垰g相信，在不遠(yuǎn)的未來，框架核酸將在生物醫(yī)學(xué)、基因育種、精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)、信息存儲、國防安全等多個領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，而這一切未知都等著她去探索與發(fā)現(xiàn)……