三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后影響因素分析

王軍賢，劉文林，俞登峰，王 莉，王金燕

（武威腫瘤醫(yī)院<武威醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院>乳腺科 甘肅 威武 733000）

三陰性乳腺癌是雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、HER-2/neu 表達(dá)均呈現(xiàn)陰性的乳腺癌病例。三陰性乳腺癌的人群總體發(fā)病率不高，但是相對(duì)于其他亞型的患者，該類型的惡性程度較高，癌細(xì)胞侵襲性強(qiáng)，病情進(jìn)展迅速且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1-2]。由于該亞型三陰性的特征，在治療方面也缺乏可利用的靶點(diǎn)，因此靶向治療的研究進(jìn)展十分有限。目前針對(duì)該種亞型的乳腺癌患者大多使用化療的方法治療。本研究旨在探討三陰乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

分析2014 年1 月—2019年1 月甘肅省武威腫瘤醫(yī)院收治的742 例乳腺癌患者的臨床資料，依據(jù)診斷分為三陰性乳腺癌（n= 153）和非三陰性乳腺癌（n= 583）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者首次以病理學(xué)檢查結(jié)果確診為乳腺癌，并經(jīng)過雌激素受體，孕激素受體以及HER-2/neu等多個(gè)腫瘤標(biāo)記物的檢查；②患者關(guān)于本次研究的數(shù)據(jù)資料（臨床表現(xiàn)，治療方案，隨訪數(shù)據(jù)）完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在治療過程中同時(shí)參與其他的醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目；②確診時(shí)身體合并其他嚴(yán)重疾病，影響研究結(jié)果。全部742 例患者中，三陰性乳腺癌患者153 例，非三陰性乳腺癌患者589 例。

1.2 方法

①數(shù)據(jù)收集。進(jìn)入電子病歷管理系統(tǒng)，查閱符合要求患者的病歷信息。②分組方法。依據(jù)診斷分為三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌。ER 以及PR 的結(jié)果陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：使用免疫組化染色的方法，如果陽性細(xì)胞比例＞10%，則判定為陽性。HER-2/neu 的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：使用免疫組化染色的方法，若結(jié)果為0 個(gè)或者1 個(gè)“+”，則判定為陰性，若結(jié)果為2 個(gè)“+”，則繼續(xù)使用色素原位雜交法進(jìn)行深入的驗(yàn)證，若結(jié)果為3 個(gè)“+”，則判定為陽性。ER、PP、HER-2/neu 均為陰性則為三陰性乳腺癌，不符合則為非三陰性乳腺癌[3]。③治療方法。全部患者均接受各種形式的治療，主要包括手術(shù)切除原發(fā)病灶，輔助化療，放療，內(nèi)分泌治療等。④隨訪。以患者從開始治療第1 天開始隨訪，直到治療后3 年或者患者死亡。復(fù)發(fā)的定義為：臨床表現(xiàn)或者組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，乳腺或者區(qū)域性淋巴結(jié)出現(xiàn)病情的復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的定義為：臨床表現(xiàn)或者影像學(xué)檢查結(jié)果顯示出現(xiàn)的病灶發(fā)作[4]?？偵鏁r(shí)間為開始治療第1 天到患者死亡或者治療后3 年。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)全部患者的分組情況進(jìn)行描述。②對(duì)比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征。③對(duì)比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。④對(duì)比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存情況。⑤分析三陰性乳腺癌預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn).生存分析采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行計(jì)算，采用Log-rankχ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征對(duì)比

三陰性乳腺癌患者中，年齡≥35 歲、乳腺癌家族史陽性、腫瘤直徑≥5 cm、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)、出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高于非三陰性乳腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療的比例低于非三陰性乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征對(duì)比[n（%）]

2.2 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

在3 年的隨訪時(shí)間中，三陰性乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位≥2 處、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的比例高于非三陰性乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況[n（%）]

2.3 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存情況

非三陰性乳腺癌患者的平均生存時(shí)間33.386 個(gè)月，三陰性乳腺癌患者的平均生存時(shí)間27.680 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2= 3.927，P＜0.05），見圖1。

圖1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存曲線

3.討論

乳腺癌是世界各國(guó)女性人群較為高發(fā)的惡性腫瘤之一，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所公布的數(shù)據(jù)，乳腺癌的發(fā)病率在全球各個(gè)國(guó)家女性的惡性腫瘤發(fā)病率中排名常年持續(xù)第一，其中西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率相對(duì)更高[5]。針對(duì)乳腺癌的研究多年以來都是醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的重點(diǎn)以及難點(diǎn)，近年來，乳腺癌的診斷方法，治療策略，手術(shù)和康復(fù)技術(shù)等多個(gè)方面的醫(yī)學(xué)技術(shù)均顯著進(jìn)步，隨著醫(yī)學(xué)科技向分子、基因領(lǐng)域延展，基因標(biāo)記在乳腺癌范疇內(nèi)的研究成為該領(lǐng)域內(nèi)的重要事件[6]?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，不同基因亞型的乳腺癌患者對(duì)于所使用治療方法的反應(yīng)程度以及生存情況等，均存在較大的差異[7]。

三陰性乳腺癌是在近些年基因檢測(cè)技術(shù)逐漸成熟并普及應(yīng)用的前提下，醫(yī)療界所提出的一個(gè)嶄新的概念，目前的研究結(jié)果認(rèn)為三陰性乳腺癌惡性程度高于其他乳腺癌，且預(yù)后更差[8]。既往研究表明，三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲性很強(qiáng)，且目前所使用治療方法的效果十分有限，絕大部分患者的預(yù)后很差[9]。三陰性乳腺癌中絕大多數(shù)為乳腺癌分子分型之中的basal-like 型，但兩者并不完全一致，該種癌癥至今尚無法從內(nèi)分泌治療以及抗HER-2 的治療中獲益，化療也成為該種癌癥的主要治療方法。綜合以往國(guó)內(nèi)外的研究可見，乳腺癌存在著十分明顯的種族差異[10-11]，因此明確我國(guó)人群的三陰性乳腺癌臨床表現(xiàn)以及預(yù)后的影響因素，對(duì)于豐富該種疾病在我國(guó)人口之中的防治數(shù)據(jù)資料具有重要的意義。

本文結(jié)果顯示，罹患三陰性乳腺癌的患者年齡相對(duì)較小，在確診時(shí)原發(fā)腫瘤的體積已經(jīng)較大且多呈現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，癌變的分期較高，該結(jié)果同部分研究的結(jié)論十分接近[12]。本研究中三陰性乳腺癌患者的比例占據(jù)全部乳腺癌患者的比例超過20%，而歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的比例整體上維持在15%左右[13]，推測(cè)是由于遺傳因素以及環(huán)境因素共同導(dǎo)致的，但目前尚缺乏十分充足的證據(jù)證實(shí)該假設(shè)，這有待于今后深入的調(diào)查分析。

三陰性乳腺癌的患者不良預(yù)后影響因素較多三陰性乳腺癌的患者中，乳腺癌家族史陽性的比例明顯較高?，F(xiàn)有研究結(jié)果認(rèn)為BRCA1 為人體乳腺癌的易感基因，而三陰性乳腺癌患者常常出現(xiàn)該基因的突變，反過來發(fā)生該基因突變的患者，預(yù)后也一般比較差[14]。提示三陰性乳腺癌患者的預(yù)后不佳很可能同BRCA1 突變具有密切的關(guān)聯(lián)，提示三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征。

本文結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高，在局部區(qū)域性的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異卻不是十分的顯著。提示發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高是三陰性乳腺癌預(yù)后不佳的原因之一。三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也主要表現(xiàn)為肝部以及肺部。與既往研究結(jié)個(gè)果基本一致[13-14]，說明三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的器官傾向性，推測(cè)這種特定轉(zhuǎn)移器官的選擇同細(xì)胞基因表達(dá)之間具有關(guān)聯(lián)。

本文結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌的總生存時(shí)間明顯偏低。此類型乳腺癌對(duì)于化療藥物的敏感性一定程度上相對(duì)較高，導(dǎo)致生存時(shí)間較短的主要原因可能是該種病變的生物學(xué)特征更具有侵襲性以及目前尚缺乏有效的干預(yù)手段。淋巴結(jié)的狀態(tài)以及腫瘤體積的大小仍是患者生存時(shí)間的主要影響因素，但目前難以對(duì)該種因素進(jìn)行人為干預(yù)。

綜上所述，三陰性乳腺癌患者年齡一般較輕，在診斷時(shí)分期較晚，預(yù)后較差，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，以肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移最為常見。