強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床療效的Meta 分析

胡 昆，余 海，廉成翔，鄧列華（通信作者）

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科<暨南大學(xué)皮膚病研究所> 廣東 廣州 510630）

黃褐斑是多發(fā)于亞洲人女性面部的色素沉著疾病，一般表現(xiàn)為面部蝶翼狀對(duì)稱分布的黃褐色斑塊，多分布于中面部、頰部、額部、鼻子和上唇等易受陽(yáng)光照射的部位，影響美觀[1,2]。其成因復(fù)雜，受相關(guān)基因表達(dá)、激素水平和外部化學(xué)刺激等多種因素影響，治療周期長(zhǎng)。強(qiáng)脈沖光（Intens Pulsed Light, IPL）是治療黃褐斑的臨床常用方法。氫醌，氨甲環(huán)酸，Q 開(kāi)關(guān)Nd：YAG 1064nm激光（QSNY），丹參注射液等[3,4]是治療黃褐斑的常用藥物。但單一用藥治療效果并不理想。目前臨床上更多傾向于采取聯(lián)合用藥方案，以降低副作用的發(fā)生率并增加黃褐斑的臨床治愈率。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid,TXA or TA），又名止血環(huán)酸、傳明酸，是一種賴氨酸衍生物，臨床上具有止血與美白的功效，并廣泛應(yīng)用于黃褐斑等色素疾病的臨床治療[5-7]。但強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與單用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床效果存在爭(zhēng)議。本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外檢索的聯(lián)合治療RCT，評(píng)估強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床有效率，與單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行治療的臨床案例進(jìn)行比對(duì)，期望找到強(qiáng)脈沖聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的最佳療程與評(píng)價(jià)，為臨床黃褐斑患者的治療提供參考。本研究以循證為基礎(chǔ)，采用Meta 分析的方法綜合評(píng)價(jià)強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑患者的臨床療效以及安全性。

1.資料與方法

1.1 檢索策略

使用計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）， 包 括Pubmed、EMBASE、Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），萬(wàn)方（Wanfang）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年6 月。采用主題詞、自由詞以及布爾邏輯運(yùn)算符連接詞相聯(lián)合的方式進(jìn)行檢索。同時(shí)人工檢索之前相關(guān)Meta 分析和綜述中引用的參考文獻(xiàn)，研究對(duì)象不限種族、國(guó)家，語(yǔ)言僅限中、英文。由2 名研究者獨(dú)立檢索上述數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)最終檢索結(jié)果進(jìn)行比對(duì)核對(duì)，出現(xiàn)不一致處則由2 名研究者共同討論處理。英文數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、EMBASE 和Cochrane 檢索策略：（“Intense Pulsed Light”[Mesh] or IPL）and（“Melasma”[Mesh] or Melanosis or chloasma or melanism） and （“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid or Transamin）。中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI，Wanfang 和VIP 檢索策略：強(qiáng)脈沖光，黃褐斑和氨甲環(huán)酸。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表的采用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑患者的臨床RCT 研究報(bào)道文獻(xiàn)，文獻(xiàn)研究方法相似，均為治療組采用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸進(jìn)行治療，對(duì)照組包含氨甲環(huán)酸單獨(dú)治療組的文獻(xiàn)。②文獻(xiàn)中患者均滿足黃褐斑的診斷，入組前半年內(nèi)未接受其他光電類黃褐斑以及氨甲環(huán)酸治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②報(bào)告數(shù)據(jù)不完整、與研究無(wú)關(guān)或無(wú)法轉(zhuǎn)換成所需數(shù)據(jù)；③綜述、述評(píng)、專家意見(jiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者以互盲的形式確定所納入的文獻(xiàn)并獨(dú)立以統(tǒng)一的數(shù)據(jù)表格提取數(shù)據(jù)資料，提取的信息包括：第一作者姓名、國(guó)家、文獻(xiàn)發(fā)表年份、樣本量、強(qiáng)脈沖光治療療程和方法、氨甲環(huán)酸劑量和方法、結(jié)局指標(biāo)和隨訪時(shí)間等。數(shù)據(jù)提取完畢后后由第3 名研究者統(tǒng)一比較，進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)確認(rèn)納入文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者按照澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心（2008）對(duì)RCT 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)最終選取的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)標(biāo)注。納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane 手冊(cè)進(jìn)行評(píng)估。Cochrane 手冊(cè)評(píng)估內(nèi)容包括7 個(gè)方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局指標(biāo)完整、選擇性報(bào)道及其他偏倚。本研究結(jié)局指標(biāo)包括臨床治愈率、黃褐斑面積嚴(yán)重程度評(píng)分（melasma area and severity index,MASI）、醫(yī)生整體評(píng)價(jià)（Physician’s Global Assessment,PGA）、患者自我評(píng)估，復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.4 版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta 分析，數(shù)據(jù)使用對(duì)比值（OR）和加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，而各效應(yīng)量則均以95%CI表示。組間數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.05，I2＜50%可以認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若P＜0.05，I2＞50%則首先對(duì)納入的文獻(xiàn)給予異質(zhì)性分析，取出異質(zhì)性較大數(shù)據(jù)研究后采用固定的模型分析，對(duì)臨床異質(zhì)性低的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；對(duì)是否存在文獻(xiàn)發(fā)表的偏倚采用漏斗圖表示進(jìn)行分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征

通過(guò)初步檢索文獻(xiàn)得到94 篇可能被納入的文獻(xiàn)，其中中文65 篇，英文29 篇。手動(dòng)去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余52 篇進(jìn)行文獻(xiàn)題目和摘要篩選。經(jīng)過(guò)全文評(píng)估后，最終納入8 篇RCT[8-15]，見(jiàn)圖1。8 篇納入文獻(xiàn)中，選擇的氨甲環(huán)酸臨床治療方法中7 篇為口服，只有1 篇選擇靜脈滴注射。納入文獻(xiàn)一般情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有試驗(yàn)均為隨機(jī)分組試驗(yàn)，然而所有文獻(xiàn)均未介紹如何產(chǎn)生隨機(jī)序列以及分配隱藏的實(shí)施細(xì)節(jié)，影響了文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見(jiàn)表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療的總有效率分析 以治療組和對(duì)照組的總有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，納入8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。納入報(bào)道的組間異質(zhì)性分析結(jié)果顯示為P= 0.10 ＞0.05，I2= 42%＜50%,表明兩組數(shù)據(jù)之間無(wú)明顯異質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta 分析結(jié)果表明，與單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行治療做比較，采用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑的總有效性更高，合并效應(yīng)量OR = 3.67,95%CI=（2.56,5.26），合并效應(yīng)量檢測(cè)Z= 7.09，P＜0.001。納入文獻(xiàn)強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療總有效率森林圖見(jiàn)圖2。

圖2 強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療總有效率森林示意圖

2.3.2文獻(xiàn)發(fā)表偏倚與敏感性分析 本文采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療的總有效率，復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率偏倚性與敏感性進(jìn)行分析，以8 篇文獻(xiàn)研究中的OR 值為橫坐標(biāo)，以O(shè)R 值的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示偏倚性較小，見(jiàn)圖3。

圖3 強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療總有效率漏斗示意圖

2.3.3強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率分析 本文篩選的8 篇納入文獻(xiàn)中，有6 篇報(bào)道了治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括色素沉著、月經(jīng)變化和胃腸道反應(yīng)。另有6 篇在治療后隨訪過(guò)程中統(tǒng)計(jì)了聯(lián)合治療組與對(duì)照組的復(fù)發(fā)率并進(jìn)行比較。以聯(lián)合治療組和對(duì)照組復(fù)發(fā)率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，納入6 篇文獻(xiàn)并以聯(lián)合治療組和對(duì)照組的復(fù)發(fā)率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，顯示聯(lián)合治療組和對(duì)照組間比較復(fù)發(fā)率和不良發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑治療的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率仍需要做更大樣本量、高質(zhì)量的對(duì)照性研究進(jìn)行證實(shí)。

3.討論

黃褐斑是一類在亞洲女性群體中極為常見(jiàn)的色素沉著性皮膚病，因其成因復(fù)雜，難以根治，被臨床定義為損容性疾病，困擾廣大患者的生活質(zhì)量，影響患者的精神狀態(tài)。目前對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制尚未有確切的定論，有學(xué)者認(rèn)為，黃褐斑是紫外線照射引起膠質(zhì)細(xì)胞中纖溶酶的激活，刺激纖溶酶原和酪氨酸酶作用產(chǎn)生過(guò)量黑色素在局部沉積的反應(yīng)癥狀[16]。因此黃褐斑的治療中將降低黑色素細(xì)胞活性、防止黑色素顆粒形成、抑制黑色素細(xì)胞增生作為治療原則[17]。

氨甲環(huán)酸是賴氨酸的衍生物，最初作為一種抗纖溶止血藥物，其機(jī)制被解釋為氨甲環(huán)酸能夠通過(guò)與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶的激活，進(jìn)而抑制纖溶作用。后被日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)其對(duì)黃褐斑具備一定的治療功效，因?yàn)榘奔篆h(huán)酸能在降低酪氨酸酶活性的同時(shí)，擾亂了黑色素細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞間的聯(lián)絡(luò)，從而起到了阻斷黑素?cái)U(kuò)散的作用[18]。臨床數(shù)據(jù)表明，氨甲環(huán)酸的多種使用方式如口服、皮下注射、涂抹等對(duì)于色素沉著類疾病有積極的治療作用，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸在黃褐斑治療中的應(yīng)用效果并不理想[19]。雖然氨甲環(huán)酸能夠抑制黑色素的形成，但是其抗纖溶作用同樣可能影響皮膚屏障的修復(fù)，進(jìn)而影響黃褐斑的治療效果[5]。目前通過(guò)多種治療方法聯(lián)用進(jìn)行黃褐斑治療，以提升總有效率，降低副作用的發(fā)生和黃褐斑的復(fù)發(fā)率成為臨床中解決面部色沉，治療黃褐斑的主流思路。

IPL 是以高強(qiáng)度光源聚焦過(guò)濾后形成的一種寬譜光，其波長(zhǎng)多為500 ～1 200 nm。因?yàn)閺?qiáng)脈沖光具有寬光譜，覆蓋多種色基如黑色素和氧化血紅蛋白等多個(gè)吸收峰。在治療黃褐斑時(shí)，通過(guò)低能量、多次脈沖光，令黑色素選擇性吸收光譜能量，產(chǎn)生選擇性熱解作用，破壞黑素和黑素細(xì)胞[20]。新型的智能化強(qiáng)脈沖光治療中，醫(yī)生根據(jù)患者黃褐斑斑塊面積和嚴(yán)重程度，選擇治療使用的能量密度、脈寬、脈沖數(shù)量和治療時(shí)間，在治療的同時(shí)減輕對(duì)患者治療部位的損傷。通過(guò)強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑進(jìn)行治療，在清除色沉區(qū)域過(guò)量黑素的同時(shí)，抑制新的黑素形成的形成，可以有效提高黃褐斑的治療有效率。

本文共納入8 篇包含強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的PCT，其中359 例聯(lián)合治療組患者，另有356 例患者單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸治療。經(jīng)Meta 分析結(jié)果顯示，相比單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行治療，采用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑的總有效性高于對(duì)照組[OR = 3.67，95%CI=（2.56，5.26），P＜0.001]。本研究比較的結(jié)局指標(biāo)中還包括聯(lián)合治療方法與對(duì)照組的不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率，但未發(fā)現(xiàn)顯著性區(qū)別。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前相關(guān)研究大部分為單中心小樣本研究，存在一定偏倚。

綜上所述，循證結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸，強(qiáng)脈沖光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑可以明顯提高臨床治療效果。為了進(jìn)一步論證聯(lián)合治療減少黃褐斑復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率的效果，還需要進(jìn)一步探索多中心、多人種的更多臨床研究。