牛建昭教授中醫(yī)調(diào)周序貫療法在IVF-ET技術(shù)中的臨床應(yīng)用

何軍琴，牛建昭

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100026；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

牛建昭，北京中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，首都國醫(yī)名師，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家，全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，從事婦科臨床、教學(xué)、科研近50年，擅長治療各種婦科疑難雜癥，尤其在治療反復(fù)IVF-ET失敗方面頗有建樹。

不孕不育嚴(yán)重影響育齡夫婦身心健康[1]，輔助生殖技術(shù)的問世與不斷發(fā)展為之帶來希望[2-3]。目前體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)在不孕癥中應(yīng)用廣泛，但并發(fā)癥相對較多[4-5]，臨床妊娠率欠佳[6]。中醫(yī)藥除了傳統(tǒng)的調(diào)經(jīng)、助孕、安胎作用外，還在生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology,ART)中有降低西藥和ART不良反應(yīng)[7]、改善卵細(xì)胞質(zhì)量、誘導(dǎo)排卵、改善子宮內(nèi)膜容受性[8-10]、提高臨床妊娠率的療效。牛建昭教授將中醫(yī)調(diào)周序貫療法應(yīng)用于IVF-ET技術(shù)全周期，提倡中醫(yī)藥配合IVF-ET和西藥治療，注重降調(diào)期、月經(jīng)期、卵泡發(fā)育期、排卵期/取卵期、著床期、胚胎著床成功、胚胎著床失敗等不同時期應(yīng)用不同的中醫(yī)治療原則。筆者有幸作為師承學(xué)員隨診兩年，現(xiàn)總結(jié)牛老中醫(yī)調(diào)周序貫療法在IVF-ET技術(shù)全周期中的應(yīng)用經(jīng)驗，筆墨如下，以饗讀者。

1 分期治療是提高IVF-ET成功率的重要基礎(chǔ)

《素問·上古天真論》中論述了腎與生殖的密切關(guān)系，認(rèn)為腎氣盛，天癸至，沖任通盛，月經(jīng)才能如期而至，在適當(dāng)?shù)臈l件下方能孕育。朱丹溪也提到“求子之道，莫如調(diào)經(jīng)?！币陨暇鶑?qiáng)調(diào)了月經(jīng)與女性受孕密切相關(guān)。女性月經(jīng)本具有周期節(jié)律性，良好的月經(jīng)是卵泡質(zhì)量佳、排卵正常和子宮內(nèi)膜良好的外在反映，月經(jīng)的周期、經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、經(jīng)期、伴隨癥狀等出現(xiàn)異常均可能是排卵異?；蛘咦訉m內(nèi)膜異常的表現(xiàn)，從中醫(yī)角度講為臟腑功能失?；驓庋д{(diào)，影響沖、任、督、帶所致[11]。正常規(guī)律的月經(jīng)是女性生殖機(jī)能成熟的標(biāo)志，也是經(jīng)帶胎產(chǎn)乳的必備前提，因此月經(jīng)調(diào)暢是女性受孕的根本。在月經(jīng)的不同時期運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行分期治療是提高IVF-ET成功率的重要基礎(chǔ)。

2 分期治療的中醫(yī)理論依據(jù)

根據(jù)月經(jīng)周期不同階段隨腎之陰陽及氣血變化可分為行經(jīng)期、經(jīng)后期、經(jīng)間期和經(jīng)前期四個時期[12]。行經(jīng)期即月經(jīng)期，是子宮由滿而瀉，漸至空虛，重陽轉(zhuǎn)陰的過程。經(jīng)后期即西醫(yī)所說的增殖期，此期卵泡生長，雌激素水平逐漸升高，子宮內(nèi)膜開始修復(fù)作用。從中醫(yī)的角度講，此期血?？仗摑u復(fù)，子宮藏而不瀉，呈陽生陰長的狀態(tài)。經(jīng)間期即排卵期，是重陰轉(zhuǎn)陽，陰盛陽動之時，此期子宮內(nèi)膜不斷增厚，同時卵泡成熟破裂而排卵。中醫(yī)認(rèn)為，陰陽轉(zhuǎn)化、陽氣發(fā)動，為交合種子之良時，故稱為“氤氳之時”。經(jīng)前期即分泌期，此期子宮內(nèi)膜受雌孕激素的影響繼續(xù)增厚，子宮腺體增大，呈分泌狀態(tài)，為受孕著床做準(zhǔn)備。從中醫(yī)的角度來看，此期陰生陽長漸至重陽，到經(jīng)前期的后期，陰陽俱盛，氣血充盈，以備子育胎，若已受孕，經(jīng)血聚集以滋養(yǎng)胚胎，子宮不再外泄，故月經(jīng)不潮；若未受孕，則蓄極而泄，舊去新生，月經(jīng)來潮。

3 牛建昭教授分期治療的具體方法

牛建昭教授提出在IVF-ET術(shù)前需要使用西藥對女性周期進(jìn)行調(diào)控，時間上與中醫(yī)對女性月經(jīng)周期的干預(yù)和調(diào)控相對應(yīng)，強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥對于IVF-ET和西藥的配合，共同構(gòu)建女性周期，以提高反復(fù)IVF-ET失敗的妊娠率。具體應(yīng)用如下：

3.1 降調(diào)期 此期相當(dāng)于上一個月經(jīng)周期的黃體中期，西醫(yī)一般在這個時期根據(jù)患者情況使用促性腺激素釋放激素(GnRH)抑制垂體功能[13]，使多個卵泡同步發(fā)育，募集更多成熟卵泡，并防止早發(fā)LH峰。牛老認(rèn)為此期體內(nèi)激素水平在臨床癥狀上具有特征性表現(xiàn)，中醫(yī)辨證和遣方用藥有一定規(guī)律可循。強(qiáng)調(diào)此期的主導(dǎo)病機(jī)為腎精虧虛，腎氣不足，因卵子屬中醫(yī)生殖之精的范疇，腎藏精，主生殖，提示生殖之精藏于腎，腎之陰精滋長和陽氣溫煦是卵子發(fā)育成熟的基礎(chǔ)，本期應(yīng)重視補(bǔ)益肝腎、調(diào)理心脾，用中醫(yī)藥的方法調(diào)整內(nèi)分泌，為下一周期的取卵、受精、胚胎著床等做好準(zhǔn)備。

3.2 月經(jīng)期 月經(jīng)期是一個新的周期的開始，在下丘腦、垂體和卵巢分泌的激素作用下，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)周期性的剝落、出血，而中醫(yī)自古便有“月信”“月事”“月水”等稱謂，古人認(rèn)識到此期胞宮瀉而不藏，氣血下注，重陽轉(zhuǎn)陰。牛老認(rèn)為此期治療關(guān)鍵在于“通”，因勢利導(dǎo)，以養(yǎng)血活血、祛瘀生新為治療原則，方用桃紅四物湯加黨參、丹參、澤蘭、益母草等，促進(jìn)子宮內(nèi)膜脫落，還可加香附、郁金疏肝理氣促進(jìn)氣機(jī)的通暢，使氣血調(diào)達(dá)，為本周期子宮內(nèi)膜的形成打好基礎(chǔ)。

3.3 卵泡發(fā)育期 卵泡發(fā)育期即經(jīng)后期。卵泡發(fā)育不良是女性不孕和反復(fù)IVF-ET失敗的常見原因[14]。中醫(yī)認(rèn)為，腎氣興旺，腎精充沛，腎主生殖的功能才能維持正常，沖任才能通盛，作為女性生殖之精的卵子才得以正常發(fā)育、成熟而排出。其中腎氣又分陰陽，腎陰和腎精的生化和滋長是卵子發(fā)育的營養(yǎng)物質(zhì)基礎(chǔ)，腎陽和腎氣的鼓舞和推動是卵子生長發(fā)育和排出的動力，因此，腎氣、腎精的充盈是生殖功能正常卵子排出的前提，腎精或腎氣不足則影響生殖內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常。牛老認(rèn)為此期中藥宜補(bǔ)腎養(yǎng)陰，益氣養(yǎng)血，以促進(jìn)卵子生長，對于反復(fù)IVF-ET患者，進(jìn)周前焦慮緊張，夜寐不安可酌情加刺五加，該藥有益氣健脾、補(bǔ)腎安神、益精壯骨之功。黃精和刺五加為牛老長期臨床總結(jié)的卵泡發(fā)育期經(jīng)驗用藥，現(xiàn)代藥理研究表明兩藥均具有抗衰老、抗疲勞、抗輻射、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[15-16]。結(jié)合現(xiàn)代人生活節(jié)奏快、工作壓力大、環(huán)境污染等現(xiàn)狀，再加上IVF-ET周期間大量藥物對人體的影響，選用兩味藥物意義深遠(yuǎn)。

3.4 排卵期/取卵期 排卵期是卵泡發(fā)育成熟排出階段，屬中醫(yī)氤氳期。排卵障礙約占了不孕癥病因的25%～30%[17]。在IVF-ET中，為達(dá)到有效的促排卵效果，往往根據(jù)患者的卵巢功能等制訂不同的促排方案。促排的并發(fā)癥包括降低子宮內(nèi)膜容受性、增加多胎妊娠及母嬰危險、增加卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率、對子代的影響等[18]。牛老對于此期的干預(yù)理念在于從整體觀出發(fā)，不但調(diào)節(jié)患者的體質(zhì)，改善下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能，使內(nèi)分泌更加平衡協(xié)調(diào)，而且促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出，于排卵期或注射HCG 破卵前后用藥，以疏肝行氣、活血破卵為主要治則，以助卵泡順利排出。中醫(yī)特色療法針灸在此期也能發(fā)揮療效，在卵泡直徑≥18 mm時針灸治療1次。選取子宮、關(guān)元、三陰交、血海、太沖、合谷等穴，平補(bǔ)平瀉，以促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟并在最佳時機(jī)排出，爭取好的妊娠結(jié)局。

3.5 著床期 此期相當(dāng)于經(jīng)前期或者黃體期，因前一期在短時間應(yīng)用大量西藥相當(dāng)于鼓舞激發(fā)腎陽排卵，又應(yīng)用中藥活血行氣，機(jī)體易陰陽失衡，若母體平素有不足之處，子宮內(nèi)膜容受性欠缺，則容易導(dǎo)致胚胎著床失敗。之后由于黃體生成，分泌雌激素與孕激素，子宮內(nèi)膜進(jìn)一步增厚，為受精卵能夠順利地在宮體內(nèi)著床做好準(zhǔn)備，處方中適當(dāng)應(yīng)用補(bǔ)腎養(yǎng)胎之品。同時可配合針灸治療，選用中脘、氣海、關(guān)元、足三里、太溪等穴位，中脘平補(bǔ)平瀉，其余穴位用補(bǔ)法，以促進(jìn)卵巢及子宮的血液循環(huán)，增加子宮內(nèi)膜厚度和腺體數(shù)量，使二者發(fā)育趨于同步，提高子宮內(nèi)膜容受性[19]，以助受精卵著床。

3.6 胚胎著床成功 排卵后2周進(jìn)行驗孕，若胚胎著床成功則積極中醫(yī)藥保胎。若此期腎氣虛，沖任氣血失調(diào)，導(dǎo)致胎元不固，IVF-ET失敗。牛老認(rèn)為此期需針對腎虛胎元不固及脾虛氣血不足兩個主要病機(jī)，以補(bǔ)腎益氣，固養(yǎng)胎元為治療原則，兼以健養(yǎng)脾胃，結(jié)合臨床癥狀加減化裁，針灸選用中脘、氣海、足三里[20]，平補(bǔ)平瀉。對于曾經(jīng)接受過ART，確定生化著床但無臨床妊娠、胚胎停止發(fā)育或自發(fā)性流產(chǎn)者，應(yīng)服用中藥積極養(yǎng)胎安胎直至超過上次妊娠終止的時間。

3.7 胚胎著床失敗 如排卵后2周驗孕為陰性，則應(yīng)更改治療原則，需行化瘀生新，益氣通經(jīng)之法，為下一次的月經(jīng)來潮做好準(zhǔn)備。牛老推薦服用雞血藤15 g，全當(dāng)歸12 g，黃芪、桃仁、丹參各10 g，川芎8 g，柴胡、炙甘草6 g，積極促進(jìn)子宮內(nèi)膜的脫落，為下一個周期子宮內(nèi)膜的生長打好基礎(chǔ)。從驗孕日起至月經(jīng)來潮服用此期藥方，月經(jīng)來潮后即可服用月經(jīng)期的湯方，并可配合針灸。同時注重情志調(diào)攝，疏導(dǎo)患者情緒，并囑患者切不可急于行下一個ART周期，否則增加失敗率，應(yīng)積極進(jìn)行中醫(yī)調(diào)養(yǎng)3～6個周期，以理氣血沖任、補(bǔ)益肝腎，恢復(fù)大量激素藥物及手術(shù)操作對身體造成的損害，身體和心理準(zhǔn)備充分后再次ART。

4 典型病例

患者，女，35歲，2018年12月20日初診。主訴：未避孕不孕1年，反復(fù)IVF-ET失敗2次?，F(xiàn)病史：患者2017年3月左側(cè)輸卵管異位妊娠，輸卵管造影顯示右側(cè)輸卵管僵硬，為避免再次異位妊娠可能，于2017-2018年間施行2次IVF-ET，取卵9枚，配成3個，1次未著床,1次生化，內(nèi)分泌檢測伴有PRL升高,2018年10月取卵12枚，配成6個，因胚胎因素放棄3個，凍存3個，進(jìn)行中醫(yī)調(diào)理等待時機(jī)移植。經(jīng)期5 d，月經(jīng)周期45 d，末次月經(jīng)2018年11月14日，經(jīng)行量少，有血塊，伴痛經(jīng)，腹冷，手足涼，納食不馨，泛酸，眠可，二便調(diào)，情緒低落，舌淡紫，苔薄白，脈沉細(xì)。婦科B超未見異常。西醫(yī)診斷：反復(fù)IVF-ET失敗，異位妊娠，繼發(fā)不孕。中醫(yī)診斷：異位妊娠，墮胎，不孕癥(脾腎不足，沖任不固)，治以健脾補(bǔ)腎，益氣固沖。處方：黨參、山藥、枸杞子、菟絲子、桑寄生、太子參、北沙參、覆盆子、川續(xù)斷各15 g，當(dāng)歸、鹽杜仲各12 g，巴戟天、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、佛手、香櫞各10 g，茯苓30 g，炙黃芪20 g，1劑/d，水煎服，共7劑。

2019年1月5日二診:末次月經(jīng)2018年11月14日，尿BCG(-)。服藥后泛酸、腹冷、足涼好轉(zhuǎn)，舌淡紫，苔薄白，脈沉細(xì),處方：黨參、山藥、枸杞子、炙黃芪、太子參、北沙參、菟絲子、益母草、熟地黃、丹參各15 g，鹽杜仲、當(dāng)歸、牛膝、赤芍各12 g，川芎、巴戟天、淫羊藿、桃仁、紅花各10 g，7劑。

2019年1月21日三診：月經(jīng)第9天，末次月經(jīng)2019年1月13日。經(jīng)后腰酸，口干，納可，眠安，便調(diào)，舌淡紫，苔薄白，脈沉細(xì)。處方：丹參、當(dāng)歸、川續(xù)斷、太子參、北沙參、枸杞子、黃精、菟絲子、炙黃芪各15 g，羌活、淫羊藿、鹽杜仲、紫河車各10 g，茯苓、桑寄生各30 g，黨參12 g，7劑。

2019年2月2日四診：月經(jīng)第21天，近日腰酸，輕微腹痛，白帶透明拉絲，舌脈同前。囑患者適時同房。處方：黨參、山藥、枸杞子、菟絲子、桑寄生、續(xù)斷各15 g。鹽杜仲、當(dāng)歸各12 g，菊花、淫羊藿、巴戟天各10 g，茯苓30 g，7劑。

2019年3月3日五診：今日尿HCG(+)，無腰酸腹痛，納可，眠安，便略稀，舌淡紫，苔薄黃略膩，脈細(xì)滑。囑患者測血HCG，禁食山楂、肉桂、薏苡仁及寒涼食物，必要時服嗣育保胎丸，腹痛、出血隨診?；颊咭延?019年11月生育。

按：患者一診時月經(jīng)第36天，為經(jīng)前期，方藥中巴戟天、淫羊藿、鹽杜仲、桑寄生、川續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、覆盆子等溫補(bǔ)腎陽、溫通經(jīng)脈；枸杞子、菟絲子、沙參等滋補(bǔ)腎精，為卵泡發(fā)育做前期準(zhǔn)備；佐以黨參、山藥、茯苓、炙黃芪、太子參等健脾益氣，固護(hù)腎氣；少佐佛手、香櫞疏肝理氣，調(diào)暢氣血，以維持正常生理功能。二診時，尚未轉(zhuǎn)經(jīng)，在原方基礎(chǔ)上，酌加桃紅四物湯、丹參、牛膝、益母草等，因勢利導(dǎo)，活血調(diào)經(jīng)以推動氣血運(yùn)行，使胞宮排經(jīng)得以通暢。三診時，月經(jīng)第9天，為經(jīng)后期，宜滋腎益陰養(yǎng)血調(diào)沖，兼顧腎氣，在牛老育泡湯的基礎(chǔ)上酌加丹參、羌活益氣活血，并加重溫腎中藥劑量，以促進(jìn)卵細(xì)胞的發(fā)育與排出。四診時，月經(jīng)第21天，患者已有透明拉絲狀白帶，提示氤氳之候出現(xiàn)，原方在滋養(yǎng)精血的基礎(chǔ)上輔以當(dāng)歸、巴戟天、桑寄生等助陽調(diào)氣活血之品，于靜中求動，以觸發(fā)排卵。患者2周后監(jiān)測懷孕，并順利分娩。本例患者在調(diào)周治療的同時，始終以補(bǔ)腎為本，著重補(bǔ)腎陰腎陽而又兼顧肝脾氣血，活血化瘀，疏肝通絡(luò)，有助于盆腔血液的流動、經(jīng)絡(luò)的疏通，有助于新陳代謝的旺盛及免疫機(jī)能的增強(qiáng)。人體內(nèi)環(huán)境氣血充足，陰陽平衡，從而使內(nèi)分泌也趨向平衡，利于卵泡與胚胎的正常發(fā)育。