右丙亞胺對表柔比星方案化療乳腺癌患者表柔比星心臟毒性的預(yù)防作用觀察

楊孟達(dá)，張鵬程，張迅，趙晶晶，張也，晏大學(xué)

錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北襄陽 441000

據(jù)《2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，乳腺癌新發(fā)病例226萬人，為占比最高的癌癥［1］。近年乳腺癌發(fā)病率持續(xù)每年3.5%的速度增長，且有低齡化趨勢［2］。乳腺癌治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療［3］?；熓侨橄侔┲委煹幕臼侄?，由于蒽環(huán)類藥物療效和兼容性好，常作為一線方案，其中表柔比星常為首選用藥［4-6］，但此類藥物長期應(yīng)用可造成不可逆、進(jìn)展性心臟毒性，最終發(fā)展為心力衰竭［7］。研究［8-9］表明，腫瘤幸存患者心血管疾病發(fā)病率和病死率位于第2 位，僅次于腫瘤復(fù)發(fā)。乳腺癌患者10 年后因心臟疾病所致死亡風(fēng)險(xiǎn)超過腫瘤自身［10-11］。因此早期干預(yù)心臟毒性十分重要。研究［12］表明，蒽環(huán)類藥物治療的軟組織肉瘤患者即使出現(xiàn)不可逆心肌損傷，在聯(lián)合右丙亞胺的前提下可以維持蒽環(huán)類藥物至治療結(jié)束，增加了蒽環(huán)類藥物累積劑量耐受性，心功能不會繼續(xù)惡化，也不影響化療效果。目前國內(nèi)對蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究較多，有關(guān)右丙亞胺對表柔比星方案（EC-T）引發(fā)乳腺癌患者心臟毒性的預(yù)防作用少見報(bào)道，且效果不確定，本研究進(jìn)行了相關(guān)探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2019 年 9 月－2021 年 6 月在襄陽市第一人民醫(yī)院接受乳腺癌根治術(shù)及術(shù)后采用表柔比星化療方案（EC-T）的患者90例，均術(shù)后證實(shí)病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌。隨機(jī)將患者分為觀察組和對照組，各45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無心臟病史患者；首次確診且未發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤者；預(yù)計(jì)生存時間≥1 年；實(shí)驗(yàn)室生化檢查、心臟彩超、心電圖均為正常者；既往心臟區(qū)域無放療的患者；初次化療者；對右丙亞胺無過敏性反應(yīng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有冠心病、心肌病及心瓣膜病等心臟疾?。患韧加衅渌愋蛺盒阅[瘤者或存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)壽命≤1 年或難以耐受完整化療療程；既往接受蒽環(huán)類藥物化療；心臟曾經(jīng)或者正在接受放療；對蒽環(huán)類藥物或右丙亞胺存在過敏反應(yīng)；肝腎肺等臟器功能衰竭；未經(jīng)患者本人知情同意。觀察組患者年齡（45.6±9.1）歲，TNM 分期Ⅰ期 19 例、Ⅱa 期 17 例、Ⅱb 期 9 例；對照組患者年齡（48.2±7.6）歲，TNM分期Ⅰ期21例、Ⅱa 期 15 例、Ⅱb 期 9 例。兩組基線資料（年齡、病理類型、病理分期等）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 右丙亞胺的應(yīng)用方法 兩組患者均采用EC-T序貫用藥方案共8個周期：前4個治療周期采用鹽酸表柔比星（廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20183145，規(guī)格：5 mL：10 mg，用法：靜脈滴注，用量：50 mg/m2）；聯(lián)合環(huán)磷酰胺（廠家：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32020856，規(guī)格：0.5 g，用法：靜脈滴注，用量：500 mg/m2）；后4 個治療周期序貫多西他賽（廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL，用法：靜脈滴注，用量：75 mg/m2）；患者均在入院后第3 天給藥，化療當(dāng)天后21 d為1 個治療周期。觀察組在給予表柔比星前需加用右丙亞胺（廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061157，規(guī)格：250 mg/支，并配有25 mL 乳酸鈉注射液，用法：右丙亞胺需與乳酸鈉溶液配成溶液，注入輸入袋內(nèi)，濃度為10 mg/mL，快速靜脈滴注，30 min 內(nèi)滴完，滴完后立即給予表柔比星，用量：推薦劑量比為10∶1），對照組在給予表柔比星前不加用右丙亞胺。

1.3 心臟毒性觀察指標(biāo)及檢測 兩組患者第1、3、5、8 個治療周期化療前1 d 與化療后3 d，均采用ELISA 法檢測心肌酶血清標(biāo)記物：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH），采用心臟彩超測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并行心電圖檢查。彩超心臟異常結(jié)果：LVEF 減少≥10%或降低到50%，或提示瓣膜關(guān)閉不全、房室結(jié)構(gòu)改變、舒張功能不全等。心電圖異常結(jié)果：期前收縮、傳導(dǎo)阻滯、異常Q 波、心動過速、心動過緩以及ST段改變等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)性檢驗(yàn)采用S-W 法，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ± s 表示，比較采用t 檢驗(yàn)，化療前后比較采用成對樣本t 檢驗(yàn)；若非正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，比較采用Z 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%），比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 表柔比星心臟毒性觀察指標(biāo)比較 對照組第1、3、5、8 個治療周期化療前，AST 分別為（32.50 ±18.09）、（31.36 ± 10.61）、（38.24 ± 20.55）、（36.47 ± 21.71）IU/L，LDH 分 別 為（195.20 ±70.84）、（178.92 ± 35.69）、（178.12 ± 35.70）、（193.34 ± 34.67）U/L，α-HBDH 分別為（141.61 ±32.35）、（141.80 ± 27.43）、（144.85 ± 25.29）、（150.51 ± 23.09） U/L，CK 分 別 為 （53.40 ±28.71）、（79.22 ± 21.95）、（87.00 ± 16.19）、（67.1 ± 46.74） U/L，CK-MB 分 別 為 （14.97 ±7.48）、（19.91 ± 3.86）、（18.26 ± 6.00）、（18.60 ±11.21）U/L；對照組 1、3、5、8 個治療周期化療后，AST 分 別 為（36.07 ± 16.84）、（42.50 ± 16.76）、（43.57 ± 16.84）、（40.91 ± 16.49）IU/L，LDH 分別為（211.00 ± 68.46）、（200.23 ± 76.73）、（208.93 ±75.28）、（219.56 ± 66.61）U/L，α-HBDH 分別為（154.74 ± 41.36）、（162.99 ± 45.18）、（165.58 ±43.35）、（159.93 ± 42.83）U/L，CK 分別為（77.00 ±37.91）、（85.63 ± 24.13）、（96.62 ± 33.60）、（76.87±48.62）U/L，CK-MB分別（22.28±10.62）、（33.41 ± 10.53）、（33.57 ± 12.84）、（25.07 ± 8.81）U/L。每個治療周期前后，對照組各心肌酶均高于治療前（P 均＜0.05）；每個治療周期結(jié)束后，對照組均高于第1周期治療前（P均＜0.05）。

第1 個治療周期對照組化療前后LVEF 分別為62.41% ± 3.86%、61.32% ± 3.85%，化療后第3 個治療周期為58.49% ± 4.21%，第5 個治療周期為57.44% ± 3.45%，第 8 個 治 療 周 期 為 58.58% ±3.84%；每個治療周期結(jié)束后，對照組LVEF 均低于第1個治療周期化療前，但僅第3、5個治療周期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.2 右丙亞胺對表柔比星化療引發(fā)心臟毒性預(yù)防作用的觀察指標(biāo)比較

2.2.1 觀察組心肌酶化療前后的比較和與對照組之間的比較 觀察組第1、3、5、8 個治療周期化療前，AST 分別為（27.82 ± 9.58）、（31.73 ± 16.21）、（26.27 ± 9.30）、（34.86 ± 29.60）IU/L，LDH 分別為（166.87 ± 57.23）、（170.60 ± 45.82）、（170.70 ±41.39）、（180.55 ± 44.73）U/L，α-HBDH 分 別 為（144.17 ± 34.69）、（146.15 ± 31.19）、（142.45 ±17.47）、（156.50 ± 15.46）U/L，CK 分別為（49 ±24.22）、（62.64 ± 36.38）、（66.18 ± 24.41）、（56.17 ± 22.37）U/L，CK-MB 分 別 為（17.87 ±7.99）、（15.89 ± 8.06）、（16.94 ± 7.58）、（18.19 ±4.82）U/L；觀察組第1、3、5、8 個治療周期化療后，AST 分 別 為（25.29 ± 6.21）、（26.27 ± 9.30）、（29.90 ± 10.42）、（32.18 ± 18.02）IU/L，LDH 分別為（171.57 ± 39.89）、（174.40 ± 25.16）、（182.8 ±39.64）、（184.36 ± 34.62）U/L，α-HBDH 分 別 為（145.14 ± 45.02）、（156.24 ± 47.86）、（139.20 ±12.87）、（150.55 ± 7.14）U/L，CK 分別為（54.67 ±23.71）、（63.40 ± 25.13）、（69.57 ± 20.82）、（63.44 ± 18.43）U/L，CK-MB 分 別 為（20.25 ±11.64）、（21.21 ± 8.77）、（20.99 ± 8.74）、（21.53 ±8.30）U/L。每個治療周期后，除AST 指標(biāo)降低以外，觀察組其他心肌酶均高于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）；每個治療周期結(jié)束后，觀察組心肌酶均高于第1 個治療周期治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）；化療前觀察組第3 個治療周期CK、CK-MB及第5個治療周期CK低于對照組（P均＜0.05）；化療后觀察組第1 個治療周期AST、LDH、CK，第3 個治療周期AST、LDH、CK、CK-MB，第5 個治療周期AST、α-HBDH、CK、CK-MB 以及第8 個治療周期AST均低于對照組（P均＜0.05）。

2.2.2 觀察組化療前后LVEF 及兩組心臟彩超、心電圖異常率比較 第1 個治療周期，觀察組化療前后 LVEF 分 別 為 61.69% ± 3.80%、60.76% ±2.69%，對照組分別為62.41% ± 3.86%、61.32% ±3.85%；第3 個治療周期，觀察組化療后LVEF 為61.58% ± 5.00%，對照組為 58.49% ± 4.21%；第5個治療周期，觀察組化療后LVEF 為60.49% ±4.59%，對照組為 57.44% ± 3.45%；第 8 個治療周期，觀察組化療后LVEF為60.65%±4.30%，對照組為58.58% ± 3.84%；化療前兩組LVEF 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；每個治療周期結(jié)束后，觀察組均低于第1 個治療周期化療前，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）?；熀笥^察組LVEF 高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

化療后兩組之間心臟彩超異常率：第1 個治療周期，觀察組為0.0%（0/45），對照組為11.1%（5/45），兩組比較，χ2=5.294，P＜0.05；第3 個治療周期，觀察組為2.2%（1/45），對照組為17.8%（8/45），兩組比較，χ2=6.049，P＜0.05；第5 個治療周期，觀察組為2.2%（1/45），對照組為28.9%（13/45），兩組比較，χ2=12.180，P＜0.05；第8 個治療周期，觀察組為0.0%（0/45），對照組為31.0%（14/45），兩組比較，χ2=16.579，P＜0.05。心臟彩超異常事件以房室結(jié)構(gòu)改變最為常見?；熀髢山M之間心電圖異常率：第1 個治療周期，觀察組為 11.1%（5/45），對照組為28.9%（13/45），兩組比較，χ2=4.444，P＜0.05；第3個治療周期，觀察組為11.1%（5/45），對照組為37.8%（17/45），兩組比較，χ2=8.663，P＜0.05；第5個治療周期，觀察組為13.3%（6/45），對照組為40.0%（18/45），兩組比較，χ2=8.182，P＜0.05；第8個治療周期，觀察組為8.90%（4/45），對照組為28.9%（13/45），兩組比較，χ2=5.874，P＜0.05。心電圖異常結(jié)果以ST-T 改變最為常見。觀察組每個治療周期結(jié)束后心臟彩超、心電圖異常率均低于對照組，P均＜0.05。

3 討論

我國《蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性防治指南》對心臟毒性定義為心力衰竭癥狀或體征，伴LVEF＜55%且降低＞5%；或患者無心力衰竭的癥狀或體征，僅LVEF＜55%且降低＞10%?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》與中國臨床腫瘤協(xié)會CSCO《乳腺癌診療指南》推薦每次使用蒽環(huán)類藥物前需復(fù)查LVEF 和心電圖，對出現(xiàn)臨床癥狀或體征、LVEF＜45%、LVEF 降低＞15%的任何一種情況的患者需停用蒽環(huán)類藥物；若無明顯臨床癥狀或體征，僅LVEF＜50%或降低＞10%，推薦聯(lián)合心肌酶。CKMB、LDH、α-HBDH 主要分布于心肌細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞受損或壞死時釋放入血，是心肌受損早期標(biāo)志物，敏感性、特異性高，常規(guī)心肌酶譜還包括AST、CK，患者經(jīng)濟(jì)接受性好，常用于心肌損傷的診斷［13］。本研究每個治療周期后，對照組心肌酶均高于治療前；每個治療周期結(jié)束后，對照組心肌酶均高于第1 周期治療前，以上差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LVEF 均低于第1個治療周期化療前，但僅第3、5個治療周期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果提示表柔比星存明顯的心臟毒性作用。近年研究［14-16］發(fā)現(xiàn)，LVEF 在蒽環(huán)類藥物化療的第4 個治療周期時出現(xiàn)明顯降低，雖然LVEF是確定心臟毒性的指標(biāo)，但其敏感性不高，即使顯示正常也不能排除心功能不全，只有心臟出現(xiàn)不可逆、進(jìn)行性加重時，LVEF 才可能存在明顯的數(shù)值降低，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，說明第3～5 個治療周期患者可能已存在不可逆性的心臟損傷。目前根據(jù)蒽環(huán)類藥物發(fā)生心臟毒性的時間，可進(jìn)一步分為急性、慢性、遲發(fā)性心臟毒性［17］。急性心臟毒性為給藥后2 周內(nèi)，出現(xiàn)一過性心功能、心電圖異常、心包炎等，以暫時、可逆、非進(jìn)行性加重為特征，預(yù)后較好；慢性心臟毒性為給藥后1 年內(nèi)，表現(xiàn)為心功能不全等亞臨床癥狀，較為隱匿不易察覺、多為持續(xù)、不可逆、進(jìn)行性加重為特征，預(yù)后相對較差。遲發(fā)性心臟毒性為給藥后數(shù)年，表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病、心律失常等，預(yù)后差。研究［18］證實(shí)心臟毒性死亡占腫瘤患者死亡比例30%~50%，98%的患者蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生于化療第 1 年［19］。近年研究［20］發(fā)現(xiàn)，急性心臟毒性改變雖為可逆性，但3種分型并非3種不同疾病，可能是同一現(xiàn)象的不同演變階段。本研究顯示，在第1個治療周期首次給予表柔比星，患者即可出現(xiàn)急性心臟毒性反應(yīng)，雖然第5、8 個治療周期已停用表柔比星開始序貫多西他賽，但患者心臟毒性反應(yīng)依然存在，提示患者的心臟儲備能力已下降，可能已處于慢性心臟毒性階段，第3 個治療周期的心臟毒性類型，可能是單周期給予表柔比星發(fā)生的急性心臟毒性、可能是第1、2 個治療周期表柔比星給藥累積劑量所造成的慢性心臟毒性、或者是兩種心臟毒性類型交界銜接的演變階段。ESMO 指南將紫杉醇類的多西他賽與烷化劑類的環(huán)磷酰胺與蒽環(huán)類藥物歸為Ⅰ型心臟毒性［21］，但研究表明多西他賽心臟毒性發(fā)生率約1.7%［22］，環(huán)磷酰胺發(fā)生率1%~5%［23］，另外兩者心臟毒性遠(yuǎn)不如蒽環(huán)類藥物明顯，大多數(shù)為無癥狀且自限性［24］。蒽環(huán)類藥物中的多柔比星使用達(dá)到300 mg/m2的累積劑量時，心臟毒性事件發(fā)生概率達(dá)到了60%以上［25］。故本研究以觀察蒽環(huán)類藥物的心臟毒性為主，結(jié)果顯示，對照組心臟毒性反應(yīng)事件發(fā)生率低于上述研究結(jié)果?？紤]原因可能是不同國家患者的發(fā)病年齡、預(yù)期壽命、心臟基礎(chǔ)狀況和治療方案的差異所導(dǎo)致。歐美國家發(fā)病人群年齡偏大，中位發(fā)病年齡64 歲；國內(nèi)患者中位發(fā)病年齡在48歲，并且心臟基礎(chǔ)疾病較少。國內(nèi)患者常用表柔比星和多柔比星脂質(zhì)體，其標(biāo)準(zhǔn)劑量和毒性閾值較低一些；歐美國家主要使用毒性較高的多柔比星。目前歐美部分國家提出“去蒽環(huán)”治療方案，但治療獲益最多與含蒽環(huán)方案相當(dāng)。ABC 研究表明，在中高危的乳腺癌患者中“去蒽環(huán)”方案療效不及含有蒽環(huán)類藥物的方案，因擔(dān)心心臟毒性而放棄使用療效足夠的蒽環(huán)類藥物，中高危腫瘤患者復(fù)發(fā)進(jìn)展的死亡風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)超過心臟毒性的影響，但對于年齡＞65 歲或伴有心臟基礎(chǔ)疾病的乳腺癌患者，在保證腫瘤治愈率不降低的基礎(chǔ)上可避免蒽環(huán)類藥物使用。以上研究提示對蒽環(huán)類藥物心臟毒性早期干預(yù)至關(guān)重要重要。

研究［26］表明，右丙亞胺對初次接受蒽環(huán)類藥物的患者，可預(yù)防心臟毒性反應(yīng)。近年文獻(xiàn)［27］報(bào)道，右丙亞胺可預(yù)防急性髓系白血病患者心功能下降，安全性可靠，對患者總生存率和5 年無事件生存率無明顯影響。另一項(xiàng)研究［28］顯示，在乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物治療過程中，右丙亞胺可降低心臟毒性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有較好的預(yù)防作用。本研究中發(fā)現(xiàn)每個治療周期后，除AST指標(biāo)降低以外，觀察組其他心肌酶均高于治療前，但統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不明顯；每個治療周期結(jié)束后，觀察組心肌酶均高于第1 周期治療前，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也不明顯；化療前觀察組第3個治療周期CK、CK-MB 及第5 個治療周期CK 低于對照組；化療后觀察組第1個治療周期AST、LDH、CK，第3 個治療周期AST、LDH、CK、CK-MB，第5 個治療周期AST、α-HBDH、CK、CK-MB 以及第8 個治療周期AST 均低于對照組；每個治療周期結(jié)束后，觀察組LVEF均低于第1個治療周期化療前，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后觀察組LVEF 雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組每個治療周期結(jié)束后心臟彩超、心電圖異常率均低于對照組。說明右丙亞胺對乳腺癌患者有較好的心臟保護(hù)作用，有效預(yù)防急性和慢性心臟毒性，提示應(yīng)在首次使用蒽環(huán)類藥物時即開始聯(lián)合使用，降低心肌損傷，提高患者化療耐受性。近年研究［29-30］表明，臨床中使用蒽環(huán)類藥物化療的患者臨床心電圖出現(xiàn)異常的可能性為0~41%，異常結(jié)果主要包括Q-T 間期異常、QRS 波電壓異常、ST-T 波形改變、以及心率/節(jié)律異常等，本研究心電圖異常結(jié)果以ST-T 改變最為常見，對照組心電圖總異常率高于觀察組。另外本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組心肌酶結(jié)果高于第1 周期化療前水平、LVEF 低于第1周期化療前水平，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]原因是化療期間加用右丙亞胺可提高多柔比星累積量的耐受性，但不能完全消除蒽環(huán)類藥誘導(dǎo)的心臟毒性反應(yīng)［31-32］，提示右丙亞胺可以通過聯(lián)合用藥的方式進(jìn)一步降低心臟毒性。目前國內(nèi)部分地區(qū)醫(yī)院，右丙亞胺不在醫(yī)保范圍內(nèi)，不少患者不情愿自費(fèi)使用。當(dāng)出現(xiàn)心臟毒性后才將該藥納入醫(yī)保范圍，但此時心臟損傷已不可逆，少數(shù)患者只能停止化療或更換化療方案，后續(xù)心臟治療的反應(yīng)效果較差，預(yù)后欠佳?！禔CC／AHA 美國成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出，若患者使用蒽環(huán)類藥物過程中出現(xiàn)心臟毒性，此時開始使用右丙亞胺則無法治愈，但可一定程度上阻止心臟損傷加重。因此對乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物第1 周期開始就應(yīng)該聯(lián)合使用右丙亞胺，對于經(jīng)濟(jì)接受性較差的患者，在采用聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測中，早期檢出心臟毒性的患者需要及時與家屬和患者溝通，并盡快使用右丙亞胺，提高蒽環(huán)類藥物耐受劑量，防止心臟儲備功能進(jìn)一步下降。

綜上所述，右丙亞胺對乳腺癌患者使用表柔比星化療引發(fā)的心臟毒性有一定的預(yù)防作用。由于受時間、經(jīng)濟(jì)限制，仍存在不足之處，本研究為單機(jī)構(gòu)分析，對于數(shù)據(jù)量的納入和質(zhì)量存在一定不足，應(yīng)開展多機(jī)構(gòu)、多中心分析進(jìn)一步探討。