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    全面應(yīng)對耐多藥結(jié)核病的挑戰(zhàn)
    ——問題、困惑、行動和希望

    2023-01-06 03:56:30劉志輝鐘球
    實用醫(yī)學(xué)雜志 2022年13期
    關(guān)鍵詞:利福平抗結(jié)核結(jié)核

    劉志輝 鐘球

    1廣州市胸科醫(yī)院(廣州 510095);2廣東省結(jié)核病控制中心(廣州 510630)

    2020年全球結(jié)核病報告指出[1],2019年全球結(jié)核病人數(shù)約1 000 萬(890~1 100)、發(fā)生率130/10 萬,因結(jié)核死亡人數(shù)約140 萬(其中約21 萬為結(jié)核/艾滋雙重感染患者),全球結(jié)核病流行形勢嚴(yán)峻,位居單因感染性疾病死亡原因之首,為全球重大公共衛(wèi)生問題。其中,耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)更為2035年WHO 全球終止結(jié)核病目標(biāo)的重大挑戰(zhàn):估計2019年全球MDR-TB 病例36 萬、實際發(fā)現(xiàn)病例不足20 萬、成功治療率不足60%[1](真正治愈的比例不清楚[2]);同時也有文獻報道:因為現(xiàn)癥MDR-TB 患者的傳播,使約1 900 萬人(約占全球人口總數(shù)的0.3%)處于耐多藥結(jié)核分枝桿菌潛伏感染之中[3]。從中能夠看到:無論是MDR-TB 病例的及時發(fā)現(xiàn),還是MDR-TB 病例的有效治療,抑或是阻止MDR-TB 的傳播流行,目前人們的工作還遠不到位。我國作為在30 個結(jié)核病和30 個耐多藥高負擔(dān)國家中均位列第二的發(fā)展中人口大國,形勢則更為嚴(yán)峻、任務(wù)則更為艱巨[4]。YANG 等[5]研究顯示:在結(jié)核病患者中約5%罹患MDR-TB、約30%為近期感染所致,逾70%的MDR-TB 患者傳播了耐多藥結(jié)核分枝桿菌。對于耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB,世界在深度聚焦、我國在砥礪前行,人類究竟應(yīng)該如何有效應(yīng)對MDR-TB 的巨大挑戰(zhàn)?在此粗談筆者的思索與淺見。

    1 MDR-TB 控制進展概述

    MDR-TB 是指結(jié)核病患者其病原菌同時對利福平、異煙肼兩種一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。鑒于利福平在抗結(jié)核治療中的核心作用,目前也將對利福平耐藥而對異煙肼敏感的利福平耐藥結(jié)核?。╮efapampicin resistant tuberculosis,RR-TB)與MDR-TB 歸屬同一大類[1,6]。在MDR-TB 中還有兩種特別的形式[7]:一是對任何氟喹諾酮類藥物耐藥的前廣泛耐藥結(jié)核病(pre-extensive drug resistance-tuberculosis,pre-XDR-TB);二是在pre-XDRTB 基礎(chǔ)上至少對貝達喹啉或利奈唑胺兩種藥物中的1 種耐藥的廣泛耐藥結(jié)核病(extensive drug resistance-tuberculosis ,XDR-TB),值得一提的是此定義已有3 次變更。2006年3月首次提出并定義為同時至少對當(dāng)時6 種主要二線抗結(jié)核藥物(包括氨基糖苷類、多肽、氟喹諾酮類、硫酰胺類、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸)中的3 種耐藥,半年之后的2006年10月即修訂為至少對氟喹諾酮類藥物的1 種以及對鏈霉素、阿米卡星2 種注射劑中的1 種耐藥,第三次則為2020年修訂。從MDR-TB 分類的復(fù)雜多樣和概念的不斷變遷中,人們即可初步地領(lǐng)略到其征服之旅中將會遭遇的各種艱難困苦,所幸的是人類以罕有的堅韌鑄就了當(dāng)今的輝煌,并照亮了快速前行的路。

    準(zhǔn)確、及時診斷是有效應(yīng)對MDR-TB 挑戰(zhàn)的第一步。對于MDR-TB 的診斷,目前主要依靠結(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性測定(drug susceptibility testing,DST)技術(shù),比例法、絕對濃度法、快速儀器培養(yǎng)法等為主要方法[8],但包括病原菌分離培養(yǎng)、鑒定在內(nèi)其檢測報告時間需以月計,嚴(yán)重影響臨床診療。ZHANG 等[9]發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥基因katG 以來,已經(jīng)找到包括利福平耐藥基因rpoB在內(nèi)的40 余個結(jié)核分枝桿菌抗結(jié)核藥物的耐藥基因[10],也創(chuàng)建了基于實時熒光定量PCR 技術(shù)、等溫(恒溫)擴增技術(shù)、探針-反向雜交技術(shù)、探針-熔解曲線技術(shù)、基因測序技術(shù)、全基因組測序技術(shù)(Whole-genomese-quencing,WGS)等各種結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測方法[11-13]。目前真正走入臨床應(yīng)用的當(dāng)屬Xpert MTB/RIF 系列方法對rpoB基因的檢測,它既可對有無結(jié)核分枝桿菌進行檢測也可對其利福平耐藥性予以準(zhǔn)確判定,并且在數(shù)小時之內(nèi)可以得到檢測結(jié)果[14]。這些檢測方法在臨床診療、結(jié)核病耐藥性監(jiān)測[15]中的應(yīng)用,僅發(fā)現(xiàn)了約50%的MDR-TB 病例[1]。其可能的原因是這些測檢方法有著較高的設(shè)施、設(shè)備與專業(yè)技術(shù)要求,加上患者方面社會、經(jīng)濟等因素的原因[16],使其應(yīng)用可及性受限,以致相當(dāng)部分MDR-TB 病例未被發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)病例也多有診斷延誤。這將對MDR-TB 患者的治療和MDR-TB 在人群中的傳播產(chǎn)生極為重要的影響[17]。

    第二個問題是如何對MDR-TB 患者進行徹底治療,這將高度依賴于有效抗結(jié)核藥物的穩(wěn)定、持續(xù)供應(yīng)。在50年來只有貝達喹啉和德拉馬尼兩種抗結(jié)核新藥進入臨床應(yīng)用[18]的困境之下,人們在不到20 種抗結(jié)核藥物的選擇中對其治療方案進行了艱辛的探索,目前已大致形成療程長達18~20 個月的長程方案、9~12 個月標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案和9~12 個月含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案等3 大類。其總體成功治療率約為50%,對XDR-TB 則僅約30%[19-20],其中含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案因其療效高、治療依從性好、副作用較少而被人們所看好[21],但存在藥物供應(yīng)與治療費用問題。在抗結(jié)核化療期間,結(jié)核病患者全程規(guī)律服藥是治療成功的關(guān)鍵,規(guī)范患者及其密切接觸者行為則是限制傳播、減少流行的有效之策,這均有賴于科學(xué)而嚴(yán)格的治療管理,對于療程長、藥物副反應(yīng)多的MDR-TB 患者更為如此[22-23]。通過30余年直接面視下短程化療(directly observed treatment short course,DOTS)的長久實現(xiàn),目前人們對其意義內(nèi)核已經(jīng)有了深刻的理解,互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字化技術(shù)等智能工具(如微信、視頻等)等技術(shù)亦已滲入其中,正在不斷提高結(jié)核病患者的治療管理水平,對于MDR-TB 患者則將更為有益[24]。

    傳染病的成功控制除了需要技術(shù)強力支撐之外,防控策略往往是決定因素。目前抗擊COVID-19 大流行的世界局勢深刻說明了這一點。就耐藥結(jié)核病控制,WHO 于2006年首次發(fā)布了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》,并在2008年和2011年對其進行了兩次修訂,同時在2014年給出了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》,它們從患者發(fā)現(xiàn)策略、實驗室工作、治療策略、療效評估、不良反應(yīng)監(jiān)測與處理、治療可及性與依從性、接觸者管理、登記報告系統(tǒng)、以患者為中心的社會支持與人文關(guān)懷等方面全方位謀劃了可供實施的防控策略并規(guī)范了人們應(yīng)該遵循的技術(shù)指南。2020年6月WHO 發(fā)布的《最新的結(jié)核病整合指南之模塊4:耐藥結(jié)核病治療》,包括了從暴露到感染、到發(fā)展為活動性疾病直至患者被醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)、轉(zhuǎn)診并予治療的全過程,是應(yīng)對耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB 挑戰(zhàn)的最新科學(xué)總結(jié),必須融會貫通、轉(zhuǎn)化于行并持續(xù)改進。在2022年第27 屆世界防治結(jié)核病日到來之際,NTOUMI 等人在柳葉刀·傳染病雜志發(fā)表述評[25],提出“aligning COVID-19 and tuberculosis innovations to save lives and to end tuberculosis”的觀點,強調(diào)借鑒、鞏固和優(yōu)化COVID-19 控制中的創(chuàng)新理念,在優(yōu)先衛(wèi)生服務(wù)、健康服務(wù)協(xié)調(diào)以及加強科技創(chuàng)新等領(lǐng)域提出了要求更高、舉措更細的科學(xué)實踐指引[26]。

    人們對有效控制MDR-TB 流行的上述努力,固然成績顯著、前景向好,但其效果均不可能如抗結(jié)核新疫苗、新藥物的問世與應(yīng)用來得直接、簡便、快速、高效和徹底。然而非常遺憾的是,人們對此雖然一直不遺余力且有相當(dāng)水平的進展,但至今也未見可應(yīng)用于實踐層面的杰作[27-28],不過我們堅信驚喜即在不遠的將來,在此不再贅述。

    2 MDR-TB 控制面臨的問題與困惑

    WHO 終結(jié)結(jié)核病策略的目標(biāo)是:以2015年為基線,2035年結(jié)核病死亡率降低95%、結(jié)核病發(fā)病率降低90%(發(fā)病率低于10/10 萬),2020年以后無因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出的家庭。我們暫且不論人們早已認識到的降低結(jié)核病總體死亡率和發(fā)病率目標(biāo)的巨大難度,單說因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性支出的家庭不應(yīng)再有這一目標(biāo)[29],目前仍未實現(xiàn),其中發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高、治愈率低的MDR-TB 當(dāng)為罪魁禍?zhǔn)?,而令人們在生活和工作中面臨太多問題,在思維和決策中存在許多困惑。

    從MDR-TB 患者方面看,由于結(jié)核歷來與貧窮相聯(lián)系,他們中的絕大多數(shù)至少要面對以下重大問題[16,22,30-31]:(1)抗結(jié)核化療高達數(shù)萬乃至數(shù)十萬之巨的昂貴診療費用,時以年計的治療期間幾乎不能正常工作的經(jīng)濟收入損失,使患者面臨非同尋常的經(jīng)濟壓力;(2)副作用并非少見的數(shù)種藥物聯(lián)用、時以年計的治療療程,極大增加了患者的治療痛苦,更有可能大為降低全程、規(guī)律治療的依從性;(3)過往“十癆九死”的人類社會深刻記憶,將使患者受到各種形式的社會排斥甚至家庭與社會的分離,形成社會歧視;(4)由經(jīng)濟崩潰、疾病痛苦、社會歧視等引發(fā)的各種心理問題;(5)超過40%的療效不佳患者還須長期忍受日益加重的器質(zhì)性損害所造成的折磨,甚或時刻面臨著死亡的威脅。凡此種種,MDR-TB 患者必將遭受經(jīng)濟壓力、長期治療、疾病痛苦、社會歧視、心理損害等多重折磨,社會支持與人文關(guān)懷不可或缺。

    從MDR-TB 控制技術(shù)與政策方面看,問題與困惑則更加繁雜,需要全面出擊、重點突破。首先,準(zhǔn)確、快速、簡便的結(jié)核分枝桿菌耐藥表型測定方法缺乏,而快速的分子診斷方法也僅限于對利福平的篩選,很難及時、精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床診療,對于減少MDR-TB 患者存量、降低MDR-TB 傳播增量大為不利[32]。其次,抗結(jié)核新藥研發(fā)遲滯,含貝達喹啉或利奈唑胺全口服短程方案的廣泛應(yīng)用已使貝達喹啉耐藥在臨床上并非少見,MDR-TB 治療是否會陷入“缺醫(yī)少藥”的泥潭[22,33]?再次,盡管有政府承諾和技術(shù)上的進步,但資金支持和政治關(guān)注還遠未到位[34],以患者為中心的理念、全社會參與或行動的意識亦遠未深入人心并很好的見之于行動[35],我國則還存在政策的一致性與連貫性、醫(yī)防合作中的有效協(xié)調(diào)等問題[36]。未提及的問題還有很多,它們均為有效控制MDR-TB 進程中的巨大障礙。

    從結(jié)核病科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新方面看,分別以“tuberculosis AND年份”“tuberculosis AND China AND年份”、“MDR-TB AND年份”和“MDR-TB AND China AND年份”為檢測策略,粗略統(tǒng)計了2017-2021年P(guān)UBMED 收錄的全球與我國對結(jié)核與耐多藥結(jié)核研究所刊發(fā)的文獻數(shù)量,全球與我國的文獻篇數(shù)分別為54 087 篇、5 937 篇和7 862 篇、868 篇,充分說明了人們對結(jié)核病科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新所做的努力。但是,政府投入多、科技轉(zhuǎn)化少、經(jīng)濟效益低的國家科技創(chuàng)新總體狀況,研究論文多、學(xué)術(shù)專著多、成果轉(zhuǎn)化少的結(jié)核病研究狀況[37],唯論文尤其是SCI 論文是尊、唯課題和經(jīng)費而研究的價值取向,以“貌”取人、以“洋”度能的科技項目評審潛意識,值得深思、必須正視。我們不反對高深層次的基礎(chǔ)研究,也希望有專業(yè)意義深遠、足以引領(lǐng)世界水平的中國成果橫空出世,并由此對外展示中國水平。不過,目前更加值得期待的應(yīng)該是:以我國結(jié)核病臨床與控制中亟待解決的實際問題為導(dǎo)向,加強結(jié)核病基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究與轉(zhuǎn)化研究,并由此解決中國問題和引領(lǐng)世界發(fā)展。

    3 總結(jié)——行動與希望

    MDR-TB 由藥物耐藥性產(chǎn)生,其威脅因新藥開發(fā)幾近缺如而引發(fā),因此解決問題最為直接的途徑是加速抗結(jié)核新藥研制并在臨床得以合理應(yīng)用,目前人們正在全力行動[38]。但在新藥尚未成功研制之前,決不能坐以待斃,而應(yīng)當(dāng)主動出擊、出奇制勝以解除MDR-TB 對人類的困擾。WHO 給出的改善結(jié)核病診療與控制實施性研究的近階段重點是[39]:(1)提高結(jié)核病服務(wù)的可及性、篩查與診斷;(2)建立所有結(jié)核病防治服務(wù)提供者之間可持續(xù)的協(xié)作關(guān)系;(3)艾滋病(HIV)感染者和艾滋病人中結(jié)核病預(yù)防和治療;(4)藥物敏感和耐多藥/廣泛耐多藥結(jié)核病治療:最佳的服務(wù)獲得、提供與社區(qū)參與;(5)實施性研究能力建設(shè)。這些工作雖為結(jié)核病防控總體而立,但于MDR-TB 控制則更有針對性,人們必須為之努力。發(fā)展新冠抗疫創(chuàng)新成果以挽救生命和終結(jié)結(jié)核病為剛剛過去的第27 屆世界防治結(jié)核病日的活動主題,具體提出了加強診斷篩查、改善供應(yīng)鏈、發(fā)展和創(chuàng)新社區(qū)服務(wù)模式、改進數(shù)據(jù)管理、通過政治支持和宣傳增加財政資源等26 項行動框架[26]。目前,我國已著手啟動“耐藥結(jié)核病防治攻堅行動”,系統(tǒng)梳理我國耐藥結(jié)核病存在的問題,爭取出臺“耐藥結(jié)核病防治攻堅行動(2022-2025年)”。各省、地(市)和縣(區(qū))積極著手準(zhǔn)備落實攻堅行動,加大耐藥投入力度,解決耐藥防治的卡脖子環(huán)節(jié),積極開展耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)、診斷和治療管理工作,切實解決我國耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治療率低及患者經(jīng)濟負擔(dān)重的問題。

    總之,人們當(dāng)在其中找準(zhǔn)自己能夠有所作為的合適位置,并在任重道遠的MDR-TB 控制征程中發(fā)揮所長、盡己之責(zé),鏟除MDR-TB 這一孽障直至創(chuàng)建一個沒有結(jié)核病的世界自當(dāng)為期不遠。

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