牙周炎相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

周佳佳 趙蕾 徐欣

1.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 成都 610041；2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都 610041

牙周炎是由細(xì)菌、宿主和環(huán)境等多因素共同作用所引發(fā)的慢性炎癥性疾病。細(xì)菌是牙周炎的始動(dòng)因素，宿主易感性可影響牙周炎的發(fā)生發(fā)展[1]。牙周炎被認(rèn)為是一種復(fù)雜性疾病，是多基因作用的結(jié)果，這些致病基因稱為易感基因[2]。據(jù)估計(jì)，至少有65個(gè)易感基因可能與牙周炎的發(fā)生有關(guān)，但是易感基因的種類和數(shù)量可能會(huì)因研究人群的種族背景和疾病的表現(xiàn)形式而有所不同[3]。

目前，對(duì)牙周炎遺傳易感性的研究結(jié)論主要來源于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）分析研究、全基因組關(guān)聯(lián)分析研究和后全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，本文針對(duì)上述研究手段所獲得的牙周炎遺傳易感性進(jìn)行綜述。

1 SNP

SNP主要是指在基因組DNA水平上由單個(gè)堿基對(duì)的變化所引起的核苷酸序列多態(tài)性，是人類可遺傳的變異中最常見的一種。一般而言，SNP是指變異頻率大于1%的單核苷酸變異[4]。SNP分析是通過分析已知的單基因在疾?。ú±┖头羌膊。▽?duì)照）個(gè)體的等位基因頻率，從而將特定的SNP與疾病聯(lián)系起來的一種研究方法。宿主在免疫應(yīng)答過程中會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子，在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[5]。目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)牙周炎相關(guān)SNP都與炎癥過程有關(guān)，主要包括細(xì)胞因子、趨化因子、代謝調(diào)節(jié)因子以及與先天性和獲得性免疫反應(yīng)相關(guān)的蛋白等。

1.1 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

IL在牙周炎的炎癥反應(yīng)和組織破壞中起重要作用，與牙周炎炎癥過程有關(guān)的幾個(gè)IL基因的SNP已被廣泛研究。有關(guān)IL-1的研究最為多見。IL-1是一種促炎細(xì)胞因子，由單核-巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[6]。IL-1家族有3個(gè)主要成員：IL-1α、IL-1β和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）。IL-1編碼基因位于2號(hào)染色體（2q13-21）。Kornmann等[7]研究了IL-1與慢性牙周炎的關(guān)系，證明在非吸煙者中，IL-1α-889C/T和IL-1β+3953C/T等位基因的易感性與重度牙周炎明顯相關(guān)。Laine等[8]發(fā)現(xiàn)：牙周炎患者中IL-1β+3954、IL-1α-889C/T和IL-1Ra等位基因Ⅱ的檢出率更高。2008年的一項(xiàng)薈萃分析[9]顯示：由IL-1α-889C/T和IL-1β+3953C/T等位基因組成的復(fù)合基因型與高加索人群的慢性牙周炎呈正相關(guān)。另一項(xiàng)薈萃分析[10]顯示：在亞洲人群和印度人群中，IL-1β+3954C/T基因型增加了慢性牙周炎的易感性。2017年，一項(xiàng)對(duì)2 174例慢性牙周炎患者和1 756例對(duì)照者進(jìn)行的薈萃分析[11]顯示：IL-1α-889C/T SNP與慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然大多數(shù)對(duì)IL-1基因的研究都是針對(duì)慢性牙周炎進(jìn)行的，但也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)該基因的SNP與侵襲性牙周炎有關(guān)。Diehl等[12]在28個(gè)美國(guó)黑人家庭中評(píng)估了IL-1α-889C/T和IL-1β+3954C/T的SNP，發(fā)現(xiàn)與廣泛性侵襲性牙周炎呈正相關(guān)，而與局限性侵襲性牙周炎無關(guān)。另一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)：上述2個(gè)SNP（IL-1α-889C/T和IL-1β+3954C/T）與慢性牙周炎和侵襲性牙周炎均顯著相關(guān)。然而，目前還未發(fā)現(xiàn)這些SNP在歐洲人群中與侵襲性牙周炎之間的關(guān)聯(lián)。

IL-4是一種通過支持B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和抑制巨噬細(xì)胞功能而參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。編碼基因位于5號(hào)染色體（5q31.1）。Holla等[14]發(fā) 現(xiàn)：IL-4-590C/T、IL-4-33C/T和IL-4-VNTR2的SNP與慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)：中國(guó)人群中IL-4-1098G/T SNP與慢性牙周炎發(fā)生顯著相關(guān)。而在薈萃分析[16]中沒有發(fā)現(xiàn)IL-4-590C/T、IL-4-33C/T和IL-4-VNTR2這3個(gè)SNP與牙周炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯關(guān)聯(lián)。在另一項(xiàng)薈萃分析[17]中，雖然也得出以上IL-4基因多態(tài)性與牙周炎沒有明顯相關(guān)性的結(jié)論，但發(fā)現(xiàn)IL-4-33C/T SNP與侵襲性牙周易感性降低有關(guān)。

IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，與牙周炎的炎癥過程和牙槽骨吸收有關(guān)。IL-6可由多種細(xì)胞分泌，編碼基因位于7號(hào)染色體（7p21）。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)：IL-6-576G/C的SNP是亞洲人群，尤其是中國(guó)人群牙周炎患者的危險(xiǎn)因素。研究[19]顯示：高加索人群中IL-6-1480C/G和IL-6-6106A/T的SNP與局限性侵襲性牙周炎有明顯關(guān)聯(lián)，且IL-6的SNP與牙周炎呈中度相關(guān)。另一項(xiàng)薈萃分析[20]顯示：IL-6-174G/C多態(tài)性與牙周炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

IL-8的作用是在炎癥區(qū)域募集并激活中性粒細(xì)胞，與牙周炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。編碼基因位于4號(hào)染色體（4q13-q21）。在一項(xiàng)針對(duì)伊朗人群的研究[21]中發(fā)現(xiàn)：IL-8-845T/C的基因多態(tài)性與牙周炎患病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。另外一個(gè)針對(duì)12項(xiàng)研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[22]顯示：IL-8-251A/T和IL-8-845T/C基因多態(tài)性可能與巴西人群慢性牙周炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而IL-8-251A/T等位基因可能是亞洲人群慢性牙周炎的危險(xiǎn)因素。

IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，編碼基因位于1號(hào)染色體（1q31-32）。Claudino等[23]發(fā)現(xiàn)：IL-10-592C/A基因多態(tài)性增加了慢性牙周炎的易感性。相關(guān)的薈萃分析[24]顯示：IL-10-592C/A的SNP與慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在高加索人群和拉丁人群中，該SNP和IL-10-819C/T均與慢性牙周炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而IL-10-1082A/G的SNP與這兩個(gè)人群的慢性牙周炎風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[25]。在一項(xiàng)針對(duì)巴西人群的研究[26]中發(fā)現(xiàn)：IL-10-592C/A的SNP與侵襲性牙周炎呈正相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)2 714名牙周炎患者和2 372名對(duì)照者進(jìn)行的薈萃分析[27]中顯示：IL-10-592C/A的SNP與高加索人群和亞洲人群的牙周炎易感性增加有關(guān)；此外，A等位基因、AA基因型、CC基因型可能與慢性牙周炎密切相關(guān)，而A等位基因、AA基因型可能與侵襲性牙周炎密切相關(guān)。

1.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）

TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，與牙周炎的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，編碼基因位于6號(hào)染色體（6p21.3）。一項(xiàng)薈萃分析[28]發(fā)現(xiàn)：在亞洲人群、巴西人群和土耳其人群中TNF-α-308G/A基因多態(tài)性與慢性牙周炎呈正相關(guān)。另一項(xiàng)在亞洲人群和高加索人群中進(jìn)行的薈萃分析[29]也表明：這一基因的SNP與侵襲性牙周炎呈正相關(guān)。還有一項(xiàng)薈萃分析[30]表明：TNF-α-238G/A、TNF-α-308G/A多態(tài)性可能增加亞洲人群牙周炎的易感性。

1.3 Fc受體（Fc gamma receptors，F(xiàn)cγRs）

FcγRs主要在免疫細(xì)胞膜上表達(dá)，可連接特異性抗體和效應(yīng)細(xì)胞，這樣體液免疫和細(xì)胞免疫就能關(guān)聯(lián)起來發(fā)揮作用[31]。編碼基因位于1號(hào)染色體，主要編碼3種受體CD16（FcγRⅢ）、CD32（FcγRⅡ）和CD64（FcγRⅠ）。Saremi等[32]發(fā)現(xiàn)：FcγRⅡa-131R/H、FcγRⅢa-158V/F、FcγRⅢbNA1/NA2的基因多態(tài)性與慢性牙周炎和種植體周圍炎有相關(guān)性，可能在這些疾病的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。在一項(xiàng)針對(duì)高加索人群、亞洲人群和非洲人群的17項(xiàng)研究的薈萃分析[33]顯示：FcγRⅡa-131R/H和FcγRⅢa-158V/F基因多態(tài)性可能與高加索人牙周炎易感性增加有關(guān)，F(xiàn)cγRⅢbNA1/NA2基因多態(tài)性可能與侵襲性牙周炎易感性增加有關(guān)。

1.4 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）

TLR是一種跨膜糖蛋白，是參與非特異性免疫的一類重要蛋白分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁[34]。Sellers等[35]發(fā)現(xiàn)：TLR4-299G/A的SNP可以降低患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析[36]發(fā)現(xiàn)：在亞洲人中，TLR-2-ntron1（rs1898830）G/A和TLR-2-2285G/A是牙周炎的保護(hù)性因素。一項(xiàng)在青少年中進(jìn)行的研究[37]發(fā)現(xiàn)：TLR1-T80R（rs5743611）、TLR7-3’UTR（rs3853839）和TLR8-Promoter（rs3764879）對(duì)牙周炎具有保護(hù)作用，而TLR4-3’UTR（rs7873784）則是牙周炎的危險(xiǎn)因素。

1.5 甲酰肽受體（formyl-peptide receptors，F(xiàn)PRs）

FPRs是一類G蛋白偶聯(lián)受體，能夠識(shí)別病原物質(zhì)和宿主配體，通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的趨化作用和促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，從而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Zhang等[38]對(duì)FPR1基因單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPR1-306C/T的SNP與土耳其人群侵襲性牙周炎的發(fā)生呈正相關(guān)性，F(xiàn)PR1-348C/T的SNP與巴西人侵襲性牙周炎的發(fā)生呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究[39]指出：FPR1-348C/T的SNP與美國(guó)黑人侵襲性牙周炎發(fā)生率增高相關(guān)。

1.6 維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）

VDR參與骨代謝和免疫反應(yīng)[40]，其TaqⅠ、BsmⅠ、FokⅠ、ApaⅠ基因多態(tài)性被認(rèn)為與牙周炎的易感性有關(guān)。Guo等[41]發(fā)現(xiàn)：VDR-ApaⅠaa基因型可降低中國(guó)北方人群患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。Torrungruang等[42]發(fā)現(xiàn)：攜帶VDR-FokⅠCC+CT基因型會(huì)加重個(gè)體牙周炎的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)薈萃分析[43]顯示：VDR-BsmⅠ和VDR-FokⅠ基因多態(tài)性與牙周炎之間存在聯(lián)系；VDR-FokⅠ基因多態(tài)性與侵襲性牙周炎相關(guān)，而在高加索人群中，VDRTaqⅠ基因多態(tài)性與牙周炎之間存在聯(lián)系。

1.7 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）

MMPs是調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)組成的內(nèi)肽酶家族，與牙周炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[44]。Ding等[45]經(jīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)：MMP-3-1171（5A/6A）的SNP與亞洲人群慢性牙周炎和侵襲性牙周炎風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。Hsiao等[46]發(fā) 現(xiàn)：MMP-2-790T/G、MMP-9-1562C/T和TIMP-2-418G/C與中國(guó)臺(tái)灣人群牙周炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Heikkinen等[47]發(fā)現(xiàn)：MMP-3-362G/A、MMP-3-45G/A與芬蘭青少年的早期牙周炎有關(guān)。薈萃分析[48]表明：MMP-9-753C/T基因多態(tài)性與牙周炎風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，MMP-3-117（5A/6A）和MMP-8-799C/T基因多態(tài)性與牙周炎風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而MMP-2-753C/T基因多態(tài)性與牙周炎風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。

SNP分析研究主要基于易感基因參與牙周炎的發(fā)生并且存在功能性改變的假說。盡管大量牙周炎可能的易感位點(diǎn)已被廣泛報(bào)道，但由于各項(xiàng)研究樣本量局限、牙周炎疾病表型定義不一致、種族背景異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)效能較低、基因鑒定分型技術(shù)參差不齊等原因，SNP分析研究中發(fā)現(xiàn)的易感基因位點(diǎn)未能得到充分的驗(yàn)證。

2 全基因組關(guān)聯(lián)分析研究

全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome wide association study）是對(duì)多個(gè)個(gè)體在全基因組范圍遺傳變異的多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，獲得基因型，從而在群體水平將基因型與表型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)量篩選出最有可能影響該性狀的遺傳變異（標(biāo)記），挖掘與表型變異相關(guān)的基因。目前通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)的與牙周炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因主要包括糖基轉(zhuǎn)移酶6結(jié)構(gòu)1（glycosyltransferase 6 domain 1，GLT6D1）、防御素α1α3（defensin alpha 1 and alpha 3，DEFA1A3）、唾液酸結(jié)合Ig樣 凝 集 素5（recombinant sialic acid binding Ig like lectin 5，SIGLEC5）、神經(jīng)肽（Neuropeptide Y，NPY）、血小板因子4/血小板堿性蛋白/趨化因子配體5（genes platelet factor 4/pro-platelet basic protein/chemokine ligand 5，PF4/PPBP/CXCL5）、INK4基因座中反義非編碼RNA（antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL）、纖溶酶原（plasminogen，PLG）、黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）等。

2.1 GLT6D1

GLT6D1由白細(xì)胞分泌，在先天反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞發(fā)育和功能以及TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。Schaefer等[49]對(duì)438名侵襲性牙周炎患者和1 320名對(duì)照者進(jìn)行了關(guān)于牙周炎的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)GLT6D1（rs1537415）的G等位基因在牙周炎病例中的發(fā)生率更高。在蘇丹的撒哈拉以南人群中，Hashim等[50]發(fā)現(xiàn)GLT6D1（rs1537415）與侵襲性牙周炎之間存在相關(guān)性，證實(shí)了早期在非洲人群的全基因組研究的結(jié)果。

2.2 DEFA1A3和SIGLEC5

DEFA1A3屬于聚集在8號(hào)染色體上的α防御素家族，在吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御細(xì)菌、真菌和病毒方面發(fā)揮作用。SIGLEC5在免疫細(xì)胞中表達(dá)并充當(dāng)酪氨酸磷酸酶的抑制劑。2017年的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析[51]顯示：SIGLEC5和DEFA1A3與慢性牙周炎和侵襲性牙周炎均有相關(guān)性。在關(guān)于全基因組關(guān)聯(lián)分析的薈萃分析[52]中發(fā)現(xiàn)：SIGLEC5與牙周炎和牙齒松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)牙周炎患者進(jìn)行的候選基因研究[53]證實(shí)：Ninein蛋白（rs12883458）和SIGLEC5（rs4284742）的SNP與牙周炎有關(guān)。此外，SIGLEC5還與牙周炎患者探診出血、探診深度和臨床附著喪失嚴(yán)重程度有相關(guān)性[53]。

2.3 NPY

NPY具有抗炎和抗菌作用，以及調(diào)節(jié)骨代謝的作用。與牙周感染部位相比，NPY在牙齦健康部位的水平較高[54]。一項(xiàng)在德國(guó)進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析[55]中，評(píng)估了329名侵襲性牙周炎患者和983名對(duì)照者NPY的基因多態(tài)性，并對(duì)不同亞組進(jìn)行了驗(yàn)證研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽與侵襲性牙周炎有關(guān)。另外在一項(xiàng)針對(duì)巴西人群中的研究[56]發(fā)現(xiàn)：NPY的SNP與中度或重度牙周炎的易感性相關(guān)。

2.4 PF4/PPBP/CXCL5

PF4由活化的血小板α顆粒釋放，參與血小板聚集。PPBP是一種血小板源性生長(zhǎng)因子，是中性粒細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化和激活劑，可刺激多種細(xì)胞過程，包括纖溶酶原激活劑的形成和分泌。CXCL5可以促進(jìn)血管和結(jié)締組織形成。在一項(xiàng)對(duì)來自歐洲的651例侵襲性牙周炎和4 001例對(duì)照人群進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[57]發(fā)現(xiàn)：PF4/PPBP/CXCL5（rs1595009）基因簇和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶家族2成員A1復(fù)合位點(diǎn)（rs146712414）與侵襲性牙周炎有關(guān)。這一關(guān)聯(lián)在歐洲裔美國(guó)人群和德國(guó)人群的獨(dú)立隊(duì)列中得到了驗(yàn)證[57]。

2.5 ANRIL

ANRIL是一種非編碼RNA，與心血管疾病有關(guān)，影響細(xì)胞增殖和衰老[58]。一項(xiàng)在德國(guó)進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[59]顯示：ANRIL（rs1333048）的SNP與侵襲性牙周炎有關(guān)。這一結(jié)果在另外兩項(xiàng)研究[60-61]中得到了驗(yàn)證，ANRIL基因多態(tài)性與不同人群的牙周炎有關(guān)。

2.6 PLG

PLG是纖溶酶的無活性前體，屬于絲氨酸蛋白酶。作為纖溶系統(tǒng)的核心，PLG對(duì)于評(píng)估多種疾病具有重要的意義。在牙周炎患者的牙齦、齦溝液、血清和唾液中都觀察到PLG[62]。對(duì)土耳其84例慢性牙周炎患者和105例對(duì)照者的研究[63]發(fā)現(xiàn)：盡管組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制物-1基因型與慢性牙周炎無關(guān)，但纖溶酶原激活抑制物-1基因與非吸煙者患慢性牙周炎的易感性降低有關(guān)。另外一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[64]納入了德國(guó)1 419名慢性牙周炎患者和4 562名對(duì)照者，以及德國(guó)-荷蘭人群851名侵襲性牙周炎患者和6 836名對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)PLG下游基因（rs4252120）與侵襲性牙周炎和慢性牙周炎相關(guān)，該基因座也與成骨細(xì)胞中PLG的表達(dá)有相關(guān)性。

2.7 AIM2

AIM2是人類AIM2基因編碼的一種蛋白，是干擾素誘導(dǎo)蛋白16（interferon-inducible protein 16，IFI16）/干擾素誘導(dǎo)蛋白202（interferon-inducible protein 202，IFI202）家族的一員，是一種炎癥小體，可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放以啟動(dòng)免疫和修復(fù)反應(yīng)[65]。Marchesan等[66]在一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)IFI16和AIM2的SNP與牙周微生物和牙周炎嚴(yán)重程度相關(guān)。另有研究[67]表明：AIM2是牙周炎的易感基因，在牙周組織中的表達(dá)可影響牙周炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

盡管全基因組關(guān)聯(lián)分析研究為探索牙周炎的遺傳易感性提供了全新的視角和線索，也發(fā)現(xiàn)了一些新的基因位點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)的SNP僅占復(fù)雜性狀遺傳變異的一小部分，這些遺傳位點(diǎn)也只能解釋少量遺傳信息，還有大量遺傳信息有待挖掘。

3 后全基因組關(guān)聯(lián)分析研究

后全基因組關(guān)聯(lián)分析研究是在全基因組關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)上，利用各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法或者生物信息學(xué)方法深入挖掘數(shù)據(jù)信息，從而探索牙周炎背后的遺傳學(xué)機(jī)制。后全基因組關(guān)聯(lián)分析主要包括交互作用分析、蛋白質(zhì)的相互作用、表達(dá)數(shù)量性狀基因位點(diǎn)和孟德爾隨機(jī)化研究等。通過后全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，目前發(fā)現(xiàn)NUAK1（NUAK family kinase 1）、SIGLEC5、DEFA1A3、MTND1P5（MTND1 pseudogene 5）、SHISA9（shisa family member 9）等基因多態(tài)性與牙周炎易感性相關(guān)。

3.1 交互作用分析

目前，與牙周炎相關(guān)的大量遺傳因素尚未被發(fā)現(xiàn)，但基因-環(huán)境的相互作用可以影響牙周炎遺傳變異的效應(yīng)。在沒有其他影響因素，如吸煙、肥胖的情況下，遺傳因素在牙周炎易感性中起更大的作用。Divaris等[68]進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)：NUAK1（12q23.3）遺傳變異與吸煙因素之間存在相互作用，可以影響中度牙周炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Yoshihara等[69]對(duì)322名日本絕經(jīng)后女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)β3腎上腺素能受體基因型和過氧化物酶體增殖物活化受體γ基因型不是牙周炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是這兩個(gè)基因型與肥胖之間存在環(huán)境-基因相互作用，從而影響牙周炎的發(fā)生。目前已有越來越多的人認(rèn)識(shí)到基因-環(huán)境的相互作用在復(fù)雜性疾病中發(fā)揮的重要作用，基因-環(huán)境的相互作用分析將是發(fā)現(xiàn)牙周炎遺傳因素的有效途徑之一。

3.2 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用（protein-protein interaction，PPI）

PPI是指2個(gè)蛋白質(zhì)分子之間相互作用的關(guān)系。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究數(shù)據(jù)結(jié)合PPI的網(wǎng)絡(luò)分析是一種新興技術(shù)，在許多生物過程和疾病防治研究中發(fā)揮著重要的作用[70]。Botelho等[71]進(jìn)行了牙周炎的PPI網(wǎng)絡(luò)分析研究，發(fā)現(xiàn)了牙周炎與帕金森病之 間 的PPI網(wǎng) 絡(luò)，SMURF2（smad ubiquitination regulatory factor-2）和PARK2（parkin 2）、IGF2R（insulin-like growth factor 2 receptor）和HLA-DOA（HLA classⅡhistocompatibility antigen，DO α chain）、ABCA1（ATP-binding cassette sub-family A member 1）和APOE（apolipoprotein E）、SEMA5A（semaphorin 5A）和THSD4（thrombospondin type 1 domain containing protein 4）、HLA-DOA和HLA-DRA（HLA classⅡhistocompatibility antigen，DR α chain）之間存在蛋白質(zhì)間的相互作用。這些結(jié)論有望為后續(xù)的帕金森病和牙周炎之間的研究提供新思路。

3.3 表達(dá)數(shù)量性狀基因位點(diǎn)分析（expression quantitative trait，eQTL）研究

eQTL是指染色體上一些能特定調(diào)控mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的區(qū)域，用來表示mRNA或者蛋白質(zhì)的表達(dá)水平量與數(shù)量性狀的成比例關(guān)系[72]。eQTL分析研究就是把基因表達(dá)作為一種性狀，研究遺傳突變與基因表達(dá)的相關(guān)性，可以更全面地分析出與疾病有關(guān)的基因結(jié)果，找到在全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中遺漏的信息。Li等[67]采用Sherlock貝葉斯統(tǒng)計(jì)框架，系統(tǒng)地整合了近5年牙周炎全基因組關(guān)聯(lián)分析研究和血液eQTL數(shù)據(jù)，分析鑒定出10個(gè)可能影響牙周炎表達(dá)的基因，分別為MT1L（metallothionein 1L）（rs7403881）、SIGLEC5（rs-12459542）、SIGLEC14（rs12459542）、S100鈣結(jié)合 蛋 白A12（recombinant S100 calcium binding，S100A12）（rs6680386）、三結(jié)構(gòu)域家族33（tripartite motif-containing 33，TRIM33）（rs10489524）、HIST1H3E（transient overexpression lysate of histone cluster 1，H3e）（rs11962642）、AIM2（rs281-4770）、FASTKD2（FAST kinase domains 2）（rs-7593959）、PKN1（protein kinase N1）（rs104169-04）、WDR37（WD repeat domain 37）（rs10508-204）。eQTL研究為牙周炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)基因提供了新的認(rèn)識(shí)，能夠更全面地識(shí)別當(dāng)前研究遺漏的基因，但是這些鑒定出來的基因需要通過功能研究進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。

3.4 孟德爾隨機(jī)化研究

孟德爾隨機(jī)化是利用遺傳變異作為工具變量，推測(cè)暴露因素與結(jié)局之間因果關(guān)系的一種遺傳流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)方法[73]。Czesnikiewicz-Guzik等[74]采用兩樣本孟德爾隨機(jī)分析探討了牙周炎和高血壓之間的因果關(guān)系，通過分析75萬人的4個(gè)牙周炎易感基因位點(diǎn)（SIGLEC5、DEFA1A3、MTND1P5和SHISA9），證實(shí)了牙周炎相關(guān)的SNP和血壓表型之間存在明顯相關(guān)性；進(jìn)一步的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)證實(shí)牙周狀況的改善與24 h內(nèi)的收縮壓、舒張壓和內(nèi)皮功能改善相關(guān)。隨著研究的深入，研究結(jié)果一致性越高，研究結(jié)果的可信度也越高，牙周炎與全身疾病之間的關(guān)系也將得到充分認(rèn)識(shí)。

4 小結(jié)

牙周炎是多因素慢性感染性疾病，涉及細(xì)菌和宿主之間復(fù)雜的動(dòng)態(tài)交互作用。SNP會(huì)導(dǎo)致牙周炎的表型差異，在個(gè)體對(duì)疾病的敏感性、疾病的進(jìn)展和治療的反應(yīng)中具有重要作用。迄今為止，經(jīng)SNP分析發(fā)現(xiàn)IL、TNF-α、FcγRs、TLR、FPRs、VDR、MMPs的SNP與牙周炎遺傳易感性相關(guān)，全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)GLT6D1、DEFA1A、NPY、PF4/PPBP/CXCL5、ANRIL、PLG、AIM2等基因位點(diǎn)是牙周炎的易感基因，后全基因組關(guān)聯(lián)分析進(jìn)一步挖掘出NUAK1、SIGLEC5、DEFA1A3、MTND1P5、SHISA9等基因多態(tài)性與牙周炎的易感性相關(guān)。上述研究尚存在樣本量不足、種族背景差異、偏倚因素控制等局限性。隨著高通量多組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，基因檢測(cè)有望作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要手段，為牙周炎的防治提供新的思路。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。