慢性心力衰竭合并焦慮抑郁
——“雙心”患者的診治進展

吳海平，唐玉英，李 彎，張俊琛，謝東陽

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)中心，江西 贛州 341000）

心力衰竭是各種心血管疾病的最終歸宿，是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的罪魁禍首。在我國，35 歲以上人群中心力衰竭患者比例達1.3%［1］，與2003年調(diào)查結(jié)果0.9%［2］比較，患者增加了將近500 萬人次。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁在慢性心力衰竭中的發(fā)病率達40.1%［3］。國外一項對38 項研究的薈萃分析顯示，心力衰竭患者中焦慮癥的綜合患病率約為32.0%［4］。焦慮、抑郁障礙在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中的發(fā)病率是普通人群的2～3 倍［4］。焦慮、抑郁會增加CHF 患者的住院率和病死率，并加劇CHF的癥狀，使NYHA分級惡化［5-6］。

雙心醫(yī)學(xué)（Psycho-cardiology）是研究和解決與心臟疾病相關(guān)的情緒、社會環(huán)境、行為問題的科學(xué)，又稱心理心臟病學(xué)或行為心臟病學(xué)，由美國Wisconsin 大學(xué)精神醫(yī)學(xué)系JEFFERSON J W［7］于1985 年首次提出。在我國，雙心醫(yī)學(xué)強調(diào)在治療器質(zhì)性心血管疾病的同時，對患者存在的精神心理障礙采取適當?shù)母深A(yù)措施［8］。任麗麗等［9］研究顯示，在慢性心力衰竭合并焦慮、抑郁的治療中，雙心醫(yī)學(xué)模式相較于常規(guī)藥物治療，對改善心功能和緩解焦慮、抑郁有更顯著的效果。李志強等［10］的研究也支持該結(jié)論，通過雙心醫(yī)學(xué)模式對CHF 患者進行管理，患者可以有更好的獲益。“雙心”同治有重要的臨床價值，積極開展雙心醫(yī)學(xué)從而達到“身心同治”，在心力衰竭癥狀得到有效控制的同時，解決患者精神心理障礙的困擾，能有效降低心力衰竭患者再住院率、死亡率，改善其生活質(zhì)量。

1 雙心疾病的臨床特點

在對“雙心”患者的日常診治中，由于癥狀上的交叉性［11］，心力衰竭患者并發(fā)的焦慮、抑郁癥狀常常容易被忽視。如疲勞、難以集中注意力、無精打采和睡眠障礙可能是心力衰竭與焦慮、抑郁共同作用的結(jié)果［12］?！半p心”疾病主要有以下幾種表現(xiàn)形式［13］：（1）以心血管疾病臨床癥狀為主要表現(xiàn)的精神心理障礙，如驚恐發(fā)作時可表現(xiàn)為胸悶、心悸、氣促，在診療過程中很容易被誤診為急性冠狀動脈綜合征或者左心衰竭，患者在經(jīng)過一系列檢查后無明顯心臟病變證據(jù)或僅提示輕度異常，輔助檢查結(jié)果無法解釋臨床表現(xiàn)；（2）情緒異常波動等心身因素誘發(fā)的心血管疾病，如應(yīng)激性心肌?。ㄓ址QTako-Tsubo 心肌?。?、心理應(yīng)激性心肌缺血（Mentalstressinducedemyocardialischemia，MSIMI）等；（3）由于長期的心血管疾病因素繼發(fā)的焦慮、抑郁，如慢性心力衰竭患者病程遷延不愈，服用藥物多，反復(fù)多次入院，經(jīng)濟負擔重，加上患者生活質(zhì)量下降，容易導(dǎo)致焦慮、抑郁等精神心理異常；（4）心血管疾病與精神心理障礙共患，如成功接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（Coronary artery bypass grafting，CABG）或心臟永久起搏器置入術(shù)后，患者經(jīng)正規(guī)的治療措施治療器質(zhì)性心血管疾病后，癥狀無明顯緩解甚至出現(xiàn)加重，應(yīng)警惕其是否存在心血管疾病與精神心理障礙共患情況。

2 發(fā)病機制

2.1 免疫機制研究發(fā)現(xiàn)，與無心血管疾病的焦慮、抑郁人群相比，“雙心”患者的C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素和纖維蛋白原水平升高［14-15］。因此推測，心力衰竭引起焦慮、抑郁可能與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素等炎癥因子介導(dǎo)的自身免疫有關(guān)，其具體機制目前尚未完全明確。

2.2 神經(jīng)體液機制慢性心力衰竭患者心臟泵血功能下降，組織器官供血不足，機體長期處于缺氧的慢性應(yīng)激狀態(tài)，負反饋使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進，靶器官分泌功能升高，體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇水平升高，高水平激素可影響大腦情緒調(diào)控中樞，誘發(fā)焦慮、抑郁障礙［16］。國外有報道，慢性應(yīng)激引起的血管內(nèi)皮細胞損傷導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，與心力衰竭患者的焦慮、抑郁發(fā)生也有關(guān)聯(lián)［17］。

2.3 自主神經(jīng)機制自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變與心力衰竭患者焦慮、抑郁發(fā)生密切相關(guān)。在心力衰竭中，交感神經(jīng)相對亢進，副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮不足，導(dǎo)致外周血兒茶酚胺水平升高。長期兒茶酚胺高水平容易引起中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，使去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加，從而引起焦慮、抑郁障礙［18］。BORDONI B 等［19］研究提示，膈肌的形態(tài)與功能、迷走神經(jīng)與膈神經(jīng)的關(guān)系以及它們對膈肌的協(xié)同作用，可引起情緒性病理行為。

2.4 社會心理機制心力衰竭是一種慢性疾病，病程遷延，反復(fù)發(fā)作?；颊咴谏砉δ苁艿綋p害和限制的同時，面對持續(xù)治療、反復(fù)住院、巨大治療費用，容易出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁［20］。許多文化水平不高或缺乏家人關(guān)心以及得不到社會支持的心力衰竭患者，也容易并發(fā)焦慮、抑郁等精神心理障礙。醫(yī)務(wù)人員告知患者疾病預(yù)后性差、死亡率高及需要長期服用藥物，無形中增加了患者心理壓力，患者處于長期的心理壓力下，極易導(dǎo)致焦慮、抑郁障礙。

2.5 基因相關(guān)機制NPS 受體-1（Neuropeptide S Receptor 1，NPSR1）是一種在腦干、大腦皮層、海馬區(qū)和下丘腦中高水平表達的蛋白受體。神經(jīng)肽S（Neuropeptide S，NPS）通過G 蛋白偶聯(lián)受體途徑與其結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)焦慮活動的作用［21］。編碼NPSR-1的基因是一種常見的多態(tài)性基因，ANGERMANN C E等［22］研究發(fā)現(xiàn)，NPSR1 基因的功能序列發(fā)生變異（單核苷酸多態(tài)性，rs324981 A/T）與心力衰竭患者的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，它能增加患者焦慮、抑郁情緒的敏感性。但其具體的作用機制目前尚未明確。

3 診 斷

心力衰竭與焦慮、抑郁在臨床癥狀上的重疊特點，增加了臨床醫(yī)生的診斷難度。在準確診斷心力衰竭疾病的同時有效識別精神心理相關(guān)癥狀，對“雙心”診斷至關(guān)重要。

在臨床診療過程中，可采用“三問法”或“兩問法”［23］，對患者進行初步篩查?！叭龁柗ā卑ǎ海?）詢問患者是否睡眠質(zhì)量下降，已影響到白天的精神狀態(tài)或需要藥物助眠；（2）詢問患者是否感到煩躁不安，對既往的興趣愛好表現(xiàn)淡漠失去興致；（3）詢問患者是否經(jīng)多次系統(tǒng)檢查排除器質(zhì)性心血管疾病后，仍有明顯的軀體不適感。若滿足以上2 項或2項以上，患者有80%左右的概率合并焦慮、抑郁障礙?！岸柗ā辈捎谩痘颊呓】祮柧?2 項（PHQ-2）》［24］和《廣泛焦慮問卷2 項（GAD-2）》［25］進行篩查，當評分＞3分時，采用情緒狀態(tài)自評量表進一步篩查。

對上述篩查結(jié)果陽性或可疑陽性患者，還需要借助評估工具進行確診，《在心血管科就診患者心理處方中國專家共識》［23］推薦使用《廣泛焦慮問卷7項（GAD-7）》《患者健康問卷-9 項（PHQ-9）》，軀體癥狀較多時推薦使用《患者健康問卷-15項（PHQ-15）》或《軀體化癥狀自評量表》。

除此之外，對心力衰竭患者應(yīng)進行定期心理評估、觀察患者的心理變化，并向患者家屬了解患者情況，從而判斷患者是否合并有精神障礙［26］。當患者出現(xiàn)自閉、暴躁、拒絕治療、情緒波動較大、存在明顯的自殺傾向等癥狀時，需要高度懷疑患者是否合并焦慮、抑郁。

馬駿等［27］研究提示，游離脂肪酸（Free fatty acids，F(xiàn)FA）水平與老年慢性心力衰竭患者的焦慮、抑郁呈正相關(guān)。因此，在臨床工作中對心力衰竭患者進行常規(guī)游離脂肪酸檢測有極大的必要性，對于高FFA的慢性心力衰竭患者，應(yīng)進一步篩查是否合并焦慮、抑郁，若進一步篩查提示陰性結(jié)果，也應(yīng)提前進行心理干預(yù)，預(yù)防焦慮、抑郁的發(fā)生。

4 治 療

4.1 藥物治療

4.1.1 舍曲林、艾斯西酞普蘭舍曲林、艾斯西酞普蘭是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），為一線的抗焦慮、抑郁用藥，其在冠心病合并焦慮、抑郁的治療中有較好的安全性和有效性。國外一項薈萃分析顯示，SSRIs 對冠心病患者的抑郁癥狀總體上有積極效果，但干預(yù)組和對照組在死亡率或冠心病再住院率方面無差異［28］。

4.1.2 氟哌噻噸美利曲辛氟哌噻噸美利曲辛具有抗焦慮、抗抑郁、興奮作用，是硫雜蒽類抗精神病藥氟哌噻噸和三環(huán)類雙相抗抑郁藥美利曲辛的復(fù)方制劑。適用于心血管疾病伴輕、中度焦慮、抑郁的患者，可有效改善患者臨床預(yù)后，提高生存質(zhì)量［29］。

4.1.3 苯二氮?類（Benzodiazepine，BDZ）BDZ可改善患者焦慮、失眠癥狀，分為長半衰期類和短半衰期類。長半衰期代表藥物有地西泮、氯硝西泮等，適合焦慮伴有失眠情況患者。短半衰期代表藥物勞拉西泮、阿普唑侖等。WU C K 等［30］研究表明，“雙心”患者應(yīng)用安全劑量內(nèi)苯二氮?類藥，能減少患者的全因死亡率和心力衰竭再住院率。

4.1.4 二線藥物二線藥物有5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑（Serotoninantagonistreuptake inhibitor，SARI）（如曲唑酮）、5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制 劑（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）（代表藥物文拉法辛、度洛西?。?、去甲腎上腺素和特異性5-HT 受體拮抗劑（Noradrenergic and specific serotoninantagonist，NaSSA）（米氮平）、多巴胺和NE 再攝取抑制劑（Dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors，NDRI/NARI）（丁螺環(huán)酮、坦度螺酮）。新型抗焦慮抑郁藥物阿姆西汀為5-羥色胺/去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，有報道稱其在治療患者焦慮、抑郁癥狀的同時也可緩解患者軀體疼痛，該藥物目前正處于臨床試驗階段。傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥物，因其致QT 間期延長、直立性低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，增加心肌缺血事件發(fā)生，不適用于“雙心”患者的治療［31］。

4.1.5 中藥制劑臨床上一些中藥制劑對心力衰竭伴焦慮、抑郁狀態(tài)患者有顯著效果。李琳等［32］研究發(fā)現(xiàn)，抗心力衰竭常規(guī)治療聯(lián)合振源膠囊能顯著提高冠心病慢性心力衰竭患者的臨床療效，改善患者焦慮、抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量。中成藥心悅膠囊，主要成分是從西洋參莖葉中提取的活性成分西洋參莖葉總皂苷，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病患者，能抑制心肌梗死后心力衰竭患者NF-κBp65-iNOS-NO 信號通路、調(diào)節(jié)炎性細胞因子及氧化應(yīng)激，抑制心室重構(gòu)，從而改善患者預(yù)后［33］。此外，有研究表明，其可能通過治療不穩(wěn)定型心絞痛而降低交感興奮，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂機制，改善心力衰竭患者焦慮、抑郁癥狀，如失眠等［34-35］。

4.1.6 沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲纈沙坦是一種陰離子鈉鹽復(fù)合物，為血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor-neprilysin inhibition，ARNI）的代表藥物，由腦啡肽酶抑制劑（Neprilysin inhibition，NEPI）沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（Angiotensin receptor blockers，ARB）纈沙坦以1∶1摩爾比例組合而成［36］，能抑制腦啡肽酶并拮抗血管緊張素受體，具有利尿、利鈉、舒張血管、抑制心室重構(gòu)甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等作用［37］。腦啡肽酶是NPS家族成員，具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin aniotension aldosterone system，RAAS）及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)作用，還可為腎上腺素、P 物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素1 等提供底物并促進其表達［38］。NEPI 沙庫巴曲可阻止上述途徑的過度激活。目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭患者焦慮、抑郁的研究報道較少，其具體療效及作用機制有待進一步研究證實。

4.2 非藥物治療

4.2.1 運動療法（exercise therapy，ET）ET 的實施有以下兩種方式：⑴在醫(yī)院醫(yī)護人員的指導(dǎo)、監(jiān)護下，用心臟康復(fù)專業(yè)運動器材進行康復(fù)運動，此方法對患者療效顯著，但大部分患者出院后，因缺乏專業(yè)設(shè)備以及人員指導(dǎo)，無法繼續(xù)訓(xùn)練，故此療法普及率不高；⑵家庭步行康復(fù)運動，根據(jù)患者6分鐘步行試驗（6-minute walk test,6MWT）、心力衰竭危險分層及心肺運動試驗結(jié)果，由專業(yè)人員綜合制定，以步行為主，輔以家務(wù)、散步和園藝等日常活動的康復(fù)運動方案。一項對3 447例患者的19 項隨機對照試驗的薈萃分析和系統(tǒng)綜述表明，ET與抑郁癥狀的顯著減輕有關(guān)，與年齡、運動干預(yù)持續(xù)時間或運動環(huán)境無關(guān)［39］。

4.2.2 認知行為療法（Cognitive behavior therapy，CBT）通過糾正患者對疾病的錯誤認知，改變患者對疾病的態(tài)度與看法，使患者對疾病的認知、適應(yīng)性及治療依從性形成相互促進關(guān)系，從而達到改善負面情緒和行為的效果。CBT能有效降低心力衰竭患者的抑郁評分，減輕焦慮和疲勞癥狀，提高社會功能，降低再住院率［40］。

4.2.3 心理干預(yù)心理干預(yù)是醫(yī)護人員通過靜坐冥思、團隊合作、小組討論等方式對患者進行鼓勵，讓患者對自己的病情充分掌握并幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。梁藝等［41］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過為期4 周的心理干預(yù)，能有效改善冠心病慢性心力衰竭患者焦慮、抑郁狀態(tài)及心功能情況，提高其生活質(zhì)量。

4.2.4 正念減壓療法起源于東方的冥修思想，廣泛應(yīng)用于癌癥、精神疾病患者的心理治療。旨在輔助常規(guī)治療的心理療法，指導(dǎo)患者用公開無偏見的方式關(guān)注當前的時刻，專注于當下的呼吸，放松身心，培育正念，通過正念冥思減輕與身體、心理和精神失常有關(guān)的痛苦［42］。近年研究發(fā)現(xiàn)，正念減壓療法對心力衰竭并焦慮患者具有良好的臨床應(yīng)用價值，可降低心力衰竭患者的焦慮、抑郁水平，提高其生活質(zhì)量［43］。

4.2.5 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）rTMS 是一種無創(chuàng)、安全、不良反應(yīng)小的神經(jīng)電生理技術(shù)，受到了精神心理治療領(lǐng)域的廣泛推崇［44］。其作用原理為：rTMS通過改變腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）的含量和特定腦區(qū)連接的強弱調(diào)控神經(jīng)可塑性，發(fā)揮抗抑郁作用［45］。在雙心治療方面，研究發(fā)現(xiàn)，對心血管疾病伴發(fā)抑郁采取鹽酸舍曲林聯(lián)合rTMS聯(lián)合治療方案，能明顯縮短抗抑郁藥物起效時間，增強抗抑郁效果，且耐受性良好［46］。

4.2.6 中醫(yī)傳統(tǒng)運動功法包括太極拳、五禽戲、氣功、八段錦、易筋經(jīng)等。在常規(guī)基礎(chǔ)上輔以太極拳，可以進一步改善慢性心力衰竭患者6MWT、LVEF、BNP 水平，緩解患者焦慮、抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量［47］。有學(xué)者認為，運動功法作為一種強度適中的有氧運動，不僅不會對人體呼吸、循環(huán)造成過大的負荷［48］，而且可以調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，使內(nèi)源性阿片肽、兒茶酚胺增多，增加人體欣快感從而緩解患者焦慮、抑郁癥狀［49］。中醫(yī)認為，經(jīng)絡(luò)遍布全身，運動功法通過調(diào)節(jié)氣血運行，疏通經(jīng)絡(luò)，起到疏導(dǎo)抑郁氣機作用［48］。鄭亮等研究證實，六字訣氣功功法可提高患者6MWT，改善患者心臟耐力［50］。中醫(yī)傳統(tǒng)運動功法對“雙心”患者的心理、心臟疾病都有積極作用，且無明顯不良反應(yīng)，值得作為輔助康復(fù)治療在臨床推廣應(yīng)用。

5 小 結(jié)

慢性心力衰竭是臨床常見的一種綜合征，通過神經(jīng)、體液、免疫、基因及社會心理機制作用，容易導(dǎo)致焦慮、抑郁的發(fā)生，對患者的情感職能、精神健康、社會職能產(chǎn)生消極影響。而焦慮、抑郁患者交感神經(jīng)興奮性升高、體內(nèi)激素水平升高等進一步增加心肌負荷，加重心肌耗氧，對心臟、血壓產(chǎn)生不良影響，不僅如此，焦慮、抑郁患者治療依從性差又會使心力衰竭癥狀不能得到很好的控制。心力衰竭會使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁，而焦慮、抑郁又容易使得患者的治療效果、生活質(zhì)量下降，形成惡性循環(huán)。

近年來，隨著雙心醫(yī)學(xué)的提出，臨床工作中對心力衰竭患者合并的焦慮、抑郁重視度越來越高。醫(yī)務(wù)工作者逐漸認識到，在治療心力衰竭的同時兼顧患者精神心理健康，用雙心醫(yī)學(xué)的思維和方式對患者進行管理及治療，能顯著提高心力衰竭患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。但目前對“雙心”的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，如許多患者不愿意承認自己有精神障礙，抗焦慮、抑郁藥物的起效慢、不良反應(yīng)明顯，患者治療依從性差，非藥物療法普及率低等。隨著國家不斷加大對雙心醫(yī)學(xué)建設(shè)的投入，加強對心內(nèi)科醫(yī)生的精神心理相關(guān)培訓(xùn)，增加對精神心理健康的宣傳教育，筆者相信這些困難和挑戰(zhàn)都會迎刃而解，最終讓患者實現(xiàn)“雙心”健康。