精神分裂癥認(rèn)知功能損害的神經(jīng)生化機(jī)制

史 磊，唐 宏

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，江西 贛州 341000）

精神分裂癥是一組病因未明的慢性致殘性疾病，以陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙為特征，我國加權(quán)終生患病率約為0.6%［1］，屬重性精神障礙性疾病之一。精神分裂癥患者在精神癥狀出現(xiàn)以前，已存在認(rèn)知功能損害和神經(jīng)遞質(zhì)的變化，改善認(rèn)知功能的藥物或認(rèn)知相關(guān)訓(xùn)練同樣與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)［2］。因此，本文從多巴胺能系統(tǒng)、乙酰膽堿能系統(tǒng)、5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)、谷氨酸能和GABA 能系統(tǒng)、去甲腎上腺素能系統(tǒng)等方面加以闡述。

1 相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與認(rèn)知功能

1.1 多巴胺能系統(tǒng)多巴胺能系統(tǒng)由多巴胺和多巴胺受體組成，根據(jù)受體的生化和藥理學(xué)性質(zhì)，可分為D1類受體家族（D1R、D5R）和D2類受體家族（D2R、D3R、D4R）。D1/D5R 主要分布在前額葉皮質(zhì)（Prefrontal cortex，PFC），能夠調(diào)節(jié)工作記憶過程，當(dāng)認(rèn)知功能出現(xiàn)損害時(shí)，PFC中D1/D5R表達(dá)水平降低。ROSELL D R 等［3］發(fā)現(xiàn)PFC 中D1R 減少的數(shù)量與威斯康星卡片分類測驗(yàn)分?jǐn)?shù)及簡明精神病量表的陰性癥狀評分存在相關(guān)，提示PFC 中D1R 數(shù)量的減少及PFC 中多巴胺遞質(zhì)更新的降低是精神分裂癥執(zhí)行功能受損的基礎(chǔ)。紋狀體（尾狀核和殼核）和顳下回皮層中D2/D3R 的可用性與精神分裂癥患者執(zhí)行功能存在相關(guān)，與服藥史無關(guān)，提示藥物阻斷D2/D3R 雖能夠改善陽性癥狀，但可能會(huì)對患者的認(rèn)知功能造成影響［4］。D4R 改善認(rèn)知功能的機(jī)制可分為兩方面：一方面，刺激D4R能夠引起大腦皮質(zhì)乙酰膽堿和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)外流，進(jìn)而改善認(rèn)知功能；另 一方面，D4R 與NRG/ErbB4、Ca2+/鈣調(diào) 蛋白以 及MAPK 信號通路之間關(guān)系密切，這些信號通路通過小清蛋白陽性（PV 陽性）神經(jīng)元來調(diào)節(jié)γ 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)振蕩和認(rèn)知過程。此外，研究表明，D4R 激動(dòng)劑可用于改善精神分裂癥患者認(rèn)知障礙［5］。

1.2 乙酰膽堿能系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)由基底前腦、腦橋被蓋區(qū)神經(jīng)元、紋狀體中間神經(jīng)元、腦神經(jīng)核、前庭核團(tuán)、節(jié)前纖維和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成，參與調(diào)節(jié)與認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域，如大腦皮層和海馬、紋狀體等［6］。膽堿能受體一般分為毒蕈堿受體（mAChR）和煙堿受體（nAChR）。

mAChR 為G蛋白偶聯(lián)受體，分為5種亞型（M1～M5），M1/M4受體與認(rèn)知功能有關(guān)［7］。研究發(fā)現(xiàn)，在未使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者中，PFC 的M1受體水平較低，特別是背外側(cè)PFC 的M1受體水平與語言學(xué)習(xí)、記憶以及陰性癥狀的嚴(yán)重程度存在相關(guān)，海馬的M1受體水平與形象記憶的惡化有關(guān)［8］。此外，精神分裂癥患者紋狀體和海馬等區(qū)域僅M4受體水平較低，在PFC 背外側(cè)、紋狀體和海馬等區(qū)域M2、M3受體水平無任何變化［7］。

nAChR 由5 個(gè)亞基組合而成，屬于配體門控離子通道受體。根據(jù)亞基組成和排列不同，nAChR 存在多種亞型，影響認(rèn)知功能主要是異源受體α4β2nAChR 和同源受體α7nAChR，它們也是哺乳動(dòng)物腦中發(fā)現(xiàn)最主要的兩個(gè)亞型，主要影響注意力、學(xué)習(xí)以及記憶等方面的認(rèn)知［9］。α7nAChR 在人體主要分布在大腦皮質(zhì)和海馬等部位，體內(nèi)激活α7nAChR 能夠促進(jìn)海馬中乙酰膽堿、去甲腎上腺素的釋放以及促進(jìn)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）谷氨酸的釋放。α7nAChR 在突觸前和突觸后均能夠發(fā)揮作用，在PFC、紋狀體和VTA 等部位，α7nAChR通過突觸前受體來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放；而在海馬突觸后GABA 能中間神經(jīng)元，α7nAChR 能夠調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞［9-10］。精神分裂癥患者吸煙率高達(dá)70%～85%，大大高于普通人群（約19%～20%），也顯著高于任何其他精神疾病患者。研究表明，香煙中含有的尼古丁能夠通過激活α7nAChR 改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，比如信息處理以及注意力方面，并由此產(chǎn)生了一種稱為“自我用藥”的假說，該假說認(rèn)為，精神分裂癥患者吸煙率高的原因是為了減輕抗精神病藥的厭食效應(yīng)以及緩解抗精神病藥物中未緩解的癥狀，但精神分裂癥、吸煙是獨(dú)立的兩個(gè)因素，且精神分裂癥患者有一部分在患病前就已經(jīng)開始吸煙，因此該假說有待進(jìn)一步證實(shí)［10］。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，α7nAChR配體可以參與精神分裂癥相關(guān)的行為過程，如嚙齒類動(dòng)物的聽覺感覺門控和脈沖前抑制（PPI），以及嚙齒動(dòng)物模型和非人類靈長類動(dòng)物的多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意力、工作記憶、參考記憶、社會(huì)認(rèn)知和執(zhí)行功能。雖然調(diào)節(jié)α7nAChR 配體能夠改善相關(guān)的認(rèn)知功能，但缺乏大型第三期臨床試驗(yàn)的證明［9］。α4β2nAChR 主要分布于VTA 和中腦黑質(zhì)等部位，其特征是參與藥物依賴和維持，與尼古丁的依賴性相關(guān)。急性尼古丁暴露和尼古丁戒斷能夠影響認(rèn)知功能［11］。對大鼠使用α4β2nAChR激動(dòng)劑能夠降低尼古丁所誘導(dǎo)的顱內(nèi)自我刺激閾值的升高，使尼古丁戒斷所引起的煩躁情緒有所減少。而α4β2nAChR 部分激動(dòng)劑Ispronicline（TC-1734，AZD3480）研究表明，部分激活α4β2nAChR 對記憶改善有一定幫助［11］。

1.3 5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)5-HT能系統(tǒng)由5-HT和5-HT 受體（5-HTR）組成。5-HT 作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，活性正?；瘜φJ(rèn)知功能有積極作用。5-HTR 分為5-HTR1A/1B、5-HTR2A/2B/2C、5-HTR3、5-HTR4、5-HTR5、5-HTR6和5-HTR7，除5-HTR3屬于配體門控離子通道受體外，其他均為G蛋白偶聯(lián)受體，影響不同的傳導(dǎo)途徑，同時(shí)，這些受體還受到腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的中縫核團(tuán)5-HT 能投射系統(tǒng)的支配［12］。除了主要分布于外周神經(jīng)組織的5-HTR2B外，其余5-HTR 不僅廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS），而且在一些外周器官也有少量表達(dá)，但PFC和海馬幾乎表達(dá)所有的5-HTR。5-HT 能系統(tǒng)在不同的部位對認(rèn)知的影響不同，如PFC中的5-HT能系統(tǒng)與工作記憶、學(xué)習(xí)、注意力、決策能力等方面有關(guān)，海馬中的5-HT能系統(tǒng)與記憶過程、空間導(dǎo)航、決策能力和社會(huì)關(guān)系等方面有關(guān)［13］。不同的5-HTR對認(rèn)知功能的作用也不相同，由于5-HTR 之間存在相互影響，針對單個(gè)5-HTR 的靶點(diǎn)治療可以被其他5-HTR 的改變所抵消，因此針對多個(gè)5-HTR 的靶點(diǎn)治療對認(rèn)知功能的改善可能會(huì)更有優(yōu)勢，如魯拉西酮能夠通過拮抗5-HT7R 影響經(jīng)苯環(huán)利定處理后小鼠（一種精神分裂癥認(rèn)知障礙的動(dòng)物模型）內(nèi)側(cè)PFC谷氨酸外流，并通過激活5-HT1AR 影響小鼠大腦皮層ACh和DA外流，進(jìn)而恢復(fù)小鼠的情景記憶［14］。

1.4 谷氨酸能與GABA 能系統(tǒng)大腦神經(jīng)環(huán)路及網(wǎng)絡(luò)是維持正常神經(jīng)電活動(dòng)和實(shí)現(xiàn)高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，主要由提供興奮性神經(jīng)沖動(dòng)的谷氨酸能神經(jīng)元和擁有抑制功能的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元（GABA能中間神經(jīng)元）組成。

1.4.1 谷氨酸能系統(tǒng)谷氨酸能系統(tǒng)是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。谷氨酸是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，能夠結(jié)合離子型受體N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑烯丙酸受體（AMPAR）、海人藻酸受體（KAR）和代謝型谷氨酸受體（mGluR），介導(dǎo)腦細(xì)胞之間的信號傳遞，影響神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)和突觸可塑性［15］。而精神分裂癥認(rèn)知功能主要與NMDAR 和mGluR 相關(guān)。精神分裂癥患者PFC 中NMDAR 與高級處理過程（如執(zhí)行功能）有關(guān)，海馬中NMDAR 能夠啟動(dòng)學(xué)習(xí)和記憶的形成過程。NMDAR 還能夠間接調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)多巴胺的釋放，特別是在背外側(cè)PFC 和腹內(nèi)側(cè)PFC 中，當(dāng)大腦皮質(zhì)谷氨酸神經(jīng)元作用于多巴胺神經(jīng)元使其興奮時(shí)，回到皮質(zhì)的多巴胺會(huì)更多。而當(dāng)NMDAR 功能低下時(shí)，回到皮質(zhì)的多巴胺量減少，導(dǎo)致精神分裂癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害和陰性癥狀。mGluR 是G 蛋白偶聯(lián)蛋白受體，根據(jù)序列同源性、激動(dòng)劑選擇性和二級信號級聯(lián)可細(xì)分為3組（組Ⅰ：mGlu1和mGlu5；組Ⅱ：mGlu2和mGlu3；組Ⅲ：mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）［16］。mGluR 的調(diào)節(jié)主要通過別構(gòu)調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)，正向變構(gòu)劑（Positive allosteric modulator，PAM）能夠增強(qiáng)內(nèi)源性谷氨酸信號，而負(fù)向變構(gòu)劑（Negative allosteric modulators，NAMs）則降低受體對谷氨酸的反應(yīng)性［17］。組Ⅰ中mGlu5R 的正向變構(gòu)劑可以增強(qiáng)海馬中的長期可塑性［長期增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiationl，LTP）和長期抑制效應(yīng)（Long-term depression，LTD）］，并在健康嚙齒動(dòng)物中具有促進(jìn)認(rèn)知的作用［18］。組Ⅱ中mGluR 正向變構(gòu)劑可增強(qiáng)NMDA 受體的功能，分別調(diào)節(jié)PFC 和海馬的LTD 和LTP，并能夠減少PFC 中谷氨酸能突觸的過度活動(dòng)。組Ⅲ中mGlu7、mGlu8與海馬中的谷氨酸能信號和認(rèn)知功能相關(guān)［15］。

1.4.2 GABA 能系統(tǒng)GABA 能系統(tǒng)是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，通過GABA 和GABA 受體協(xié)調(diào)復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與產(chǎn)生振蕩節(jié)律、信息辨別、認(rèn)知加工、感覺運(yùn)動(dòng)門控功能和焦慮相關(guān)行為等過程。谷氨酸脫羧酶（GAD）能將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA，該酶維持細(xì)胞內(nèi)GABA 水平，并以兩種獨(dú)立的亞型（GAD65 和GAD67）存在。GAD65 主要在軸突終末表達(dá)，表明GAD65 在突觸神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用。GAD67 在調(diào)節(jié)GABA 合成方面具有更廣泛的作用，GAD67 下降會(huì)使PV 陽性神經(jīng)元不能正常發(fā)揮抑制作用，PV 陽性神經(jīng)元與錐體細(xì)胞交互作用產(chǎn)生的γ 振蕩（30～80 Hz）節(jié)律也隨之發(fā)生改變［19］。此外，精神分裂癥患者在執(zhí)行記憶任務(wù)時(shí)，前額皮層的γ 振蕩節(jié)律同樣出現(xiàn)異常［20］。

GABA 能中間神經(jīng)元約占大腦皮層神經(jīng)元總量的20%，在神經(jīng)環(huán)路的功能以及大腦興奮/抑制（E/I）平衡上發(fā)揮重要作用。根據(jù)分子標(biāo)記物的不同，GABA 能中間神經(jīng)元可分為5 種類型，分別是：（1）表達(dá)小清蛋白的PV 陽性神經(jīng)元；（2）表達(dá)生長抑素（Somatostatin，SOM）的神經(jīng)元；（3）表達(dá)神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）但不表達(dá)SOM 的神經(jīng)元；（4）表達(dá)血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）的神經(jīng)元；（5）表達(dá)膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）但不表達(dá)SOM 和VIP 的神經(jīng)元，其中與認(rèn)知功能相關(guān)的主要是PV 陽性神經(jīng)元［21］。在GABA 能中間神經(jīng)元中，PV 陽性神經(jīng)元數(shù)量最多，約占GABA 能中間神經(jīng)元總量的40%。根據(jù)形態(tài)學(xué)的不同，PV陽性神經(jīng)元又分為籃狀細(xì)胞和吊燈樣細(xì)胞，兩者均為高頻率快放電，故又稱PV 陽性神經(jīng)元為快閃中間神經(jīng)元［22］。大腦皮層GABA主要來源是PV 神經(jīng)元，它們能夠協(xié)調(diào)復(fù)雜神經(jīng)元活動(dòng)，GABA能中間神經(jīng)元在大腦皮層和海馬中產(chǎn)生低頻（θ 和α）和高頻（β 和γ）的節(jié)律性振蕩是大腦皮層網(wǎng)絡(luò)正常運(yùn)動(dòng)的基本機(jī)制，并支持各種高階信息過程，包括意識(shí)、注意力、突觸可塑性、感知以及包括學(xué)習(xí)和記憶在內(nèi)的認(rèn)知過程［23］。在精神分裂癥患者中，PV陽性神經(jīng)元節(jié)律性、興奮性的降低可能會(huì)限制大腦皮層處理和存儲(chǔ)信息的能力，從而導(dǎo)致出現(xiàn)認(rèn)知、陽性和陰性癥狀。而精神分裂癥患者出現(xiàn)工作記憶缺陷在內(nèi)的認(rèn)知障礙原因在于抑制調(diào)節(jié)受損可能導(dǎo)致了高階信息處理所需的神經(jīng)同步性降低［22，24］。

1.5 去甲腎上腺素（NE）能系統(tǒng)去甲腎上腺素能神經(jīng)元起源于藍(lán)斑，投射到前腦的許多部位，包括皮質(zhì)、小腦、杏仁核、海馬、基底節(jié)、丘腦和下丘腦等。酪氨酸和苯丙氨酸分別在酪氨酸羥化酶（TYR-H）、左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）和多巴胺β 羥化酶（DAβ-H）作用下轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺，之后再轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素并儲(chǔ)存在突觸小泡中［25］。NE 釋放到突觸間隙后，通過與腎上腺素能受體（AR）結(jié)合發(fā)揮作用。AR 為G 蛋白偶聯(lián)受體，分為α 和β 兩類。α-AR 又分為α1和α2，每種類型都有三個(gè)子類型：α1A、α1B 和α1D；α2A、α2B 和α2C。β-AR 分為β1、β2和β3亞型［26］。α1-AR 和β-AR 激動(dòng)時(shí)能興奮細(xì)胞內(nèi)磷脂酶C或環(huán)磷酸腺苷（cAMP），故促進(jìn)NE釋放，刺激信號傳導(dǎo)，而α2-AR 激活時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP，故抑制NE 釋放［27］。在谷氨酸能神經(jīng)元、GABA 能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、5-HT 能神經(jīng)元、組胺神經(jīng)元以及食欲素神經(jīng)元上還存在NE 異源受體。故NE神經(jīng)元除了受突觸前α2A-AR，α2C-AR和β2-AR的自身調(diào)節(jié)外，還受其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，如GABA和谷氨酸能系統(tǒng)［28］。

由于AR 對NE 的親和力不同，故不同的NE 水平有不同的作用，NE 對α2-AR 的親和力最高［26］，適度水平下的NE 通過激活PFC 突觸后α2-AR 來抑制神經(jīng)元的過度活動(dòng)，進(jìn)而維持正常的認(rèn)知功能，而在應(yīng)激狀態(tài)下，高水平的NE 被釋放，NE 與α1和β-AR結(jié)合促使神經(jīng)元過度活動(dòng)，從而引起記憶操作方面的認(rèn)知損害［29-30］。α2A在腦皮質(zhì)神經(jīng)元中高度表達(dá)，參與神經(jīng)元分化、生長及神經(jīng)營養(yǎng)。樹突棘形態(tài)的改變可能影響諸如學(xué)習(xí)和記憶等大腦功能。激活α2A 能夠促進(jìn)內(nèi)側(cè)PFC 神經(jīng)元樹突棘的成熟，并通過改變樹突棘形態(tài)影響諸如學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能。β-AR 在前額葉介導(dǎo)的工作記憶功能中也起著關(guān)鍵作用，但β1和β2受體在工作記憶中可能在功能上具有相反的作用，這需要進(jìn)一步的研究［30］。

2 總結(jié)與展望

本文從神經(jīng)生化機(jī)制方面闡述了神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體對認(rèn)知功能的影響，目前大多數(shù)改善認(rèn)知功能的藥物將不同神經(jīng)遞質(zhì)受體作為藥物的靶點(diǎn)，不僅神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間存在相互影響，而且精神分裂癥患者的認(rèn)知功能可能會(huì)受到其他因素的影響，如有些研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過神經(jīng)營養(yǎng)因子來影響大腦發(fā)育，而神經(jīng)營養(yǎng)因子又能夠維持、促進(jìn)5-HT 和DA 能神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長再生，因此在通過相關(guān)受體改善認(rèn)知功能的同時(shí)減少對其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的不利影響有待進(jìn)一步研究。