恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片在代償期乙肝肝硬化治療中的應(yīng)用效果評(píng)價(jià)

王久君，王軍

1.北京燕化醫(yī)院消化科，北京 102500；2.首都醫(yī)科大學(xué)門頭溝區(qū)教學(xué)醫(yī)院（門頭溝區(qū)醫(yī)院）心內(nèi)科，北京 102300

乙肝是較為常見的肝臟疾病，乙肝病毒感染是引發(fā)乙肝的主要原因，我國(guó)乙肝高發(fā)，對(duì)患者生命健康有嚴(yán)重影響[1]。患者確診乙肝后沒有及時(shí)診治常會(huì)轉(zhuǎn)為慢性乙肝，隨著病情的進(jìn)展最后可發(fā)展為肝硬化[2]。代償期肝硬化是肝硬化的早期階段，在該階段臨床常以改善肝功能、清除病毒以及阻止疾病進(jìn)展為治療的關(guān)鍵[3]。目前為了控制疾病進(jìn)展，減少進(jìn)展為失代償期肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，一般選擇抗病毒、護(hù)肝、抗肝纖維化等綜合治療，常用強(qiáng)效且耐藥率低的抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋等，但不同藥物的作用機(jī)制不同，療效也存在差異，因此選擇有效性較高的藥物治療非常重要[4]。隨著中醫(yī)診療水平的提高，其在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多層次的藥理學(xué)作用在臨床治療中的優(yōu)勢(shì)較大。本文以2019年2月—2021年8月北京燕化醫(yī)院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為分析對(duì)象，旨在探究不同用藥方案時(shí)患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究選取本院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組（40例）和對(duì)照組（40例）。研究組男24例，女16例；年齡28～64歲，平均（44.25±5.89）歲；病程5～29年，平均（16.26±2.34）年。對(duì)照組男23例，女17例；年齡29～66歲，平均（44.54±6.05）歲；病程6～31年，平均（17.85±2.71）年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬患者均知情。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參與本次研究的所有患者均符合乙肝肝硬化代償期的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者乙肝病毒DNA定量陽性，分組前3個(gè)月沒有接受抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物治療；③所有患者對(duì)本次研究中使用的治療方法、可能發(fā)生的不良反應(yīng)及研究目的等有明確了解，并且自愿參與到本次研究中；④患者自身具有較高依從性，能夠主動(dòng)配合完成本次研究中各項(xiàng)工作。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②患有精神類疾病者；③對(duì)本次研究中所使用藥物過敏者；④重要臟器功能不全、免疫功能紊亂者；⑤失代償期肝硬化者；⑥妊娠期者；⑦嚴(yán)重肝功能異常及其他原因引起的肝硬化者。

1.3 方法

對(duì)照組應(yīng)用恩替卡韋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：0.5 g）治療，4片/次，3次/d。兩組療程均為48周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察和比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)及HBV-DNA定量。肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、白蛋白(albumin,ALB)。肝纖維化指標(biāo)包括Ⅳ型膠原（ypeⅣcollagen,CLⅣ）、Ⅲ型前膠原肽（typeⅢprocollagen,PCⅢ）、層粘連蛋白（laminin,LN）、透明質(zhì)酸（haluronicacid,HA）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理和分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后各組AST、ALT、TBIL均下降，ALB均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中研究組與對(duì)照組相比，AST、ALT、TBIL下降得更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值A(chǔ)ST（U/L）治療前111.31±9.26 110.48±9.13 0.404 0.688治療后（43.38±7.36）#（67.74±6.71）#15.469＜0.001 ALT（U/L）治療前121.25±7.95 120.85±7.53 0.231 0.818治療后（20.35±6.24）#（62.37±7.46）#27.325＜0.001 TBIL（μmol/L）治療前65.75±6.38 64.84±6.12 0.651 0.517治療后（22.09±5.14）#（30.11±5.56）#6.698＜0.001 ALB（g/L）治療前27.25±4.31 28.68±4.12 1.516 0.133治療后（34.69±2.14）#32.29±2.09 5.074＜0.001

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組肝纖維化指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后各組纖維化指標(biāo)均下降，其中研究組與對(duì)照組相比，下降得更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)對(duì)比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)對(duì)比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值CLⅣ（ng/mL）治療前155.42±49.36 156.64±48.29 0.111 0.911治療后（91.58±28.76）#（122.47±37.98）#4.100＜0.001 PCⅢ（g/L）治療前189.52±40.84 190.46±42.58 0.100 0.920治療后（133.98±38.73）#（162.38±40.18）#3.218＜0.001 LN（ng/mL）治療前299.37±111.26 298.89±112.42 0.019 0.984治療后（140.34±41.29）#（172.53±52.46）#3.049 0.003 HA（ng/mL）治療前244.58±55.95 246.16±55.76 0.126 0.899治療后（119.65±41.68）#（173.48±53.29）#5.032＜0.001

2.3 兩組治療前后HBV-DNA定量對(duì)比

治療前，兩組HBV-DNA定量對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，各組治療后HBV-DNA定量均下降，其中研究組下降幅度較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后HBV-DNA定量對(duì)比[(xˉ±s),log10copies/mL]Table 3 Comparison of HBV-DNA quantification before and after treatment between the two groups of patients[(xˉ±s),log10copies/mL]

3 討論

乙肝肝硬化是慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的結(jié)果，其主要發(fā)病機(jī)制是進(jìn)行性纖維化，肝硬化的大量膠原來自竇狀隙的貯脂細(xì)胞，肝細(xì)胞增生活躍可轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞，初期增生的纖維組織并沒有相互連接形成間隔，而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為肝纖維化，如果繼續(xù)進(jìn)展，使肝小葉結(jié)構(gòu)與血液循環(huán)改建就會(huì)形成肝硬化。乙肝肝硬化分為代償期與失代償期，代償期是指乙肝肝硬化的早期階段，在早期階段患者臨床癥狀與慢性乙肝的臨床癥狀相似，包括惡心、乏力、腹瀉等癥狀，因此代償期肝硬化治療的重點(diǎn)在于免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化，阻止病情發(fā)展為失代償期肝硬化[5-6]。此外，當(dāng)患者確診為乙肝肝硬化時(shí)應(yīng)及時(shí)給予患者抗病毒治療，通過抗病毒治療才能夠抑制病毒的復(fù)制，延緩肝硬化進(jìn)一步的發(fā)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[7]。除抗病毒治療外，為防止患者肝硬化進(jìn)展至失代償期，抗肝纖維化治療也非常重要，但目前用于抗纖維化的西藥較少，且多數(shù)西藥的不良反應(yīng)較大，對(duì)患者生命健康有一定影響[8]。中醫(yī)理論認(rèn)為肝硬化與慢性肝炎肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展與濕熱之邪導(dǎo)致瘀血久留成塊、肝絡(luò)氣滯血瘀有直接關(guān)系，因此治療乙肝肝纖維化時(shí)應(yīng)以益氣活血化瘀為主要原則。相關(guān)研究顯示，中藥抗纖維化治療的效果相對(duì)更為顯著，且取得了較好的療效[9-10]。

本次結(jié)果表明：研究組治療后肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL、ALB水 平 分 別 為（43.38±7.36）U/L、（20.35±6.24）U/L、（22.09±5.14）μmol/L，均比對(duì)照組低（P＜0.05）；研究組ALB水平為（34.69±2.14）g/L高于對(duì)照組（32.29±2.09）g/L（P＜0.05）。此外，研究組治療后肝纖維化 指標(biāo)CLⅣ、PCⅢ、LN、HA水平分別為（91.58±28.76）ng/mL、（133.98±38.73）g/L、（140.34±41.29）ng/mL、（119.65±41.68）ng/mL，較對(duì)照組水平低，HBV-DNA定量（2.16±0.27）log10copies/mL比 對(duì) 照 組（3.52±0.34）log10copies/mL低（P＜0.05）。張少君[11]研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組AST（22.37±7.43）U/L、ALT（26.68±9.32）U/L和TBIL（10.08±1.62）μmol/L水平均低于對(duì)照組，PCⅢ（130.78±11.69）ng/mL、HA（102.72±14.36）ng/mL和LN（121.59±13.63）ng/mL水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，效果高于單獨(dú)采用恩替卡韋治療。

兩組間治療前肝功能指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)相近，治療后研究組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。原因分析為在乙肝肝硬化抗病毒治療中恩替卡韋的應(yīng)用率較高，恩替卡韋屬于核苷類抗病毒藥物，對(duì)乙肝病毒多聚酶有抑制作用[12]，其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，從而對(duì)病毒多聚酶的3種活性起到抑制作用[13]。并且該藥物的抗病毒效果較為顯著，不良反應(yīng)較少，不容易引發(fā)不良反應(yīng)或增加患者藥物耐受性。但是該藥物對(duì)抗肝纖維化的效果并不理想?；A(chǔ)治療對(duì)改善肝纖維化有重要的作用，從根本上預(yù)防肝纖維化是治療代償期乙肝肝硬化的關(guān)鍵[14]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種中成藥制劑，其主要成分包括板藍(lán)根、赤芍、紫河車、當(dāng)歸、三七、鱉甲、黨參、連翹、莪術(shù)、冬蟲夏草、黃芪等中藥，其中的板藍(lán)根性寒，具有清熱解毒、涼血、抗病毒的作用，并且其對(duì)流感病毒、革蘭陰性菌、革蘭陽性菌均有抑制作用[15]。冬蟲夏草性溫，具有止血化痰、補(bǔ)腎益肺的功效，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜等作用，還能夠增強(qiáng)患者體液免疫力。黃芪具有益氣固表、生津養(yǎng)血、補(bǔ)氣、益中的功效，因此將上述中藥聯(lián)合使用能夠有效改善肝纖維化的癥狀。相關(guān)研究顯示，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠通過對(duì)肝纖維化形成進(jìn)行多靶位的影響，產(chǎn)生抗肝纖維化的作用，復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的主要機(jī)制在于以下3個(gè)方面。①通過減少肝組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的降解與形成保持平衡狀態(tài)。②對(duì)對(duì)人絨毛膜生長(zhǎng)素（human chorionic somatomammo-tropin,HSC）的增殖與活化有抑制作用。③對(duì)于肝纖維化有關(guān)的肝組織內(nèi)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β,TGF-β）抑制，對(duì)HSC的增殖、活化及ECM的生成產(chǎn)生影響[16]。因此認(rèn)為將恩替卡韋與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合應(yīng)用在代償期乙肝肝硬化患者治療中，能夠更好地發(fā)揮抗病毒、抗肝纖維化的作用，從而有效控制患者病情進(jìn)展，改善患者臨床癥狀[17]。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療在代償期乙肝肝硬化患者治療中的應(yīng)用效果顯著，能夠有效改善患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)，臨床應(yīng)用意義深遠(yuǎn)，值得在臨床中廣泛應(yīng)用。