不可切除晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療策略研究進(jìn)展

駱億，丁國(guó)善，董家勇

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院器官移植科，上海 200003

原發(fā)性肝癌在我國(guó)的發(fā)病率居惡性腫瘤譜的第4位，死亡率居第2位，因惡性程度高，進(jìn)展迅速，患者的5年生存率僅12.1%[1-3]。肝癌起病隱匿，早診率低，僅15%～30%的患者有手術(shù)治療指征，39.0%～53.6%的患者在初診時(shí)已為晚期[中國(guó)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)(CNLC)Ⅲ～Ⅳ期][4]。這類(lèi)患者多伴有血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，異質(zhì)性高，對(duì)治療反應(yīng)差，1年生存率僅12.0%～38.3%，多數(shù)指南不推薦手術(shù)切除[4]。即使是技術(shù)上可切除的Ⅲa期腫瘤，仍應(yīng)慎重選擇。因手術(shù)難以達(dá)到根治性切除[5]，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，并且相較于其他治療手段，手術(shù)切除的獲益有限[6-8]。所以，臨床上將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化降期為可切除肝癌尤為重要，這是提高患者生存率的重要途徑，也是目前臨床急需攻克的難題。隨著介入治療、靶向治療、放療、化療、免疫治療等手段的發(fā)展，越來(lái)越多的患者可通過(guò)轉(zhuǎn)化治療獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，從而改善預(yù)后。目前，不可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療的報(bào)道越來(lái)越多，也展示出了可喜的結(jié)果[9-12]。本文就晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療策略、手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)安全性等進(jìn)行綜述。

1 肝癌轉(zhuǎn)化治療的內(nèi)涵

肝癌轉(zhuǎn)化治療是不可切除肝癌實(shí)現(xiàn)降期轉(zhuǎn)化切除、控制腫瘤進(jìn)展、提高生存率的重要治療模式。轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療有一定共同點(diǎn)，臨床上易混淆。二者皆為術(shù)前輔助治療策略，但在實(shí)施對(duì)象及治療結(jié)局等方面存在明顯區(qū)別。新輔助治療是指對(duì)初始可切除的腫瘤，在術(shù)前接受局部或系統(tǒng)療法，以期殺滅潛在轉(zhuǎn)移病灶并取得降期效果，提高R0切除率，降低復(fù)發(fā)率，提高生存預(yù)期，主要適用于中期肝癌患者。轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)初始不可切除的晚期患者，在經(jīng)過(guò)較高強(qiáng)度的治療后，部分腫瘤病灶降期，呈現(xiàn)部分緩解甚至完全緩解，獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì)，進(jìn)而進(jìn)行序貫手術(shù)切除，以根治性R0切除為目標(biāo)，從而改善這類(lèi)潛在可切除肝癌患者的生存預(yù)期[13]。

回顧性研究表明，不可切除肝癌在接受轉(zhuǎn)化治療后，有8%～18%的患者成功獲得轉(zhuǎn)化切除，5年生存率為24.9%～57.0%[14]。近年來(lái)，隨著治療手段的發(fā)展，肝癌對(duì)轉(zhuǎn)化治療的客觀反應(yīng)率不斷提高。同時(shí)，轉(zhuǎn)化治療的范疇也在不斷延伸。因肝臟失代償、余肝體積不足、腫瘤分期晚等因素導(dǎo)致病灶無(wú)法切除的患者，通過(guò)治療獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，也可稱為轉(zhuǎn)化治療。而腫瘤分期較晚導(dǎo)致的無(wú)法切除是影響療效的主要因素，是目前轉(zhuǎn)化治療急需解決的問(wèn)題。

目前國(guó)內(nèi)外采用的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，除CNLC分期外，巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)及TNM分期的應(yīng)用也較多，但是不同分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)晚期肝癌的界定基本一致，即伴有門(mén)脈或其他主要血管侵犯、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移、通常不可手術(shù)切除的肝癌。中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)已將CNLC分期作為Ⅰ級(jí)推薦，本文主要采用CNLC分期對(duì)不可切除晚期肝癌的轉(zhuǎn)化策略進(jìn)行綜述。

2 轉(zhuǎn)化治療策略的選擇

轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群是不可切除肝癌患者，多為CNLC Ⅲ－Ⅳ期[8]。對(duì)于CNLC Ⅳ期肝癌患者，由于其一般情況差，體力狀況評(píng)分(performance status，PS)大于2分，難以耐受抗腫瘤治療，通常需要先積極實(shí)施內(nèi)科綜合治療干預(yù)，待身體機(jī)能好轉(zhuǎn)后再接受轉(zhuǎn)化治療。此外，Ⅲa期患者盡管在某些情況下也可直接實(shí)施手術(shù)，但療效并不明顯優(yōu)于其他治療，腫瘤學(xué)上應(yīng)視為不可切除，手術(shù)切除不應(yīng)作為其首選方案[4,8]。因此，肝癌的轉(zhuǎn)化治療更適合于CNLC Ⅲa、Ⅲb期患者。

目前，不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療主要分局部性治療和系統(tǒng)性治療。局部性治療主要包括肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion c h e m o t h e r a p y，H A I C)、經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞(transarterial radioembolization，TARE)、局部同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)、消融等。系統(tǒng)性治療主要包括靶向治療、免疫治療及全身化療等[15-16]。

2.1 局部性治療

2.1.1 TACE TACE是肝癌常用的治療手段之一，通過(guò)肝動(dòng)脈向腫瘤營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈注入化療藥物及栓塞劑，發(fā)揮阻塞血管及局部化療作用，導(dǎo)致腫瘤壞死。臨床上，單純TACE治療晚期不可切除肝癌的療效有限，客觀反應(yīng)率為3.9%～37.9%，中位生存期為5.0～15.5個(gè)月，1、3、5年生存率分別為36.0%～68.0%、13.0%～22.0%、5.0%～8.0%[4]。從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，TACE轉(zhuǎn)化降期后接受序貫手術(shù)治療的患者，其腫瘤學(xué)獲益優(yōu)于單純接受TACE治療的患者，轉(zhuǎn)化率為11.9%～24.0%[17-19]。上海中山醫(yī)院報(bào)道了360例初始不可切除的肝癌患者，在接受TACE治療后，有65例行序貫手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化率為18.1%，1、3、5年生存率為80%、65%、56%[20]。最近的一項(xiàng)研究納入了831例不可切除肝癌患者，在實(shí)施TACE治療后，82例成功轉(zhuǎn)化為可切除，轉(zhuǎn)化率為9.87%。在成功轉(zhuǎn)化的患者中，有43例序貫肝切除術(shù)，39例拒絕手術(shù)。與未手術(shù)組相比，手術(shù)組的中位生存期長(zhǎng)(49個(gè)月vs. 31個(gè)月，P=0.027)，2、4、5年生存率高(93%vs. 74%、47%vs. 26%、18%vs.10%，P<0.05)，提示序貫手術(shù)能明顯改善轉(zhuǎn)化成功患者的預(yù)后[17]。對(duì)患者進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在完全緩解的患者中，手術(shù)組與未手術(shù)組的中位生存期無(wú)明顯差異(50個(gè)月vs. 54個(gè)月，P=0.699)，而在部分緩解的患者中，手術(shù)組的中位生存期明顯長(zhǎng)于未手術(shù)組(49個(gè)月vs. 24個(gè)月，P<0.001)。因此，對(duì)接受TACE治療的患者，若腫瘤達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)且評(píng)估為可切除時(shí)，應(yīng)盡早實(shí)施手術(shù)切除[17]。然而，TACE的具體適用人群、治療次數(shù)等問(wèn)題還需要更多證據(jù)明確，尤其是對(duì)于門(mén)靜脈入肝血流受阻(主干或左右支主干癌栓)的晚期肝癌患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用TACE，因其可能會(huì)進(jìn)一步加重肝臟缺血，導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。

2.1.2 HAIC HAIC屬于肝癌介入治療的范疇，通過(guò)股動(dòng)脈插管或置入性藥盒將化療藥物持續(xù)注入腫瘤營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈，發(fā)揮區(qū)域性局部化療作用而殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)合并門(mén)靜脈癌栓的局部晚期肝癌患者療效更好。相較于全身化療，HAIC可顯著提高靶向腫瘤的藥物濃度，同時(shí)減輕全身不良反應(yīng)。以日本、韓國(guó)為代表的國(guó)家主要采用順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，客觀緩解率為27.6%～40.5%[21-23]。而國(guó)內(nèi)主要采用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案，中山大學(xué)腫瘤防治中心開(kāi)展了多項(xiàng)采用FOLFOX4化療方案(5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)的HAIC治療晚期肝癌患者的研究，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)，其客觀緩解率為40.8%～47.8%[24-25]。與TACE及索拉菲尼等常用的治療手段相比，HAIC具有更高的緩解率及轉(zhuǎn)化率。2017年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究比較了HAIC與TACE治療不可切除肝癌的效果，結(jié)果顯示，相較于TACE組，HAIC組具有更高的腫瘤緩解率(52.6%vs. 9.8%，P<0.001)及轉(zhuǎn)化率(26.3%vs. 7.3%，P=0.033)[26]。另一項(xiàng)回顧性研究比較了HAIC與索拉菲尼在晚期肝癌中的療效，結(jié)果顯示，HAIC比索拉菲尼具有高的客觀緩解率(47.8%vs. 9.1%，P<0.01)，有26.1%的患者達(dá)到降期目標(biāo)，有機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除[25]。在聯(lián)合治療方面，一項(xiàng)關(guān)于HAIC聯(lián)合放療用于伴有門(mén)脈癌栓的不可切除肝癌的研究顯示，17.3%(9/52)的患者腫瘤獲得轉(zhuǎn)化，且序貫手術(shù)的患者3年生存率明顯高于未轉(zhuǎn)化手術(shù)者(P=0.009)[27]。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)大會(huì)上，陳敏山教授分享了一項(xiàng)非隨機(jī)、前瞻性研究(NCT03869034)的初步結(jié)果：對(duì)于局部晚期、腫瘤局限于半肝并伴門(mén)脈癌栓的肝癌患者，信迪利單抗聯(lián)合HAIC組的客觀緩解率為42.9%(9/21)，單純HAIC組的客觀緩解率為40%(2/5)，共17例序貫手術(shù)，手術(shù)率為65.4%(17/26)[28]。He等[29]報(bào)道了HAIC聯(lián)合侖伐替尼及特瑞普利單抗在晚期肝癌中的應(yīng)用效果，根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率達(dá)67.6%，高于現(xiàn)有的單藥方案及聯(lián)合方案。由此可見(jiàn)，以HAIC為基礎(chǔ)的治療方案在晚期不可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療中具有一定應(yīng)用潛力，是值得考慮的選擇。

2.1.3 TARE 與TACE類(lèi)似，TARE通過(guò)阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管使腫瘤缺血壞死，同時(shí)通過(guò)載有放射性物質(zhì)(多為90Y)的玻璃微球發(fā)揮局部的放療殺傷作用。TARE不僅通過(guò)縮小腫瘤局部降期，還可促進(jìn)健側(cè)肝臟增生，在轉(zhuǎn)化肝切除中有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)有血管癌栓的晚期患者效果較好[30-31]。與TACE在不可切除肝癌中的療效相比，TARE具有更高的客觀緩解率(30.8%vs. 13.3%，P<0.05)，以及相當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化率(10%～22%vs. 11.9%～24.0%)[17-19,32-35]。TARE對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用滯后，可持續(xù)3～6個(gè)月，短期內(nèi)無(wú)需反復(fù)治療。

2.1.4 放療及CCRT 對(duì)于晚期肝癌患者(如合并門(mén)、腔靜脈癌栓)，常常失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而癌栓對(duì)放療敏感，局部放療可能將其轉(zhuǎn)化，獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。放療聯(lián)合HAIC等肝臟局部化療手段(即CCRT)，不僅協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，還可增加剩余肝體積，提高手術(shù)的安全性[9]。一項(xiàng)回顧性研究分析了106例伴門(mén)脈癌栓的晚期肝癌患者，經(jīng)過(guò)放療后，12例患者序貫手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化率為11.3%，中位生存期30個(gè)月，2年生存率為67%[36]。Lee等[9]報(bào)道晚期肝細(xì)胞癌經(jīng)CCRT聯(lián)合HAIC治療后取得了較為滿意的轉(zhuǎn)化成果，轉(zhuǎn)化率為16.9%(41/243)，5年生存率達(dá)49.6%，且術(shù)前功能性殘肝體積由47.5%增加至69.9%，極大程度地減少了術(shù)后發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。放療與CRRT作為轉(zhuǎn)化手段在晚期不可切除肝癌治療中具有良好的應(yīng)用前景[37-39]。

2.1.5 消融 消融是早期肝癌的重要治療手段，包括化學(xué)消融(乙醇、乙酸等)及物理消融(射頻、微波、超聲、激光及冷凍等)。對(duì)于某些早期肝癌，射頻消融的療效甚至不劣于根治性手術(shù)。但是對(duì)于有血管、膽管和鄰近器官侵犯，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，即伴有不可切除高危因素的患者，消融的療效還不明確。有回顧性研究納入了33例伴門(mén)靜脈侵犯的不可切除肝癌患者，經(jīng)過(guò)高功率超聲聚焦消融(HIFU)治療后，客觀緩解率達(dá)51.5%，提示消融用于肝癌轉(zhuǎn)化治療具有一定潛力[40]。還有研究結(jié)果顯示，消融對(duì)肝外寡轉(zhuǎn)移灶有較好療效，能以較小的創(chuàng)傷改善患者的生存狀況，對(duì)于伴有較小肝外寡轉(zhuǎn)移灶(Ⅲb期)的患者，消融是一種可考慮的方案[41-42]。但是消融無(wú)法消滅潛在的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，在轉(zhuǎn)化策略上還應(yīng)聯(lián)合其他治療方案，即使轉(zhuǎn)化成功，消融能否代替手術(shù)也需要更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

總體來(lái)說(shuō)，局部性治療對(duì)于晚期不可切除肝癌具有無(wú)可替代的作用，可改善患者的生存預(yù)期。但晚期肝癌患者的病情復(fù)雜，目前研究的轉(zhuǎn)化率仍偏低，適用人群主要為腫瘤負(fù)荷在肝內(nèi)、肝功能較好(Child-Pugh A及B級(jí))的Ⅲa期患者。晚期不可切除肝癌患者常伴有全身性的轉(zhuǎn)移(Ⅲb期)，局部轉(zhuǎn)化治療效果有限，因此常需聯(lián)合系統(tǒng)性治療來(lái)干預(yù)轉(zhuǎn)移灶及殺滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞，以取得更滿意的轉(zhuǎn)化收益，更好地改善患者的生存預(yù)期。

2.2 系統(tǒng)性治療

2.2.1 全身化療 傳統(tǒng)的肝癌化療藥物主要為5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、鉑類(lèi)等。因?yàn)槭侨斫o藥，不良反應(yīng)較大，正逐漸被肝臟局部化療手段替代，如HAIC。一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究評(píng)價(jià)了FOLFOX4方案在晚期肝癌中的療效，有效率僅8.15%，中位生存期6.4個(gè)月[43]。然而，Kaseb等[44]對(duì)84例不可切除肝癌患者采用順鉑+α干擾素+阿霉素+5-FU聯(lián)合化療方案治療，高達(dá)33%的患者腫瘤成功轉(zhuǎn)化根治切除，中位生存期為21.3個(gè)月。盡管化療對(duì)晚期不可切除肝癌具有一定療效，但考慮到全身毒性作用及存在可替代的治療手段，應(yīng)用時(shí)應(yīng)全面充分評(píng)估患者情況，做出個(gè)性化選擇。

2.2.2 靶向治療 靶向藥物主要分為小分子酪氨酸激酶抑制劑及大分子單抗，前者包括索拉菲尼、侖伐替尼等，后者包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等。索拉菲尼及侖伐替尼目前均為晚期肝癌一線推薦藥物，最近，IMbrave150研究確立了阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A方案)在晚期肝癌一線治療中的地位[45]。

由于晚期腫瘤惡性程度高，具有高度異質(zhì)性，單純靶向治療效果有限。SHARP研究單用索拉菲尼治療的有效率僅3.3%，REFLECT研究單用侖伐替尼治療的有效率為21.5%，瑞戈非尼為6.5%，卡博替尼為4%[46-48]。目前有證據(jù)顯示單純靶向治療或聯(lián)合治療能使腫瘤降期獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì)[49-53]。Shindoh等[54]報(bào)道了107例晚期肝癌患者在接受侖伐替尼治療后，16例接受手術(shù)治療，其中R0切除9例；轉(zhuǎn)化切除組的中位生存期明顯長(zhǎng)于未轉(zhuǎn)化切除組(19.3個(gè)月vs.11.1個(gè)月，P<0.001)。國(guó)內(nèi)有研究納入142例初始不可切除的肝癌患者，經(jīng)TACE聯(lián)合索拉非尼治療后，21例獲得降期切除，轉(zhuǎn)化率為14.8%，1年及3年生存率分別為85.7%、57.1%[52]。

2.2.3 免疫治療 免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞過(guò)繼輸注、腫瘤疫苗等，目前在肝癌中研究最多的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如納武單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗。CheckMate 040研究顯示，納武單抗一線治療肝癌的有效率為20%[55]。Keynote224研究顯示，帕博利珠單抗二線治療肝癌的有效率為17%[56]。CheckMate 040研究也評(píng)估了納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗在晚期肝癌二線治療中的有效性，結(jié)果顯示其客觀緩解率達(dá)32%[57]。因此，免疫治療有著不劣于靶向治療的表現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合靶向治療甚至有協(xié)同增效的作用。

2.2.4 靶向聯(lián)合免疫治療 IMbrave150研究用阿替麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療336例晚期肝癌患者，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，33.2%的患者獲得緩解，10.2%的患者獲得完全緩解，1年生存率為67.2%[45]。類(lèi)似的結(jié)果也見(jiàn)于卡瑞珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(RESCUE研究)及帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼(Keynote 524研究)，客觀緩解率分別為34.3%(作為二線治療22.5%)及46%[58-59]。

在轉(zhuǎn)化治療方面，盧實(shí)春團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)免疫檢查抑制劑聯(lián)合靶向治療合并肝內(nèi)大血管癌栓的晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的前瞻性研究，共有60例患者入組，49例達(dá)到評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率為53.1%(26/49)，其中完全緩解率10.2%(5/49)、部分緩解率4 2.9%(2 1/4 9)；轉(zhuǎn)化成功率為51.0%(25/49)，有15例轉(zhuǎn)化成功的患者接受手術(shù)治療，1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)61.1%[4]。同樣，上海中山醫(yī)院在2020年ASCO大會(huì)上公布了免疫治療聯(lián)合靶向治療晚期不可切除肝癌的數(shù)據(jù)，18.3%(11/60)的患者腫瘤成功轉(zhuǎn)化為可切除。此外，侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC聯(lián)合治療晚期肝癌展現(xiàn)出了非凡的療效，客觀緩解率達(dá)67.6%(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))[29]。

在晚期肝癌中，免疫治療及靶向治療都有著卓越的表現(xiàn)，對(duì)伴有門(mén)、腔靜脈癌栓的患者更有效，是有效的降期方案，尤其對(duì)Ⅲa期患者。前面提到的系統(tǒng)聯(lián)合局部治療的三聯(lián)方案有著令人滿意的客觀緩解率，這也為晚期不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療提供了方向。

3 手術(shù)指征與時(shí)機(jī)

轉(zhuǎn)化治療序貫手術(shù)干預(yù)必須滿足兩個(gè)條件。(1)有效性：腫瘤取得降期，評(píng)估為可切除；(2)安全性：ECOG-PS評(píng)分0～1分；Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；無(wú)肝硬化病史患者功能性殘肝體積≥35%標(biāo)準(zhǔn)肝體積，有肝硬化背景患者≥45%；吲哚菁綠(ICG)15 min滯留率≤20%[60]。

目前，對(duì)于腫瘤有效性的評(píng)價(jià)主要依賴實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，但僅通過(guò)測(cè)量腫瘤直徑變化評(píng)估治療反應(yīng)，忽略了治療后腫瘤內(nèi)部存在壞死的情況，所以美國(guó)肝臟疾病協(xié)會(huì)引入增強(qiáng)CT或MRI來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤區(qū)域及壞死區(qū)域，制定了mRECIST，更適用于轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)的評(píng)估，更推薦增強(qiáng)MRI進(jìn)行療效定期評(píng)估[4,61-62]。根據(jù)mRECIST評(píng)估的腫瘤反應(yīng)，一般把轉(zhuǎn)化結(jié)局分為3類(lèi)。(1)轉(zhuǎn)化失敗、腫瘤進(jìn)展：這類(lèi)患者通常失去手術(shù)機(jī)會(huì)，二線治療應(yīng)選擇溫和、不良反應(yīng)小的單藥或聯(lián)合方案。此時(shí)的目標(biāo)已不是轉(zhuǎn)化切除，而是爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存期。值得注意的是，轉(zhuǎn)化治療與現(xiàn)行的晚期肝癌常規(guī)治療策略并不矛盾，即使未能轉(zhuǎn)化成功，患者的生存預(yù)期也不會(huì)受到大的影響。(2)腫瘤部分緩解或疾病穩(wěn)定，未降期成功：這類(lèi)患者雖無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，但如果患者一般狀況允許，轉(zhuǎn)化治療持續(xù)時(shí)間較短，無(wú)明顯耐藥，可維持或加強(qiáng)目前治療，或更換其他方案，爭(zhēng)取降期轉(zhuǎn)化切除。孫惠川團(tuán)隊(duì)正進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究(NCT04649489)，選取出現(xiàn)客觀緩解或病情能夠穩(wěn)定一段時(shí)間的患者，以期研究手術(shù)切除的獲益情況，目前該研究正在進(jìn)行，尚無(wú)結(jié)果報(bào)道。(3)腫瘤緩解，轉(zhuǎn)化成功：這類(lèi)患者可行手術(shù)切除甚至根治性切除，對(duì)于可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)同期切除[4]。

對(duì)于轉(zhuǎn)化成功的患者，選擇手術(shù)時(shí)機(jī)至關(guān)重要。從晚期肝癌臨床試驗(yàn)的結(jié)果看，轉(zhuǎn)化治療的持續(xù)緩解時(shí)間在9～12個(gè)月，50%的患者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展[63]。因此，對(duì)于部分緩解而獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)的患者，影像學(xué)評(píng)估腫瘤屬于技術(shù)上可切除，若維持治療或聯(lián)合其他治療在連續(xù)兩次評(píng)估后仍無(wú)進(jìn)一步獲益，則應(yīng)在患者能耐受的情況下盡早實(shí)施手術(shù)切除，盡量追求原發(fā)灶R0切除，轉(zhuǎn)移灶應(yīng)同期處理，術(shù)后予以相應(yīng)的治療。而對(duì)于影像學(xué)完全緩解獲得轉(zhuǎn)化的患者，也應(yīng)盡快行手術(shù)治療。因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查無(wú)法確保所有腫瘤細(xì)胞完全失活，手術(shù)切除不僅可以移除原發(fā)灶，最大程度清除未失活的腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)降低藥物耐受性及毒性有益[60]。鑒于靶向聯(lián)合免疫治療有著較高的反應(yīng)率及轉(zhuǎn)化率，治療敏感的患者3～7個(gè)周期即有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化成功，轉(zhuǎn)化期間應(yīng)至少每3個(gè)周期進(jìn)行一次有效性評(píng)估。對(duì)于可轉(zhuǎn)化切除的患者，術(shù)前推薦根據(jù)藥物半衰期停用靶向治療藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可隨其同期停用。術(shù)后1個(gè)月，根據(jù)其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層，病理完全緩解的患者應(yīng)繼續(xù)給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物6個(gè)月，部分緩解的患者應(yīng)繼續(xù)術(shù)前聯(lián)合方案6～12個(gè)月，并定期復(fù)查評(píng)估[4]。

4 轉(zhuǎn)化手術(shù)及并發(fā)癥

目前轉(zhuǎn)化手術(shù)的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論，可借鑒常規(guī)肝細(xì)胞癌切除術(shù)手術(shù)適應(yīng)證選擇個(gè)性化的手術(shù)方案[64]。但是轉(zhuǎn)化手術(shù)比常規(guī)肝細(xì)胞癌切除術(shù)復(fù)雜，除了常規(guī)的原發(fā)灶切除、足夠的切緣、血管癌栓的切除及保留足夠的功能性殘肝體積，還需要處理肝外轉(zhuǎn)移灶，而且要應(yīng)對(duì)不同轉(zhuǎn)化治療方式對(duì)手術(shù)治療的潛在影響，因此轉(zhuǎn)化手術(shù)通常需要在具有相應(yīng)技術(shù)水平的中心完成。既往研究表明，對(duì)于合并有肺轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者，轉(zhuǎn)移灶的切除也能夠帶來(lái)一定的生存獲益[65-66]，這提示在轉(zhuǎn)化切除原發(fā)灶時(shí)，可采用消融、手術(shù)等方法對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行同期處理。對(duì)于功能性殘肝體積不足需行聯(lián)合肝臟分隔及門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS)患者，可采用ALPPS改進(jìn)術(shù)式如射頻ALPPS、腹腔鏡微波ALPPS等，有助于減少損傷及并發(fā)癥。

接受轉(zhuǎn)化治療的患者病情復(fù)雜，而且較高強(qiáng)度的轉(zhuǎn)化治療方案會(huì)對(duì)手術(shù)的成功實(shí)施造成一定影響，這可能會(huì)使患者暴露于更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。比如TACE、HAIC、TARE等治療會(huì)損傷肝儲(chǔ)備功能，增加術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；免疫治療會(huì)引起免疫相關(guān)性肝炎，增加組織脆性；靶向治療會(huì)增加出血及切口不愈合的風(fēng)險(xiǎn)。然而，最近盧實(shí)春教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明，晚期肝癌轉(zhuǎn)化后序貫手術(shù)治療是安全可行的。與28例BCLC-0/A接受根治手術(shù)的患者相比，18例接受靶向聯(lián)合免疫治療序貫手術(shù)切除的BCLC-C患者手術(shù)方式更復(fù)雜、術(shù)中輸血更多、住院時(shí)間更長(zhǎng)、術(shù)后恢復(fù)更慢，但兩組術(shù)后Clavien-Dindo Ⅲ－Ⅳ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異(P=0.690)，且兩組均未發(fā)生圍手術(shù)期死亡[4]。其他類(lèi)似研究也提示轉(zhuǎn)化手術(shù)的安全性良好[27]。雖然在肝臟外科技術(shù)快速發(fā)展的今天，已不存在完全的手術(shù)禁區(qū)，但仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估轉(zhuǎn)化治療的整體安全性，以甄別具有高危風(fēng)險(xiǎn)的人群，提高患者的生存獲益。

5 總結(jié)與展望

總體來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)化治療使部分晚期不可切除的肝癌得以轉(zhuǎn)化切除，獲得根治切除的患者預(yù)后甚至不劣于初始可切除的患者，而局部治療聯(lián)合靶向治療及免疫治療可能是不可切除肝癌最有前景的轉(zhuǎn)化方案。但轉(zhuǎn)化治療也面臨著諸多挑戰(zhàn)：(1)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，不同研究的納入標(biāo)準(zhǔn)不一致；(2)缺乏特異的治療策略對(duì)特定的高危風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，無(wú)法識(shí)別潛在的受益人群，整體轉(zhuǎn)化率偏低；(3)TACE、HAIC等轉(zhuǎn)化策略會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)；(4)序貫手術(shù)時(shí)機(jī)難以把握；(5)轉(zhuǎn)化后輔助治療策略及監(jiān)測(cè)策略尚無(wú)共識(shí)，需要更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)深入探討。同時(shí)，未來(lái)臨床需要常態(tài)化依托多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式，整合不同學(xué)科的治療優(yōu)勢(shì)，將潛在受益的患者納入規(guī)范化管理，制定立體治療方案，以提高轉(zhuǎn)化成功率并有效管控并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

隨著靶向治療、免疫治療以及新藥物的發(fā)展，轉(zhuǎn)化治療可選擇的策略將越來(lái)越多，精準(zhǔn)、高效、個(gè)性化的治療方案將會(huì)極大改善不可切除晚期肝癌患者的預(yù)后。