腸道菌群代謝物
——短鏈脂肪酸的研究進(jìn)展

楊艷青 李燦委 楊自忠 張成桂 高鵬飛

大理大學(xué)1藥學(xué)院，4公共衛(wèi)生學(xué)院（云南大理 671000）；2云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室（云南大理 671000）；3藥用昆蟲資源開發(fā)與綜合利用云南省教育廳工程研究中心（云南大理 671000）

健康人腸道菌群中含有大量的微生物，主要是細(xì)菌。在門水平上主要為擬桿菌門和厚壁菌門［1-2］。這些微生物與機(jī)體共生，相互影響，相互作用，對維持機(jī)體的正常生理功能具有重要作用［3-5］。腸道菌群通過代謝可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、膽汁酸、酚酸、色氨酸等代謝物。近年來，大量研究顯示腸道菌群代謝物與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，如糖尿病、腸道疾病、心血管系統(tǒng)疾病等［6-9］。

SCFAs 主要是由腸道菌群分解難消化碳水化合物產(chǎn)生的，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。SCFAs具有較為廣泛的生理作用，可直接或間接發(fā)揮其對機(jī)體的作用，幫助機(jī)體抵抗外敵入侵，對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。機(jī)體借助免疫系統(tǒng)可以識別“自己”和“異己”成分，保護(hù)“自己”成分同時，排除“異己”成分入侵，從而保護(hù)機(jī)體免受傷害［6，10-12］。研究顯示，腸道菌群可以促進(jìn)免疫器官的成熟，許多免疫相關(guān)性疾病患者中，可以觀察到腸道菌群的紊亂［11-13］。這提示腸道菌群對于免疫系統(tǒng)的作用可能是相互的。SCFAs被認(rèn)為是腸道微生物群和免疫系統(tǒng)之間交流的介質(zhì)。近年的研究顯示SCFAs 在多發(fā)性硬化癥、結(jié)腸炎、1 型糖尿病及腎臟相關(guān)性疾病中具有免疫調(diào)節(jié)的潛能［8，14］。SCFAs 主要通過激活G 蛋白偶聯(lián)受體（G proteincoupled receptor，GPCRs）和抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）來影響免疫系統(tǒng)，選擇性地促進(jìn)某些免疫細(xì)胞的分化成熟，提高機(jī)體的保護(hù)機(jī)能［12］。此外，SCFAs能夠維持菌群穩(wěn)態(tài)，具有促消化吸收的益處；SCFAs 對于機(jī)體的糖脂代謝也有一定的影響，對脂肪的合成具有調(diào)節(jié)作用，可增加胰島素的敏感性，改善葡萄糖耐受量，從而改善體內(nèi)血糖，這可用于一些代謝性疾病研究［10，15］。

1 SCFAs 代謝過程

SCFAs 是腸道菌群的重要代謝物，主要來源于腸道菌群對一些難消化的碳水化合物的酵解，如抗性淀粉和膳食纖維。90%短鏈脂肪酸在機(jī)體內(nèi)是以離子形式存在。微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸絕大多數(shù)是乙酸、丙酸、丁酸。細(xì)菌主要通過丁酸激酶生產(chǎn)丁酸，丁酸是腸道中重要的免疫調(diào)節(jié)分子，主要是滿足結(jié)腸黏膜的能量需求，對腸黏膜發(fā)揮其屏障、機(jī)械和免疫作用有著很大的影響。乙酸由乙酰輔酶A 產(chǎn)生，可由大多數(shù)細(xì)菌產(chǎn)生，在結(jié)腸中的濃度也較高；丙酸可由琥珀酸、丙烯酸途徑產(chǎn)生。乙酸、丙酸則被轉(zhuǎn)運至肝臟參與機(jī)體的能量代謝，乙酸可用于膽固醇、脂肪酸、谷氨酰胺合成，也可被外周組織利用；丙酸鹽是糖異生重要的底物，對脂肪的合成有抑制作用［5，10，16-17］。在機(jī)體中乙酸、丙酸、丁酸可以相互轉(zhuǎn)化，其中乙酸轉(zhuǎn)化為丁酸最為廣泛［17］。

2 SCFAs 對機(jī)體的作用

SCFAs 能夠抑制促炎反應(yīng)物，激活免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答；可降低腸道pH，調(diào)控腸道菌群的平衡；加快腸道蠕動，從而可以促進(jìn)食物的消化吸收；被認(rèn)為是微生物群與免疫系統(tǒng)交流的介質(zhì)。SCFAs 在多個水平上影響糖脂質(zhì)代謝，既參與脂肪的合成又有一定程度抑制作用。作為腸道菌群重要的代謝物，SCFAs 可通過對多個系統(tǒng)的影響，協(xié)同發(fā)揮其廣泛生理作用，提高機(jī)體抗病力，維護(hù)機(jī)體健康［18-22］。

2.1 參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)腸道菌群是人體重要的免疫調(diào)節(jié)器，人體有大量的免疫細(xì)胞存在于腸道中，目前研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝物SCFAs 對于固有免疫及T 細(xì)胞、B 細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫均具有一定的調(diào)節(jié)潛力［12，23］。據(jù)報道一些飼糧中添加發(fā)酵纖維使腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs 增加來促進(jìn)牲畜的免疫器官發(fā)育，提高免疫力和生長水平［15］。研究提示，許多免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展與SCFAs有關(guān)，如腸易激綜合征的癥狀的發(fā)生。ZHANG等［24］的研究中，SCFAs 與內(nèi)臟感覺的關(guān)聯(lián)可能會導(dǎo)致腸易激綜合征的癥狀的惡化。楊雪等［25］的研究表明，與健康組相比更年期綜合征組短鏈脂肪酸總含量減少，提示機(jī)體健康水平對于SCFAs 也存在著一定的影響關(guān)系。SCFAs 主要通過激活GPRCRs 和抑制HDACs 來影響機(jī)體的免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮免疫作用［12，23，26］。

2.1.1 GPRCRsGPRCRs 幾乎表達(dá)于所有免疫細(xì)胞中，主要有GPR109A、GPR43、GPR41。SCFAs作用于GPR109A 受體，可誘導(dǎo)T 細(xì)胞的成熟分化，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗炎能力，維護(hù)腸道屏障。SCFAs-GPR43 對于抑制中性粒細(xì)胞趨化因子及炎癥細(xì)胞具有重要意義［12，23，26-27］。SCFAs 可通過樹突狀細(xì)胞與GPR43 結(jié)合，促進(jìn)B 細(xì)胞分化產(chǎn)生免疫球蛋白A（IgA），GPR43-/-小鼠腸道內(nèi)產(chǎn)生的IgA 也較野生型的要少。IgA 對于腸道黏膜免疫具有重要的作用［22］。JIN 等［26］研究中SCFAs 通過GPR43 依賴的免疫調(diào)節(jié)，可抑制腎臟中晶體形成，未來可用于腎結(jié)石的治療。LIU等［27］研究發(fā)現(xiàn)SCFAs可通過GPR41 和GPR109A 激活腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及趨化因子，來介導(dǎo)急性腎損傷（AKI）小鼠的免疫保護(hù)。有研究表明，SCFAs 能改善野生型小鼠的過敏性氣道炎癥，而對于GPR41-/-小鼠無相應(yīng)改善作用，這提示SCFAs 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，需要與GPR 結(jié)合［28］。

2.1.2 HDACsSCFAs 還能通過抑制HDACs 來抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活性，影響T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能、比例組成，維持免疫穩(wěn)態(tài)。SCFAs 是誘導(dǎo)腸道T 細(xì)胞分化的關(guān)鍵，通過抑制HDACs 調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白（T 細(xì)胞分化重要的激酶），來維持T 細(xì)胞分化之間平衡［10，12］。SCFAs 通過抑制HDACs 可抑制巨噬細(xì)胞促炎介質(zhì)的釋放，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。研究表明，通過抑制HDACs活性，可以起到預(yù)防T 細(xì)胞誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［29］。LUU 等［30］研究表明，SCFAs 可抑制HDACs 活性，抑制IL-17A 的表達(dá)，從而可以改善小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的嚴(yán)重程度。

2.2 維持腸道菌群平衡正常情況下，體內(nèi)的腸道菌群時刻保持著動態(tài)平衡。部分疾病、飲食、慢性刺激甚至是作息不規(guī)律等都會導(dǎo)致處于動態(tài)平衡的腸道菌群失調(diào)，菌群失調(diào)可能會伴有免疫功能低下、炎癥反應(yīng)［31-32］。菌群代謝物SCFAs 對于菌群的平衡具有一定調(diào)節(jié)作用。SCFAs 絕大多數(shù)以離子形式存在，通過分解產(chǎn)生的H+，能使腸道pH 降低，從而抑制有害菌的繁殖，促進(jìn)有益菌的生長，來維持菌群的平衡［15］。方城杰等［21］研究表明，增加菌群產(chǎn)生的SCFAs，可修復(fù)小鼠紊亂的腸道菌群模型改善機(jī)體代謝。孫佳靜［15］研究表明丁酸鹽可使豬空腸和盲腸pH 降低，且擬桿菌門的相對豐度顯著增加，厚壁菌門豐度降低；該結(jié)果與ZHANG 等［20］對豬模型進(jìn)行丙酸鹽研究菌群變化一致。研究表明厚壁菌門和擬桿菌門的豐度變化與腸道健康有關(guān)，提示SCFAs 可以調(diào)節(jié)腸道菌群往益處發(fā)展［15］。KIEWIET 等［33］對健康老年人的對照研究中發(fā)現(xiàn)膳食纖維菊粉可產(chǎn)生SCFAs，改善腸道菌群的組成，提高衰老個體免疫抵抗力。

2.3 促進(jìn)腸道消化吸收作為菌群發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物，SCFAs 可以調(diào)節(jié)胃腸道pH，可改善胃腸蠕動，起到促進(jìn)消化吸收的作用［15］。LIN 等［34］研究表明，丁酸鹽對于牛犢瘤胃發(fā)育、營養(yǎng)利用和瘤胃功能具有重要作用。孫佳靜［15］研究表明，丁酸鹽可改善豬絨毛高度，絨毛高度/隱窩深度顯著增加，提示腸道吸收分泌功能得到改善。對于剛出生的幼崽，其腸道形態(tài)及功能還處于發(fā)育階段，SCFAs 可以改善腸道組織形態(tài)，促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞的生長，提高對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收率［35］。張磊等［36］在飼糧添加可發(fā)酵纖維，發(fā)現(xiàn)微生物群產(chǎn)生的SCFAs 有所增加，同時牲畜進(jìn)食量有所提高，機(jī)體功能得到了改善。

2.4 參與機(jī)體的糖脂代謝SCFAs 可參與機(jī)體代謝過程。能促進(jìn)胃腸激素分泌，參與機(jī)體的脂肪代謝和糖代謝。SCFAs 可通過GPR 調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，對于肥胖患者，口服丙酸鹽可增加機(jī)體對葡萄糖的吸收，改善胰島素抵抗，減少胰高血糖素生成，減少機(jī)體能量攝入，降低體重［10，37］。一項隨機(jī)對照試驗研究表明，SCFAs 可充當(dāng)二甲雙胍的輔助劑，增加SCFAs 產(chǎn)生，能夠增強(qiáng)糖尿病患者的葡萄糖管理［38］。有研究指出丹參總酚酸對2 型糖尿病腎病小鼠的改善，可能是通過調(diào)控SCFAs產(chǎn)生菌提高腸道SCFAs含量發(fā)揮效應(yīng)［39］。

SCFAs 能夠調(diào)控體內(nèi)脂肪生成，減少超重患者體內(nèi)游離脂肪酸，改善代謝紊亂［37］。O′KEEFE 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，與本土非洲人相比，非裔美國人消耗的脂肪更多，體內(nèi)SCFAs 含量更低，患結(jié)腸癌的風(fēng)險也較高。一些研究表明，纖維攝入量低、機(jī)體產(chǎn)生的SCFAs 減少，與微生物群相關(guān)的慢性?。ɡ绶逝郑┌l(fā)生率升高；隨著腸道產(chǎn)生的SCFAs 增加，可改善胰島素敏感性、進(jìn)行體重調(diào)節(jié)、減輕炎癥，繼而可以預(yù)防代謝性疾病發(fā)生，提高機(jī)體的抵抗力［41-42］。

3 總結(jié)與展望

SCFAs 對于機(jī)體有較為廣泛的作用。近年來，較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SCFAs 具有較為顯著的免疫調(diào)節(jié)潛能，此外還具有維持機(jī)體菌群平衡、促進(jìn)腸道蠕動、改善糖脂代謝作用。其改善機(jī)體的免疫可能是通過其廣泛的生理功能來發(fā)揮作用的。當(dāng)前，許多免疫相關(guān)疾病的發(fā)生也與SCFAs 有關(guān)，因此以SCFAs 為切入點來防治疾病成為近年來較多學(xué)者關(guān)注的熱點。此外，也有研究顯示，腸道菌群其他代謝物對于機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)也有一定的作用，如膽汁酸、色氨酸等［43-44］。通過深入探索腸道菌群-代謝物-機(jī)體免疫之間的關(guān)聯(lián)性，可以為免疫疾病的治療帶來新的啟發(fā)方向。但也有研究指出SCFAs 與某些疾病之間的關(guān)聯(lián)性不足，目前還缺乏較為公認(rèn)的關(guān)聯(lián)性研究方法［45］。因此，SCFAs與改善機(jī)體疾病癥狀之間是否具有較為密切的關(guān)聯(lián)性，還需要進(jìn)一步的深入探討。

另有研究顯示，補(bǔ)充食物來促進(jìn)腸道產(chǎn)生的SCFAs 改善機(jī)體免疫，目前在牲畜的飼養(yǎng)中已有運用，但其機(jī)制尚未闡明；此外，臨床方面的相關(guān)研究較少［36］。因此通過膳食增加腸道菌群SCFAs 提高免疫，改善機(jī)體健康，其療效還需進(jìn)一步進(jìn)行評估。