新型冠狀病毒突變株疫苗對突變株的作用

朱蘇 勞妙禪 高興林

1汕頭大學醫(yī)學院（廣東汕頭 515041）；2廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院，廣東省老年醫(yī)學研究所老年呼吸一科（廣州 510080）

新型冠狀病毒的全球大流行，對世界產(chǎn)生深遠的影響。新型冠狀病毒的變異，更給全球抗疫、防疫工作帶來了重大的挑戰(zhàn)。其中影響最大的是關(guān)切變異（VOC）。VOC 是指傳播力增加、流行病學特征出現(xiàn)有害變化；毒力增加、臨床表現(xiàn)改變；使現(xiàn)有診斷方法、疫苗、治療的效能下降的變異株。目前WHO 公布的VOC 包括Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron。

Alpha 變異株2020年9月首次于英國發(fā)現(xiàn)。與野生株相比，Alpha 株的傳播能力增強約30%［1］。Beta 變異株首次于2020年5月在南非發(fā)現(xiàn)。Beta變異株有較高的傳播風險，單克隆抗體治療、恢復期血清和疫苗接種后血清的中和作用下降［2］。Beta 變異株的住院率高于野生株，但是ICU 入住率及死亡率沒有顯著改變［3］。Gamma 變異株傳播能力增強約40%，可導致住院率增加［3］。野生株感染者康復后產(chǎn)生的抗體，對抗Gamma 株的活性中等程度下降，再感染風險增加［4］。Delta 變異株，最初于2020年12月在印度發(fā)現(xiàn)，對人體適應性更強，傳播速度更快，病毒載量更高，治療所需時間更長，更容易發(fā)展成重癥。與早期流行毒株相比，Delta 變異株傳播能力增強約100%［3］。Omicron 變異株于2021年11月由南非首次報道。Omicron 變異株有高于Delta 變異株的免疫逃逸，傳染性更強。可能是由于疫苗接種的原因，真實世界中Omicron 的感染者病情普遍較輕，但無法推測未接種疫苗狀態(tài)下Omicron 的毒性強度［5］。

由于人群的普遍易感性，現(xiàn)階段接種疫苗仍然是疫情防控最經(jīng)濟、最有效的公共衛(wèi)生干預手段。截至2021年12月24日，全球共有137 種應用于臨床的COVID-19 疫苗。隨著新的變異株的發(fā)現(xiàn)，疫苗在預防感染、重癥和疾病預后方面的作用也面臨挑戰(zhàn)。下面就常見的疫苗對新冠變異株的作用研究進展進行闡述。

1 Pfizer BioNTech-Cominaty 疫苗

Pfizer BioNTech-Cominaty（BNT162b2）是mRNA疫苗。預防感染方面，BNT162b2 疫苗可使接種者產(chǎn)生高于野生株感染康復者6 倍的中和抗體滴度。與野生株相比，BNT162b2 疫苗免疫血清對Alpha變異株產(chǎn)生相當?shù)闹泻涂贵w滴度，即BNT162b2 疫苗對Alpha 變異株具有良好的預防感染作用［6］。對于Beta 變異株，中和抗體滴度下降3 倍，但仍高于野生株感染康復者血清抗體滴度水平。對含有E484K 突 變 的Beta 變 異 株 感 染，BNT162b2 疫 苗的保護作用可能下降［7］?？ㄋ柕囊豁椦芯抗烙婤NT162b2 疫苗有效性在Alpha 變異株感染時為90%，在Beta 變異株感染時為75%［8］。BNT162b2 對Delta 變異株的中和反應比Alpha 株低3 到5 倍［9］。在一項病例對照研究中，2 劑BNT162b2 對Alpha 株的有效性為94%，對Delta變異株的有效性為88%［10］。

在體外實驗中，接種BNT162b2 疫苗的免疫血清，只有20%、24%的接種者可檢測到針對Omicron變異株HKU691、HKU344-R346K 的中和抗體，且檢測到的中和抗體滴度與野生株相比下降35.7 ～39.9 倍。由此推測Omicron 變異株可能對BNT162b2 疫苗產(chǎn)生免疫逃逸［11］。南非的數(shù)據(jù)顯示［12］，與Delta 變異株相比，接種2 劑BNT162b2疫苗對Omicron 變異株總體有效率為70%，預防COVID-19 相關(guān)癥狀的有效率為50%。體外實驗顯示，與2 劑BNT162b2 疫苗相比，接種3 劑BNT162b2疫苗可使針對Omicron 變異株的中和抗體滴度顯著升高［13］。

在預防重癥感染方面，BNT162b2 疫苗可使Alpha 變異株或Beta 變異株重癥率、致死性感染率下降97.4%［12］。BNT162b2 疫苗可使Delta 變異株感染率及住院率下降，但其保護能力較Alpha 變異株下降［14］。以色列115 萬例人群數(shù)據(jù)顯示，與2 劑BNT162b2 疫苗相比，3 劑疫苗可使Delta 變異株感染率下降93%，住院率下降81%，COVID-19 相關(guān)死亡下降81%［15］。

2 Moderna-Spikevax

Moderna-Spikevax（mRNA-1273）是RNA 疫苗。預防感染方面，2 劑mRNA-1273 疫苗對Alpha 變異株的產(chǎn)生的保護作用達98.4%［16］。體外實驗結(jié)果顯示，經(jīng)mRNA-1273 疫苗免疫的血清，對Alpha 變異株產(chǎn)生的中和抗體滴度水平與野生株相當；對Beta 變異株、Gamma 變異株和Delta 變異株仍具有保護作用，但產(chǎn)生的中和抗體滴度，較野生株下降2.1 ～8.4 倍［17］。對Delta 變異株產(chǎn)生的保護作用，在接種14 ～60 d 后為94.1%，隨著時間推移，保護作用下降，疫苗的保護作用在接種151 ～180 d 后下降至80%；年齡≥65 歲的保護作用為75.2%，較18 ～64 歲年齡段（87.9%）顯著下降；單劑疫苗的保護作用僅為77%［16］。體外實驗顯示，經(jīng)2 劑mRNA-1273 免疫的血清，對Omicron 變異株產(chǎn)生的中和抗體較野生型下降41 ～84 倍，較Beta 變異株下降5.3 ～7.4 倍［18］。預防重癥方面，mRNA-1273疫苗接種后，對因感染Delta 變異株入院的保護作用為97.4%［16］。

3 Sinovac-CoronaVac

Sinovac-CoronaVac是由北京科興生產(chǎn)的一種滅活全病毒疫苗。在一項土耳其的Ⅲ期臨床試驗中報告了在第二次給藥后14 d或更長時間，CoronaVac對有癥狀的COVID-19 的總體有效率為50.7%，對中重度病例的有效性為100%［19］。CoronaVac 疫苗針對Alpha 變異株的中和抗體滴度較野生型下降，對Beta 變異株的中和抗體下降3.3 ～5.3 倍，對Gamma 變異株產(chǎn)生的中和抗體下降7.5 倍，對Delta變異株產(chǎn)生的中和抗體下降2.5倍［20］。在體外實驗中，接種CoronaVac 疫苗的免疫血清，不能檢測到針對Omicron 變異株HKU691、HKU344-R346K 的中和抗體。由此推測Omicron變異株可能對Sinovac-CoronaVac疫苗產(chǎn)生免疫逃逸［11］。

4 Beijing CNBG-BBIBP-CorV

Beijing CNBG-BBIBP-CorV 是由國藥控股聯(lián)合北京市生物制品研究所聯(lián)合開發(fā)的滅活疫苗。對癥狀性野生型感染的保護效能為72.8% ～78.1%，對重癥野生型感染的保護效能為100%。對Alpha、Beta 變異株的保護效能與野生型相當［20］。體外實驗顯示，接種2 劑BBIBP-CorV 疫苗后對野生型、Beta、Delta、Omicron 變異株產(chǎn)生的幾何平均中和抗體分別升高285.6、215.7、250.8、48.73，針對Omicron 變異株的抗體滴度下降5.86 ～14.98 倍。Omicron 變異株可能對2 劑BBIBP-CorV 疫苗接種后產(chǎn)生的免疫保護作用產(chǎn)生逃逸，3 劑疫苗可能減少Omicron 變異株的免疫逃逸作用，但需進一步研究證實［21］。

綜上所述，新型冠狀病毒具有較高的變異性，可在一定的環(huán)境及生存壓力情況下，產(chǎn)生新的變異株。這些不斷出現(xiàn)的新的變異株，使疫苗在預防感染、預防重癥方面的保護效能下降，迫切需要新的策略去應對新的變異株對目前疫情防控所產(chǎn)生的挑戰(zhàn)。筆者綜合文獻及目前的形勢，推測以下可能采用的策略：（1）根據(jù)變異株的關(guān)鍵突變位點，動態(tài)調(diào)整疫苗的成分，以保持疫苗的有效性?？蓞⒖紤獙α鞲械牟呗?，每年根據(jù)監(jiān)測到的流行株特點，動態(tài)調(diào)整流感疫苗的成分，以提高疫苗的保護性能和時效性。（2）動態(tài)調(diào)整疫苗接種策略。3 劑疫苗已在我國推廣，第三劑加強疫苗的接種策略、定期接種疫苗加強免疫的作用，仍需根據(jù)疫情的形勢和效果進行動態(tài)調(diào)整。（3）加強針對新冠治療藥物的研發(fā)和推廣應用。雖然現(xiàn)在已有針對新冠的藥物，但未能普遍推廣使用。特效藥物是感染后重要的補救措施；加強特效藥物的研發(fā)和推廣，是當前研究的重點。新型冠狀病毒的防疫工作，關(guān)系到國計民生，廣大醫(yī)務工作者需群策群力才能保證最后抗疫的勝利。