腰椎間盤突出癥慢性疼痛的腦機(jī)制研究進(jìn)展＊

張?zhí)忑?，趙繼榮，陳祁青，趙 寧，朱 寶，馬 同，薛 旭，楊 濤

（1.甘肅省中醫(yī)院 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 蘭州 730050）

1 腰椎間盤突出癥慢性疼痛機(jī)制

1.1 腰椎間盤突出癥慢性疼痛的概述

腰椎間盤突出癥（Lumbar Disc Herniation, LDH）引發(fā)患者腰腿痛及大小便癥狀的根本病因是神經(jīng)根、脊髓及馬尾神經(jīng)受到椎間盤的激惹[1]。LDH 發(fā)病年齡多集中于25-55 歲青壯年及中年人群[2-3]，伴隨著現(xiàn)代社會(huì)人們生產(chǎn)生活方式的急劇變化，LDH 的患者也越來越年輕化，其患病率和致殘率逐年升高。LDH 病因病理機(jī)制復(fù)雜，目前已知的三大機(jī)制不能充分闡釋該病的病理機(jī)制。近年來，學(xué)者們對(duì)LDH 慢性疼痛與大腦的關(guān)系產(chǎn)生了濃厚興趣，試圖通過大腦的細(xì)化研究闡釋LDH 復(fù)雜的病因病理機(jī)制，本文就現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)對(duì)LDH 慢性疼痛與腦結(jié)構(gòu)和腦功能關(guān)系的研究展開最新的綜述。

1.2 腰椎間盤突出癥慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制

1.2.1 機(jī)械壓迫機(jī)制

機(jī)械壓迫機(jī)制學(xué)說最早被發(fā)現(xiàn)于20 世紀(jì)30 年代[4]，手術(shù)切除LDH 患者的責(zé)任間隙的椎間盤，解除病變椎間盤對(duì)神經(jīng)的壓迫，發(fā)現(xiàn)患者的慢性腰痛得到了明顯緩解，病理狀態(tài)下，椎間盤與神經(jīng)存在的壓迫關(guān)系引發(fā)了患者的一系列癥狀。自此之后，機(jī)械性壓迫學(xué)說掀開了LDH 的病理機(jī)制；在對(duì)尸體解剖、椎間盤影像、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床手術(shù)等大量的觀察中發(fā)現(xiàn)[5-8]，神經(jīng)根在腰椎間盤的壓迫下出現(xiàn)充血、水腫等病理改變，椎間盤周圍的內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)了紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,神經(jīng)出現(xiàn)缺血缺氧的病理狀態(tài)是導(dǎo)致患者神經(jīng)支配區(qū)出現(xiàn)一系列臨床癥狀的原因。學(xué)者們根據(jù)LDH 機(jī)械壓迫機(jī)制研究了諸多手術(shù)方式[9-11]，目的就是解除神經(jīng)根受壓狀態(tài)，恢復(fù)解剖位置，減輕甚至治愈LDH 所致的慢性疼痛。但隨著研究的深入[12]，眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)機(jī)械壓迫并不是致痛的唯一因素，手術(shù)解除壓迫后或椎間盤并未壓迫神經(jīng)根時(shí)，患者腰痛仍然持續(xù)存在，這促使學(xué)者們對(duì)椎間盤局部周圍環(huán)境不得不進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

1.2.2 炎癥化學(xué)刺激機(jī)制

在手術(shù)治療過程中學(xué)者們發(fā)現(xiàn)退變椎間盤對(duì)神經(jīng)根未造成壓迫、壓迫不嚴(yán)重時(shí)或解除壓迫后，患者仍然存在慢性腰腿痛，通過解剖發(fā)現(xiàn)鄰近的神經(jīng)根與周圍組織相互粘連、充血、水腫嚴(yán)重。在對(duì)LDH 慢性腰腿痛患者給予非甾體抗炎藥治療后，發(fā)現(xiàn)患者慢性腰腿痛的癥狀得到了明顯緩解[13-14]，說明炎癥因子也是LDH 慢性疼痛的致痛機(jī)制之一[15]。在對(duì)突出、退變的椎間盤組織進(jìn)行細(xì)胞學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，突出的椎間盤周圍前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）、白細(xì)胞介素 1 （Interleukin-1, IL-1） 、5- 羥 色 胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor- α, TNF- α） 、 環(huán) 氧 化 酶（Cyclooxygenase, COX）等炎性因子呈高濃度表達(dá)，炎性因子影響椎間盤與神經(jīng)根周圍及內(nèi)部環(huán)境的改變，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和通透性增加，使得受損神經(jīng)元產(chǎn)生變異引發(fā)下腰痛癥狀[16]。Jason[17]等人利用無壓迫法對(duì)大鼠進(jìn)行LDH 造模，分析定量椎間盤周圍IL-1α、IL-6、IL-10、TNF-α 等炎性因子濃度水平，發(fā)現(xiàn)在無機(jī)械壓迫下這些炎性因子的濃度水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。炎癥因子水平的變化在LDH 神經(jīng)病理致痛機(jī)制中扮演著重要的角色，LDH 抗炎藥物的有效性也證實(shí)了炎癥化學(xué)刺激機(jī)制的重要性不容忽視。

1.2.3 自身免疫反應(yīng)機(jī)制

髓核是全身最大的無血管組織，髓核的營(yíng)養(yǎng)供給主要靠軟骨終板的滲透來滋養(yǎng)，它是一種未能被自身免疫系統(tǒng)所識(shí)別的隱蔽抗原。當(dāng)髓核在病理狀態(tài)下，髓核自身免疫反應(yīng)被激活，外周血中T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞與通過特定的髓核組織抗原產(chǎn)生相互作用[18-19]，自身免疫反應(yīng)激活所產(chǎn)生的局部炎性效應(yīng)能夠誘發(fā)神經(jīng)根產(chǎn)生疼痛。Spiliopoulou等[20]人也發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG 和IgM 參與了神經(jīng)根的病變過程。有學(xué)者[21]在狗的髓核中發(fā)現(xiàn)有完整的免疫球蛋白IgG 分子參與介導(dǎo)免疫反應(yīng)和超敏反應(yīng)，當(dāng)退變的椎間盤處于突出狀態(tài)時(shí)，免疫球蛋白IgG 體內(nèi)持續(xù)存在的抗原及其刺激所產(chǎn)生的抗體形成免疫復(fù)合物，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生痛覺感應(yīng)。還有學(xué)者[22]在LDH 豬的模型中發(fā)現(xiàn)椎間盤有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，突出的椎間盤存在免疫復(fù)合物表達(dá)。進(jìn)一步證實(shí)突出的椎間盤組織中存在自身免疫應(yīng)答。段向東等人[23]通過檢測(cè)臨床患者退變椎間盤組織中IL-9 和TNF-α 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)IL-9和TNF-α 參與了椎間盤退變自身免疫反應(yīng)的全過程。椎間盤自身的免疫反應(yīng)的激活也是椎間盤突出后引起下腰痛及坐骨神經(jīng)痛的重要病理基礎(chǔ)之一。

1.3 腰椎間盤突出癥慢性疼痛的腦機(jī)制

1.3.1 靜息態(tài)功能磁共振下LDH 慢性疼痛腦機(jī)制的研究

靜息態(tài)功能磁共振成像（Resting State Function MRI,RS-fMRI）的工作原理是在靜息狀態(tài)下檢測(cè)大腦組織內(nèi)部自發(fā)產(chǎn)生的血氧水平依賴（Blood Oxygen Level Dependent,BOLD）信號(hào)，觀察腦區(qū)發(fā)生神經(jīng)活動(dòng)時(shí)血氧和血流的變化，在機(jī)體病理狀態(tài)下，大腦各功能與結(jié)構(gòu)區(qū)的血氧和血流會(huì)發(fā)生顯著變化[24]。RSfMRI目前已被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病、癲癇及慢性疼痛等多種疾病研究[25-27]。Baliki 等人[28]最早利用RSfMRI 技術(shù)對(duì)坐骨神經(jīng)損傷模型大鼠進(jìn)行了腦部結(jié)構(gòu)與功能的觀察，發(fā)現(xiàn)在慢性疼痛刺激下，大腦皮層回路、海馬、紋狀體等多個(gè)腦區(qū)發(fā)生了異常變化。Huang等人[29]利用RS-fMRI技術(shù)研究了146例LDH 慢性疼痛患者，發(fā)現(xiàn)LDH 慢性疼痛患者的大腦整個(gè)功能區(qū)的連接都出現(xiàn)了異常。說明腰椎間盤突出會(huì)造成大腦形態(tài)和功能的重組。國(guó)內(nèi)朱園園等人[30]通過RS-fMRI技術(shù)也證實(shí)了LDH 所致的慢性疼痛能夠引起大腦多個(gè)腦區(qū)的異常信號(hào)活動(dòng)。RS-fMRI 技術(shù)推動(dòng)了LDH 慢性疼痛與大腦之間的聯(lián)系，但是這種聯(lián)系的介質(zhì)仍未明確。

1.3.2 信號(hào)通路與LDH慢性疼痛的腦機(jī)制關(guān)系

（1） MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK）廣泛存在于人體內(nèi)，是屬于人體細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，這種酶可以被細(xì)胞外信號(hào)激活并介導(dǎo)信號(hào)從細(xì)胞膜向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，并引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)（如細(xì)胞增殖、分化、凋亡等），調(diào)控節(jié)人體內(nèi)生理病理活動(dòng)。目前在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)3個(gè)MAPK 亞族，主要是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extra-cellular signal regulated kinase, ERK）、c-Jun 氨基末端激酶或應(yīng)激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK）、p38（SAPK 2），其不同亞族發(fā)揮作用不同，參與調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜[31]。MAPK 家族在背根神經(jīng)節(jié)中激活，在脊髓水平參與中樞敏化的形成和傷害性信號(hào)的調(diào)制[32-34]，而且廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，MAPK 能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和突觸可塑性，促使相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，參與痛覺信息的整合和調(diào)制。在一項(xiàng)針對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠的研究中，針刺大鼠雙側(cè)足三里、陽陵泉穴后，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)Ras/Raf/ERK 和p38MAPK 表達(dá)水平發(fā)生變化，說明針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與Ras/Raf/ERK 信號(hào)通路的活性及p38MAPK 的表達(dá)有關(guān)[35]。MAPK 家族信號(hào)通路可能已經(jīng)是LDH慢性疼痛與大腦聯(lián)系緊密的介質(zhì)之一。

（2） CREB信號(hào)通路

cAMP 應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）最初是在學(xué)習(xí)和記憶研究中發(fā)現(xiàn)的[36]，CREB 參與了神經(jīng)元細(xì)胞增殖、分化、凋亡活動(dòng)[37]。CREB 作為重要的中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子，是多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的終止與交匯點(diǎn)[38]。CREB 在刺激產(chǎn)生疼痛的信號(hào)時(shí)，在絲氨酸133 處磷酸化并被激活，活化的CREB 可以進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)元c-fos、神經(jīng)激肽-1（NK,neurokinin-1），腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brian-derived neurotrophic factor,BDNF）等的活化，這是腦干和脊髓傷害感受途徑中神經(jīng)元活化的重要標(biāo)志物，進(jìn)而影響相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，調(diào)控痛覺信息的整合，在神經(jīng)突觸可塑性的改變中發(fā)揮重要作用[39]。

（3） BDNF信號(hào)通路

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）最初被發(fā)現(xiàn)于豬腦中，它參與調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)損傷修復(fù)。隨著研究的深入[41]，在脊髓和腎臟中也檢測(cè)到高表達(dá)的BDNF。BDNF 由背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal Root Ganglion,DRG）的神經(jīng)元合成，并順行的從細(xì)胞體轉(zhuǎn)運(yùn)至脊髓末端。BDNF 能夠與酪氨酸激酶受體（TrkB）受體高親和力結(jié)合[42]，受體結(jié)合后并觸發(fā)其自身磷酸化，二者協(xié)同在調(diào)節(jié)突觸可塑性方面發(fā)揮重要作用，BDNF 信號(hào)通路即使在軸突穩(wěn)定后仍保持激活狀態(tài)，持續(xù)促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)[43]。BDNF 水平的升高與慢性疼痛刺激的時(shí)間和強(qiáng)度呈正相關(guān)[44]，BDNF水平的高低可能是解釋慢性疼痛病理生理的關(guān)鍵機(jī)制；TU 等人[45]研究了電針鎮(zhèn)痛的機(jī)制，對(duì)神經(jīng)痛大鼠脊髓BDNF/TrkB 蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BDNF/TrkB蛋白水平在電針的持續(xù)刺激下處于低表達(dá)狀態(tài)，說明BDNF-TrkB 信號(hào)通路參與了神經(jīng)痛大鼠的神經(jīng)損傷修復(fù)過程。BDNF-TrkB 信號(hào)通路可能是神經(jīng)病理損傷慢性疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是高度可塑性的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，在整個(gè)生命過程中不斷調(diào)節(jié)其功能以適應(yīng)環(huán)境刺激。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)LDH慢性疼痛腦機(jī)制的研究

中醫(yī)典籍中并無明確記載“腰椎間盤突出癥”這一病名，根據(jù)記載本病應(yīng)屬中醫(yī)典籍中的“腰痛”“腰腿痛”“痹癥”等范疇，中醫(yī)對(duì)于腰痛的防治歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富，其防治主要從辨證論治與整體論治出發(fā)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腰痛的病理生理機(jī)制與腎、骨、腦等臟器關(guān)系關(guān)系密切，以下從經(jīng)絡(luò)、生理、病理等三個(gè)方面詳細(xì)闡述腰痛與腎、骨、腦之間的關(guān)系。

2.1 經(jīng)絡(luò)聯(lián)系

經(jīng)絡(luò)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是經(jīng)脈和絡(luò)脈的總稱，如同網(wǎng)狀有規(guī)律的遍布周身，是人體結(jié)構(gòu)的重要組成部分、人體功能的調(diào)控系統(tǒng)，主要功能是運(yùn)行全身氣血，聯(lián)絡(luò)臟腑、形體、官竅，溝通上下內(nèi)外，感應(yīng)傳導(dǎo)信息。自古至今，經(jīng)絡(luò)一直是眾多醫(yī)家看病治病的辨病基礎(chǔ)，其中關(guān)于“腎、骨、腦”三者的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系的深入研究也從未中斷過?！鹅`樞·經(jīng)脈篇》是目前最早最完全記載了腎、骨、腦”的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系，該書記載并說明足少陰腎經(jīng)與足太陽膀胱經(jīng)是相互絡(luò)屬的表里經(jīng)脈，兩經(jīng)脈起止循行密切配合，聯(lián)絡(luò)下肢、腰背、脊髓、腦等部位；《素問·骨空論第六十篇》認(rèn)為督脈源起于小腹內(nèi)胞宮，從后背走行至上齒正中的齦交穴，中途進(jìn)一步加強(qiáng)了腎、骨、腦”的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系。“腎、骨、腦”的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系并不是單一的聯(lián)系，三者通過經(jīng)絡(luò)聯(lián)系緊密。

2.2 生理聯(lián)系

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)關(guān)于人生命本原的認(rèn)可是，人之形體生命稟受于父母的先天之精所化生，《靈樞·天年》說，人之始生，“以母為基，以父為楯”。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究所一致，生命源自父母結(jié)合的受精卵。但傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)此有更深刻的認(rèn)識(shí)，《靈樞·經(jīng)脈》說：精是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的最基本物質(zhì)；腎藏精，主骨生髓，髓上滋養(yǎng)于腦，腦為髓海、元神之府、清明之府，腦主宰人體的一切生命活動(dòng)；精化成髓，腦神的充養(yǎng)依賴于精髓的充沛，精髓的化生依賴于腎氣的健旺，且精髓能夠上達(dá)于腦，腦髓也能夠下行于腎?！澳I、骨、腦”器官能夠正常生長(zhǎng)發(fā)育和發(fā)揮功能離不開共同的介質(zhì)—精髓。精髓的充沛是“腎、骨、腦”共同協(xié)調(diào)發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.3 病理聯(lián)系

《靈樞·海論》中歧伯回答黃帝髓海之問：髓海，有余則輕勁，多力自度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)、耳鳴、脛酸、眩冒、目無所見、懈怠、安臥?！澳I、骨、腦”三者之間相互制約，共同作用，任何一方出現(xiàn)病變，其他兩方也會(huì)隨之出現(xiàn)病變。腎精不足，骨髓失養(yǎng)，髓化無源，腦神無權(quán)；腎氣不足，陽運(yùn)無力，筋無可柔，骨無可正。腎虛精虧，髓衰骨弱，則支撐人體的能力減退，勢(shì)必出現(xiàn)腰膝酸軟無力，不耐久行久立等癥。關(guān)于腰部與腎、骨、腦三者病理關(guān)系的認(rèn)識(shí)展示了中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性腰腿痛病理機(jī)制復(fù)雜程度的認(rèn)識(shí)水平，提醒我們要重視慢性腰腿痛的整體論治。

2.4 中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢(shì)

腎、骨、腦三者在經(jīng)絡(luò)、生理、病理之間存在著密切關(guān)聯(lián)，腎氣不足，腦髓不充，會(huì)導(dǎo)致骨代謝疾病、脊柱退變性疾病以及腦部疾病，如骨質(zhì)疏松癥、腰椎間盤突出癥、阿爾茨海默病和帕金森病等?！鹅`樞·本神》曰：“志傷……腰脊不可俯仰屈伸”。《靈樞·決氣》曰：“液脫者，骨屬屈伸不利，色夭，腦髓消，脛酸”。腦顱位居百體之首，攝百肢，管運(yùn)動(dòng)，腎與腦的功能失調(diào)，勢(shì)必會(huì)引發(fā)一系列與之臟器本身相關(guān)的疾病等。中醫(yī)理論認(rèn)為腰痛病病機(jī)之本在腎藏虧虛，血瘀、氣滯、水停為標(biāo)，本病病機(jī)實(shí)質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)。腦神的充養(yǎng)依賴于精髓的充沛，精髓的化生依賴于腎氣的健旺，且精髓能夠上達(dá)于腦，腦髓能夠下行于腎。因而治療上既要考慮到“精不足者，補(bǔ)之以味”，以藥、食之厚味來填精益髓，又要兼顧“氣血之順”，中醫(yī)治療腰痛病常兼顧二者，從整體觀念出發(fā)，辨證論治，如治療腰痛病的經(jīng)典方劑獨(dú)活寄生湯、真武湯、六味地黃丸等。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方藥能提高衰老大鼠海馬組織中BDNF及其靶基因TrkB 表達(dá)而延緩衰老[46]；行氣、活血中藥夠明顯上調(diào)大鼠海馬CREB 和BDNF 表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用[47-48]。

3 小結(jié)及展望

機(jī)械壓迫、炎癥化學(xué)、自身免疫機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為防治LDH做出了重大貢獻(xiàn)，但是LDH的生理病理機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)三大機(jī)制衍生的各種治療方法仍不能徹底解決LDH 所致的慢性疼痛。大腦參與LDH 慢性疼痛的病理生理機(jī)制是一重大發(fā)現(xiàn)，在學(xué)術(shù)界掀起了研究熱潮，然而，關(guān)于腰痛的中醫(yī)理論早在2000 多年前就認(rèn)識(shí)到腰痛的病理生理基礎(chǔ)與腎、骨、腦有著密切聯(lián)系，但是基于理論的深?yuàn)W與復(fù)雜性，現(xiàn)代臨床推廣困難，不能被共識(shí)。相信今后，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)會(huì)涌現(xiàn)出更多關(guān)于LDH 慢性疼痛與腦功能與結(jié)構(gòu)的內(nèi)在協(xié)調(diào)機(jī)制的探索，這將可能闡明中醫(yī)關(guān)于此病的先進(jìn)理論，進(jìn)一步豐富中醫(yī)藏象理論。