以NF-κB為靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物在治療阿爾茨海默病抗炎機(jī)制中的研究進(jìn)展＊

朱玉堂，邢雨軒，劉 蓮

（長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)部 荊州 434000）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于65 歲以上的人群，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知能力下降，是一種最常見的癡呆癥。目前全世界有近5000 萬(wàn)的AD 患者，2050 年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.52億[1]，這將給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

迄今為止AD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中炎癥與其發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[2]。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）參與機(jī)體的免疫、炎癥反應(yīng)及凋亡過(guò)程。眾多研究證實(shí)抑制NF-κB 或者其相關(guān)信號(hào)通路能緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng)[3-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在AD 患者腦組織內(nèi)NF-κB 活性增加[6]。β 淀粉樣蛋白（amyloid β-peptide, Aβ）可激活BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞及APPswe/PS1E9 轉(zhuǎn)基因小鼠中NF-κB，提示NFκB 的激活與Aβ 的沉積有關(guān)[7]，這些均說(shuō)明NF-κB 與AD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。

目前，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了六種治療AD 的藥物——卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛和多奈哌齊聯(lián)合劑和他克林，但這些藥物僅能用于減輕癥狀，仍不能有效的減緩或阻止AD 的病情進(jìn)展[8]。近期，我國(guó)自主研發(fā)的甘露特鈉膠囊（代號(hào)GV-971）可通過(guò)改善腸道菌群微生物，減少苯丙氨酸和亮氨酸的含量，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥改善認(rèn)知[9]，其3 期臨床試驗(yàn)雖然證實(shí)對(duì)改善認(rèn)知有一定的作用[10]，但與Aβ 沉積相關(guān)作用及深層次機(jī)制分析還缺乏詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。為此，亟需尋找及開發(fā)更多安全有效的AD治療藥物。

傳統(tǒng)中藥及其提取物在內(nèi)的天然活性產(chǎn)物，以其獨(dú)特的理論體系，多靶點(diǎn)及多途徑、作用溫和、毒性小而被人們廣泛關(guān)注，在防治多病因復(fù)雜性疾病中獲得了更為突出的療效。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究由天然產(chǎn)物或者中藥中提取有效成分來(lái)對(duì)抗AD 的研究成為熱點(diǎn)[11]。在目前報(bào)道中未有以NF-κB 及其相關(guān)通路為主要研究對(duì)象，綜述其在天然產(chǎn)物及其活性物質(zhì)在治療AD 中的作用，為此該文綜述了近年來(lái)以NF-κB 為靶點(diǎn)，緩解神經(jīng)炎癥與AD 治療的天然產(chǎn)物，以期為AD臨床治療提供理論依據(jù)。

1 NF-κB與AD炎癥之間的關(guān)系

淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)一直是AD 發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)，但新的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥過(guò)程也可能在AD 的病理生理學(xué)中起重要作用，涉及多種不同的中樞神經(jīng)細(xì)胞類型和動(dòng)態(tài)平衡控制的功能過(guò)程，最終影響神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)，以相當(dāng)間接的方式導(dǎo)致神經(jīng)元死亡增加[12]。NF-κB作為炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的主要調(diào)節(jié)因子，其活化可作為AD 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要靶點(diǎn)。在AD 患者腦內(nèi)，活化的NF-κB 主要分布在Aβ 斑塊周圍的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[13]。機(jī)體內(nèi)NF-κB的調(diào)節(jié)受到多種因子的影響，并與突觸可塑性及記憶過(guò)程密切相關(guān)[14]。在AD發(fā)病早期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞起著至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放可降解Aβ 的酶來(lái)消除體內(nèi)多余的Aβ，并分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子修復(fù)神經(jīng)元[15-16]。隨著病程進(jìn)展Aβ 聚集增加，持續(xù)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞表面模式識(shí)別受體（如Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）、清道夫受體），合成和釋放大量的炎癥因子和氧自由基，包括白細(xì)胞介素-1（interleukin-1,IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS），后者產(chǎn)生自由基和神經(jīng)毒性物質(zhì)一氧化氮（nitric oxide,NO），又可進(jìn)一步激活NF-κB 信號(hào)通路，釋放炎性因子，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，致使神經(jīng)元凋亡退化從而加劇AD的病情[17-18]。

2 NF-κB參與天然產(chǎn)物活性成分治療AD

2.1 多酚類

姜黃素（Curcumin）是一種存在于姜科、天南星科植物的根莖中的多酚類物質(zhì)，可透過(guò)血腦屏障[19]，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有抗淀粉樣蛋白形成和聚集、抗炎、抗氧化等作用，可起到神經(jīng)保護(hù)的效應(yīng)[20]。早在上個(gè)世紀(jì)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素是一種有效的NF-κB 激活抑制劑[21]，可以阻斷TNF-α 依賴的NF-κB 的激活，降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)[22]。在APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)，Aβ1-42可促進(jìn)IκBα降解和NF-κB p65核易位，姜黃素通過(guò)直接結(jié)合過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）家 族 亞 型PPARγ，增加PPARγ 的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá)，抑制NF-κB 的活化[23]。在AD 患者腦中TLR4 表達(dá)顯著增多，TLR4 活化后可激活NF-κB，促進(jìn)各種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，姜黃素抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路并降低TNF-α、IL-6 和NO 的含量，從而減緩神經(jīng)元的損傷及凋亡[24]。

白藜蘆醇（Resveratrol）是一種從葡萄中提取的多酚物質(zhì)，可通過(guò)血腦屏障抑制TNF-α、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2,COX-2）、IL-1 和IL-6[25]。白藜蘆醇可抑制Aβ1-42誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB 信號(hào)通路，起到抗炎作用[26]。在Aβ誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞炎性損傷模型中，白藜蘆醇抑制BV-2 細(xì)胞的增殖和活化，并抑制其釋放IL-6、TNF-α，同時(shí)降低IκBα 降解和NFκB 磷酸化[27]。通過(guò)對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD 模型小鼠側(cè)腦室內(nèi)注射白藜蘆醇，能夠有效降低NF-κB/IL-1β/炎性小體NLRP3的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，降低Aβ對(duì)神經(jīng)元的損害[28]。白藜蘆醇也可通過(guò)激活抗衰老酶（sirtuins1，SIRT1）抑制NF-κB 信號(hào)，保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗AD[29-30]。

紅景天苷（Salidroside）是從多年生草本或亞灌木植物紅景天的提取物。在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激RAW 264.7 巨噬細(xì)胞和小鼠內(nèi)毒素血癥模型中，紅景天苷能阻斷NF-κB 的DNA 結(jié)合能力，抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號(hào)通路，減少IL-6、IL-1β和TNF-α的含量[31]。紅景天苷還可減少LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性激活，其機(jī)制可能是抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減少炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)和分泌[32]。在D-半乳糖誘導(dǎo)的AD 大鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過(guò)抑制SITR1/NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕炎癥反應(yīng)[33]。

沒(méi)食子酸（Gallic acid）一種天然多酚，主要存在于掌葉大黃、大葉桉、山茱萸等植物中。在LPS 誘導(dǎo)的BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞中，沒(méi)食子酸可降低細(xì)胞釋放NO、IL-1、IL-6、活性氧（reactive oxygen species, ROS）和前列腺素E2（prostaglandinE2, PGE2）等炎癥因子的含量[34]。在LPS誘導(dǎo)刺激RAW264.7巨噬細(xì)胞模型中，發(fā)現(xiàn)沒(méi)食子酸可抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，降低TNFα、IL-1、IL-6的表達(dá)水平[35]。此外，沒(méi)食子酸能顯著降低星形膠質(zhì)細(xì)胞COX-2、NF-κB 等表達(dá)，推測(cè)是通過(guò)抑制RhoA/ROCK和MAPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[36]。

2.2 黃酮類

金雀異黃素（Genistein）是大豆異黃酮的活性成分之一。隨著Aβ25-35的積累，BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4的表達(dá)增加，金雀異黃素預(yù)處理后可抑制TLR4 表達(dá)[37]。崔樹娜等[38]發(fā)現(xiàn)，金雀異黃素能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB1、IκB-α 和COX-2 的表達(dá)，同時(shí)增加轉(zhuǎn)錄因子IκB-β 和c-Rel 的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。近來(lái)研究證實(shí)金雀異黃素可以減弱NF-κB 與DNA 的結(jié)合活性，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，降低C6 細(xì)胞中TNFα、IL-1β水平，上調(diào)IκBα表達(dá)，從而拮抗AD 的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[39-40]。叢麗等[41]在LPS 刺激的RAW264.7 炎癥細(xì)胞反應(yīng)模型中發(fā)現(xiàn)，金雀異黃素可下調(diào)NF-κB 減少miR-21 RNA 的表達(dá)，進(jìn)而活化腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)蛋白8 樣2（tumor necrosis factor α-induced protein 8-like 2, TIPE2），通 過(guò) 髓 樣 分 化 因 子（myeloid differentiation factor 88,MyD88）依賴型和β 干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）依賴型途徑抑制TLR4 炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗炎活性。

芹菜素（Apigenin）是一種可由多種水果、蔬菜和植物中提取的黃酮類物質(zhì)。作為一種脂溶性化合物，能夠快速透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦部[42]，對(duì)諸如阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病有潛在的治療作用[43-44]。在丙烯腈誘導(dǎo)神經(jīng)損傷大鼠實(shí)驗(yàn)中，芹菜素能夠改善神經(jīng)元形態(tài)的異常，減輕氧化應(yīng)激，下調(diào)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，降低IL-6 和TNF-α 水平，抑制線粒體介導(dǎo)的神經(jīng)凋亡而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[45]。耿麗穎等[46]研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein,HMGB1）與Aβ 結(jié)合后可以減緩Aβ 的清除。HMGB1 可與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物（the receptor of advanced glycation endproducts, RAGE）結(jié)合后激活NF-κB 發(fā)揮促炎作用。給予芹菜素后發(fā)現(xiàn)，HMGB1、RAGE及核內(nèi)NF-κB的含量均較AD組降低，在一定程度上芹菜素抑制了海馬組織中HMGB1/RAGE/NF-κB 通路，緩解AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降及行為異常等癥狀。

淫羊藿總黃酮是淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷（Icariin）作為淫羊藿總黃酮中的重要活性物質(zhì)之一，可下調(diào)自然衰老大鼠MAPK 的磷酸化水平，并降低胞核NF-κB p65 蛋白及其下游炎癥相關(guān)因子TNFα、IL-1β 和COX-2 的表達(dá)，對(duì)自然衰老炎癥反應(yīng)具有較好的減緩作用[47]。給予興奮性神經(jīng)毒素鵝膏酸側(cè)腦室注射的大鼠口服淫羊藿苷后，能夠改善大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，可能通過(guò)阻滯TAKI/IKK/NF-κB 及JNK/P38 MAPK 通路，拮抗神經(jīng)炎癥，發(fā)揮對(duì)AD 小鼠的保護(hù)作用[48]。淫羊藿苷II 通過(guò)抑制IκBα 降解和NF-κB p65 的活化，降低TNF-a、IL-1β、COX-2 和TGF-β1 的表達(dá)[49]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)檢測(cè)淫羊藿苷和淫羊藿素（淫羊藿苷的3,7-位羥基化衍生物）對(duì)NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路激活的影響，結(jié)果顯示淫羊藿苷和淫羊藿素能夠明顯抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）、p38、JNK和IκB 蛋白磷酸化水平的升高，具有一定的抗炎作用[50]。

燈盞乙素（Scutellarin）是燈盞花的主要代表成分。在LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 巨噬細(xì)胞中，燈盞乙素能顯著抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)減少炎性因子NO 的生成，降低TNF-α、IL-6、IL-1β 的mRNA 表達(dá)[51]。同樣對(duì)由LPS 誘導(dǎo)的BV-2 細(xì)胞使用燈盞乙素后發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)抑制IKK依賴的NF-κB和p38/JNK信號(hào)通路抑制炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)揮抗炎作用[52]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素可以降低LPS誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知障礙模型海馬區(qū)丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫酶（CAT）活性，增高谷胱甘肽（GSH）含量，降低海馬區(qū)炎性因子NF-κB、TNF-α、IL-6 和 核 因 子NF-E2 相 關(guān) 因 子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的表達(dá)，同時(shí)抑制Beclin-1、蛋白輕鏈3（LC3）Ⅱ、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和p62 在內(nèi)的自噬標(biāo)記物的不適當(dāng)表達(dá)，表明燈盞花乙素改善認(rèn)知功能障礙與其抗氧化、抗炎、抗自噬均有關(guān)[53]。

黃芩苷（Baicalin）是黃芩的黃酮類化學(xué)成分之一。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎因子分泌，減少神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制NLRP3 炎性小體和TLR4/NF-κB 信號(hào)通路[54-56]。在LPS 誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7 中，黃芩苷抑制NF-кB p65 蛋白磷酸化，抑制TNF-α 和IL-6產(chǎn)生[57]。周偉等[58]利用Aβ25－35誘導(dǎo)HT22 細(xì)胞構(gòu)建AD炎癥細(xì)胞模型，給予黃芩苷后發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)抑制IκBα/NF-κB 通路，減少TNF-α 和IL-1β 分泌，從而減少神經(jīng)元的凋亡，提高細(xì)胞的存活率，且黃芩苷對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用優(yōu)于多奈哌齊。

2.3 萜類

文冠果殼苷（Xanthoceracide）是一種來(lái)自文冠果的三萜皂苷，可減輕Aβ25-35刺激小鼠模型中的空間記憶缺陷和氧化應(yīng)激[59]，下調(diào)海馬中的iNOS 表達(dá)和硝酸酪氨酸含量，增加IL-4 mRNA 表達(dá)[60]。此外，它還抑制在Aβ25-35/IFN-γ 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中NO、IL-1β 和TNF-α 等促炎因子產(chǎn)生，其作用機(jī)制可能是通過(guò)TLR2/MyD88 途徑下調(diào)MAPK 和NF-κB 的活性實(shí)現(xiàn)的[61]。通過(guò)對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型小鼠給予文冠果殼苷可以抑制IL-6 的釋放，增加IL-4 的水平，降低海馬區(qū)iNOS、COX-2 及TLR2 水平，抑制NF-κB p50 和p65的核轉(zhuǎn)位，影響TLR2/MAPK/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)緩解炎癥反應(yīng)，顯著改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[62]。

川續(xù)斷皂苷Ⅳ（Asperosaponin Ⅵ）是從中藥川續(xù)斷的根莖中提取的三萜類皂苷，別名木通皂苷D。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶障礙大鼠分別給予木通皂苷D 后發(fā)現(xiàn)，模型大鼠的認(rèn)知功能有明顯的改善，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活減弱，抑制AD 大鼠腦中蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）和IKK 表達(dá)，降低NF-κB 活化，進(jìn)而抑制TNF-α、IL-1β 和COX-2 的表達(dá)，改善AD 大鼠神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能[63]。Zhang 等[64]研究發(fā)現(xiàn)PPARγ 信號(hào)通路介導(dǎo)木通皂苷D 對(duì)LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞作用，PPARγ 的激活通常會(huì)抑制促炎信號(hào)通路，如TLR4/NF-κB、JAK/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1, STAT1）等，從而抑制促炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)[65]。此外，川續(xù)斷水提物可以抑制LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 巨噬細(xì)胞iNOS 和COX-2 的表達(dá)，還能降低ROS、IL-1和IL-6的水平，并抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)IκB的磷酸化和降解，抑制NF-κB的激活[66]。

人參皂苷（Ginsenoside）是人參的生物活性成分之一。人參皂苷Rk1 可通過(guò)阻斷LPS 刺激的RAW264.7細(xì)胞中NF-κB/JAK2/STAT3通路的激活來(lái)抑制炎癥介質(zhì)NO、IL-6 和IL-1β 的表達(dá)，進(jìn)一步抑制炎癥[67]。另有研究表明，人參皂苷Rb1 可以顯著降低LPS 刺激的RAW264.7 細(xì)胞中炎性因子的釋放，以及COX-2 和iNOS 的表達(dá)；分子對(duì)接模擬后發(fā)現(xiàn)，Rb1 與TLR4 結(jié)合可防止TLR4 聚集，減少的TLR4 二聚體改變了MyD88募集和TAK1 表達(dá)，提示TLR4-MyD88-NF-κB/MAPK途徑有助于人參皂苷Rb1的抗炎過(guò)程[68]。

黃芪提取物（含黃芪甲苷（Astragaloside A）、黃芪多糖（Astragalus Polysacharin）等）可能使神經(jīng)細(xì)胞中IκBα 的蛋白表達(dá)水平升高，增加NF-κB 與IκBα 的結(jié)合,使游離狀態(tài)的NF-κB減少,抑制其進(jìn)入細(xì)胞核激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase -3）的轉(zhuǎn)錄，阻止了其下游caspase-8 和caspase-9的活化，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[69]。黃芪甲苷在體內(nèi)和體外都能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，其通過(guò)調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體（GR）介導(dǎo)的信號(hào)通路，包括胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B/AKT、IκB 和NF-κB 的去磷酸化，從而減少下游促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，減緩神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥的發(fā)展進(jìn)程[70]。

2.4 生物堿類

粉防己堿（Tetrandrine）是一種來(lái)自防己科千金藤屬植物粉防己的生物堿，屬雙芐基異喹啉生物堿。粉防己堿可通過(guò)阻斷LPS 誘導(dǎo)的RAW 264.7 細(xì)胞NFκB p65 的核轉(zhuǎn)位而抑制IL-6、IL-1β 和TNF-α 的表達(dá)[71]。β-葡聚糖作為誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的觸發(fā)器，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞NF-κB活化，并能顯著提高巨噬細(xì)胞TNF-α和IL-1β 水平。通過(guò)對(duì)β-葡聚糖誘導(dǎo)的小鼠和人巨噬細(xì)胞給予粉防己堿后發(fā)現(xiàn)，粉防己堿可下調(diào)磷酸化NF-κB p65 的表達(dá)，減少TNF-α 和IL-1β 的產(chǎn)生。此外，還可降低活化巨噬細(xì)胞中ERK 和STAT3的磷酸化水平，提示粉防己堿能降低β-葡聚糖介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)[72]。另外，粉防己堿能降低七氟醚致衰老大鼠COX-2、IL-1β、TNF-α、iNOS 和caspase-3 的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)、減輕細(xì)胞凋亡而改善大鼠的認(rèn)知障礙[73]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，雙芐基異喹啉類生物堿中的異蓮心堿、甲基蓮心堿和蓮心堿均能抑制LPS 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中IκBα 的磷酸化，進(jìn)而減少iNOS 的蛋白表達(dá)，降低NO釋放水平，抑制TNF-α、IL-6以及IL-1β釋放[74]。綜上研究提示雙芐基異喹啉類生物堿可能對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活相關(guān)的中樞神經(jīng)炎癥疾病具有潛在的防治作用，可作為AD 抗炎藥物開發(fā)的備選之一。

小檗堿（Berberine）又稱為黃連素，是一種可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取到的季銨類化合物，屬于異喹啉生物堿。小檗堿可以降低LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥模型小鼠腦中的NF-κB、TLR4、TNF-α 和IL-6 水平，部分改善LPS誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙[75]。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，小檗堿可以降低海馬區(qū)過(guò)度磷酸化的tau 蛋白的水平，改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，同時(shí)通過(guò)抑制海馬區(qū)NF-κB 信號(hào)通路，減輕腦內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的水平[76]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過(guò)干擾TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路之間相互作用而抑制促炎性M1 巨噬細(xì)胞極化，提示小檗堿可在早期抗炎中發(fā)揮作用[77]。小檗堿可抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎性小體的激活，通過(guò)抑制NF-κB 途徑降低IL-1β 的表達(dá)[78]，也可通過(guò)抑制SIRT1/NF-κB 信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)[79]。

2.5 其他

青蒿素（Artemisinin）天然存在于青蒿中。用青蒿素處理LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，促炎因子IL-1β、TNF-α mRNA的表達(dá)降低，NF-κB、IκBα的蛋白表達(dá)升高，炎癥誘導(dǎo)酶iNOS、COX-2 的表達(dá)水平降低[80]。另外，在Aβ25-35誘導(dǎo)的BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞中，青蒿素調(diào)控NF-κB 通路蛋白NF-κB p65、IκBα 的活化，并減少磷酸化的NF-κB p65、IκBα 產(chǎn)生，抑制NF-κB p65 入核，使NF-κB 轉(zhuǎn)錄活性降低，減少炎性產(chǎn)物的釋放，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[81]。覃萬(wàn)翔等[82]以LPS 誘導(dǎo)BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)建神經(jīng)炎癥模型，用不同濃度的雙氫青蒿素（青蒿素的主要活性代謝產(chǎn)物）處理后發(fā)現(xiàn)，雙氫青 蒿 素 能 抑 制 細(xì) 胞 中iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA 的表達(dá)，使促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的釋放以及TLR4 蛋白和胞質(zhì)內(nèi)IκBα 的表達(dá)減少，抑制NF-κB 的入核，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控TLR4/NF-κB 信號(hào)通路從而抑制促炎因子的釋放，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。

3 總結(jié)與展望

AD 的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，新藥臨床試驗(yàn)的失敗也讓人們意識(shí)到，β-淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)作為AD 發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)僅僅只是冰山一角。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)，使得NF-κB 這個(gè)體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子成為可能治療AD 的另一個(gè)方向。天然產(chǎn)物具有多效應(yīng)、多靶點(diǎn)及多途徑作用方式的特點(diǎn)，具有減輕AD 炎癥作用的天然產(chǎn)物可能機(jī)制主要是通過(guò)減輕Aβ 毒性，降低炎性因子，調(diào)節(jié)NF-κB/NF-κB 信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，多方位地改善炎癥反應(yīng)和AD 動(dòng)物的認(rèn)知能力。然而，在NF-κB 及其信號(hào)通路介導(dǎo)天然產(chǎn)物治療AD 取得良好效果的同時(shí)仍存在許多的問(wèn)題。目前相關(guān)通路及調(diào)控主要有兩個(gè)方面：①NF-κB 信號(hào)分子磷酸化修飾的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)位調(diào)控炎性因子表達(dá)；②常規(guī)信號(hào)通路TLR4-MyD88-NF-κB 和/或JNK/P38 MAPK 進(jìn)行調(diào)控。本文雖然列舉了許多在AD 治療中發(fā)揮重要作用的天然產(chǎn)物，但這些天然化合物的潛在毒性以及藥物配伍間的相互作用仍不清楚；部分天然產(chǎn)物雖在體外細(xì)胞模型及動(dòng)物模型研究中具有積極作用，但其體內(nèi)活性并沒(méi)有在研究中得到驗(yàn)證，其潛在機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。因此，進(jìn)一步研究這些天然產(chǎn)物的具體作用機(jī)制和長(zhǎng)期毒副作用，均是今后的主要研究方向。