小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥治療及預(yù)后研究進(jìn)展

荊揚(yáng)飛 翟晉芳 李建強(qiáng)

1西安市胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（西安 710100）；2山西省腫瘤醫(yī)院呼吸一科（太原 030013）；3山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（太原 030000）

臨床上常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂之一是血清Na+＜136 mmol/L，被定義為低鈉血癥［1］。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）并發(fā)的副腫瘤綜合征引發(fā)的電解質(zhì)紊亂以低鈉血癥為主［2］。研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥在SCLC 中的發(fā)生率可達(dá)16.5%～44%［3］。其機(jī)制研究尚存在爭(zhēng)議，研究熱點(diǎn)多支持心房鈉尿肽和抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌異常引起腦鹽消耗綜合征（brain salt consumption syndrome，CSWS）與抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）［4］。根據(jù)體液及尿液滲透壓不同，癌癥合并低鈉血癥多為低滲性低鈉血癥［5-6］。在癌癥患者中低鈉血癥被認(rèn)為是負(fù)性預(yù)后因素。在臨床上，其癥狀多不典型，盡管不能對(duì)生命造成極大的打擊，但對(duì)基礎(chǔ)化療方案、生活質(zhì)量、住院總時(shí)間及總費(fèi)用、總生存期（overall survival，OS）、醫(yī)院內(nèi)病死率及再入院率均產(chǎn)生負(fù)面影響［2］。治療低鈉血癥需要根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重等級(jí)、持續(xù)時(shí)間及機(jī)體細(xì)胞外容積情況，托伐普坦多用于Na+＜125 mmol/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及SIADH 的患者。使用托伐普坦糾正血清中Na+水平使其達(dá)到正常水平可能改善患者的預(yù)后，但臨床工作中存在爭(zhēng)議。本文就預(yù)后和治療兩方面對(duì)SCLC 合并低鈉血癥近5年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCLC 低鈉血癥治療研究進(jìn)展

普坦類藥物屬非肽類ADH 受體拮抗劑的一種。低鈉血癥治療的新時(shí)代是從近十五年開(kāi)始的，2005年12月29日考尼伐坦被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)靜脈用于低/高血容量的低鈉血癥患者中［7］。在這之前，治療低鈉血癥的方案選擇主要以其嚴(yán)重等級(jí)、持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、細(xì)胞外容積情況以及癥狀存在與否為指導(dǎo)，最常使用的治療策略包含治療原發(fā)病、限制液體攝入、等滲平衡鹽、高滲透鹽溶液、去甲丙咪嗪、鹽膠囊、袢利尿劑、尿素片和鋰鹽［8］。在臨床上，低鈉血癥的治療應(yīng)考慮：癥狀嚴(yán)重程度、收益及風(fēng)險(xiǎn)、社會(huì)環(huán)境因素以及本人意愿。不同治療策略均可應(yīng)用于SIADH 患者，個(gè)性化選擇治療策略是臨床醫(yī)生的第一要義［6］。低鈉血癥的最優(yōu)方案仍在探索中。

1.1 原發(fā)病 SCLC 初次并發(fā)電解質(zhì)紊亂時(shí)，基礎(chǔ)化療方案可持續(xù)2～3 周，低鈉血癥會(huì)隨SCLC 病情的緩解而緩解，同樣會(huì)隨原發(fā)病復(fù)發(fā)而反復(fù)。作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，SCLC 引發(fā)的低鈉血癥主要是由心房鈉尿肽與ADH 異位產(chǎn)生導(dǎo)致的CSWS 和SIADH［4］，究其治療根本是治療其原發(fā)疾病。

1.2 對(duì)癥治療 有癥狀的急性低鈉血癥可選用高滲鹽水，而針對(duì)慢性低鈉血癥且無(wú)癥狀的患者，要達(dá)到較慢的糾正率多建議采用液體限制［9］。當(dāng)其療效差時(shí)，需要改用藥物治療。

1.2.1 尿素 尿素被發(fā)現(xiàn)可以替代液體限制，尿素的機(jī)制是增加攝入滲透溶質(zhì)，從而清除多余的水。一項(xiàng)前瞻性臨床研究以12 例低鈉血癥為研究對(duì)象，進(jìn)行托伐普坦（2年）與尿素（1年）治療，研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方案對(duì)低鈉血癥的糾正療效相似［10］。國(guó)外研究回顧分析了中或重度36 例慢性低鈉血癥患者，均為癌癥引發(fā)的SIADH，觀察24 h、14 d、30 d、60 d 口服尿素后體內(nèi)血Na+情況，數(shù)據(jù)顯示：血清Na+平均值為（123 ± 4）mmol/L，24 h 血鈉平均上升（5±3）mmol/L，14、30、60 d血Na+正常化率為55.6%、86.1%、91.7%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對(duì)由SIADH導(dǎo)致的慢性低鈉血癥患者，口服尿素可有效糾正其低鈉血癥［8］。同時(shí)新型尿素的問(wèn)世，其安全性與有效性已被臨床研究證實(shí)［11］。尿素在用藥安全、糾正低鈉的有效性及減少醫(yī)療費(fèi)用方面為SCLC 并發(fā)低鈉血癥治療提供了更多的方向。但其適口性差和高氮質(zhì)血癥的發(fā)生相對(duì)于托伐普坦的普適性，限制了尿素的進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，需要未來(lái)更多的研究為尿素應(yīng)用于臨床提供可能。

1.2.2 循環(huán)利尿劑 SIADH 治療策略中，高滲鹽水與循環(huán)利尿劑治療策略均有效，前者的缺點(diǎn)是易發(fā)生肺水腫，后者從提高自由水在體內(nèi)的排泄率的基礎(chǔ)上，可一定程度上避免肺水腫的發(fā)生。但其起效作用慢，臨床效果差，ADACHI 等［12］建議在增加利尿鈉藥物劑量之前盡早給予托伐普坦，并強(qiáng)調(diào)了特利加壓素的作用。

1.2.3 鋰鹽、去甲環(huán)素、氨柔比星 此類藥物其糾正低鈉血癥主要是誘導(dǎo)中樞發(fā)生尿崩癥。罕見(jiàn)病例報(bào)道，一名SCLC日本中年女性患者，同時(shí)合并庫(kù)欣綜合征、SIADH，發(fā)現(xiàn)其長(zhǎng)期氨柔比星治療后，該患者的總生存期延長(zhǎng)［13］。因此，對(duì)少部分合并低鈉血癥的肺癌患者來(lái)說(shuō)，氨柔比星對(duì)其生存期的延長(zhǎng)有益處。但因?yàn)槠淇勺儻熜?、緩慢反?yīng)和毒性效應(yīng)，相對(duì)于托伐普坦的普適性，去甲環(huán)素、鋰鹽、氨柔比星被認(rèn)為是次優(yōu)的。

1.3 托伐普坦 液體限制體現(xiàn)了治療的局限性，高滲鹽水及循環(huán)利尿劑均屬于常規(guī)干預(yù)措施，目前臨床上需要更新治療策略來(lái)針對(duì)性的糾正低鈉血癥。V2 受體靶點(diǎn)位于腎集合管上皮細(xì)胞上，是一個(gè)較為重要的分子靶向位點(diǎn)。在血漿滲透壓較低的情況下，高、低血容量性低鈉血癥的患者中，觀察到精氨酸血管加壓素（AVP）會(huì)升高，V2 受體被AVP 激活可刺激腎小管中水的重吸收，進(jìn)而再次稀釋血清中Na+濃度［14］。癌癥患者合并低鈉血癥時(shí)，使用血管加壓素受體拮抗劑有兩個(gè)明顯的好處：（1）接受鉑類一線化療方案的患者，不必?fù)?dān)心低鈉血癥進(jìn)一步的發(fā)生；（2）采用非化療方案的患者，血管加壓素受體拮抗劑不僅可以降低低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以減輕低鈉血癥有關(guān)的臨床表現(xiàn)。普坦類藥物的機(jī)制主要是在腎小管上皮細(xì)胞上拮抗V2 受體，是治療SIADH 患者的一種新藥物。托伐普坦與考尼伐坦均已批準(zhǔn)上市。僅一種選擇性的V2 受體拮抗劑在歐洲和美國(guó)市場(chǎng)上，即托伐普坦，主要用于具有臨床癥狀的輕或中度低鈉血癥。其缺點(diǎn)包括劑量依賴的血Na+濃度短時(shí)間上升、藥物高費(fèi)用以及藥物相關(guān)肝功能異常，增加了用藥困難［15］。

1.3.1 安全性及有效性 研究報(bào)道，在SCLC 患者中，托伐普坦被成功應(yīng)用于因化療方案誘導(dǎo)腫瘤溶解引發(fā)的低鈉血癥［16］。一項(xiàng)在7 個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行的前瞻性、觀察性、多國(guó)性、授權(quán)后的藥物安全研究通過(guò)隨訪對(duì)接收長(zhǎng)期托伐普坦治療的入院患者及出院患者，共納入252 例患者。托伐普坦治療平均持續(xù)時(shí)間為139.4 d，血清鈉從基線水平（平均123.2 mmol/L）在治療第1 周上升，并在隨訪期間保持穩(wěn)定，7.5、15 和30 mg/d 劑量之間差異不大。低鈉血癥癥狀（如意識(shí)模糊、步態(tài)不穩(wěn)、嗜睡）在治療后明顯改善。62 例患者平均基線血鈉（120 mmol/L）在72 h 內(nèi)迅速糾正低鈉血癥，未發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征，為托伐普坦治療低鈉血癥的安全性和有效性提供了數(shù)據(jù)支持［17］。

1.3.2 托伐普坦劑量的臨床應(yīng)用 一項(xiàng)研究回顧性分析2011-2019年23例SCLC合并SIADH患者接受托伐普坦治療的情況，提到了托伐普坦3.75 mg組與高于3.75 mg 組在糾正低鈉水平方面無(wú)顯著差異。文章指出對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，少于15 mg的托伐普坦就足以穩(wěn)定鈉水平，當(dāng)使用15 mg 托伐普坦時(shí)，存在血鈉過(guò)度糾正的風(fēng)險(xiǎn)［18］。國(guó)內(nèi)2017年一項(xiàng)研究通過(guò)觀察SCLC 伴SIADH 患者7 例，均予以托伐普坦，每日口服1次（7.5 mg，前3 d；15 mg，后4 d），于第4 天、第8 天晨查血鈉，結(jié)果與治療前比較，所有患者血鈉均恢復(fù)正常，發(fā)現(xiàn)托伐普坦在SCLC 伴SIADH 同樣有效且安全［19］。使用小劑量托伐普坦可同樣恢復(fù)患者血鈉水平，這對(duì)于臨床用藥有指導(dǎo)意義。

1.3.3 托伐普坦的成本評(píng)估 雖然高昂的藥品費(fèi)用貌似增加了長(zhǎng)期口服托伐普坦患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但是KAI 等［20］在其報(bào)道中評(píng)估慢性低鈉血癥患者整體治療費(fèi)用時(shí)，發(fā)現(xiàn)托伐普坦明顯減輕此類患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。RAMAMOHAN 等［21］比較了托伐普坦與液體限制的潛在結(jié)局及治療成本，建立數(shù)據(jù)模型發(fā)現(xiàn)：治療效果影響住院總時(shí)間、ICU的入院次數(shù)及30 d 的全因再入院概率。以模型為基礎(chǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：托伐普坦改善健康結(jié)局同時(shí)降低總治療費(fèi)用。SIADH 并發(fā)嚴(yán)重低鈉血癥住院患者中，模型數(shù)據(jù)顯示：ICU 入住率、30 d 全因再入住率均有下降。托伐普坦可減少135 美元的總住院費(fèi)用，對(duì)比液體限制，結(jié)論表明托伐普坦不僅可以改善健康結(jié)局，而且托伐普坦節(jié)省的住院費(fèi)用成本超過(guò)了其自身治療藥物的成本。

1.3.4 托伐普坦不良反應(yīng) 關(guān)于托伐普坦的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)最新研究分析收集美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)2004年第一季度至2020年第三季度的托伐普坦不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)，共挖掘出托伐普坦不良反應(yīng)事件信號(hào)199 個(gè)，涉及21 個(gè)系統(tǒng)器官分類，主要集中在各類檢查（n=56）、肝膽系統(tǒng)疾?。╪=17）、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。╪= 14）［22］。肝硬化患者由于其假性醛固酮增多癥和利尿劑的使用而表現(xiàn)出低鈉血癥，因此優(yōu)先選擇鈉維持劑（例如托伐普坦）。然而，大規(guī)模的研究表明僅僅使用托伐普坦對(duì)低鈉血癥的管理是不夠的，ADACHI 等［12］收集了托伐普坦有效性和與生存相關(guān)因素的文章并總結(jié)得出在增加利尿鈉藥物劑量之前盡早給予托伐普坦，同時(shí)建議維持適當(dāng)?shù)挠行?dòng)脈血容量值對(duì)于接受托伐普坦的肝硬化患者至關(guān)重要。添加白蛋白是維持有效動(dòng)脈血容量的推薦方法，特利加壓素可能是聯(lián)合治療的候選者。WANG 等［23］進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究，對(duì)249 例晚期肝硬化是否合并低鈉血癥按照不同分組，實(shí)驗(yàn)組口服7 d 的托伐普坦治療，對(duì)照組口服7 d 的安慰劑，隨訪6 個(gè)月，評(píng)估托伐普坦對(duì)肝硬化失代償期是否合并低鈉血癥的患者6 個(gè)月生存率的影響，研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦可顯著糾正低鈉血癥患者血Na+水平，同時(shí)提高其6 個(gè)月生存率。關(guān)于肝硬化合并腹水的患者應(yīng)用托伐普坦，應(yīng)做好患者的用藥評(píng)估，特別應(yīng)重視有心力衰竭、肝功能不全、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病的患者；治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能、腎功能指標(biāo)，如發(fā)生不良反應(yīng)事件或疾病進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施，避免因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致的相關(guān)損傷和疾病惡化。

2 SCLC 合并低鈉血癥的預(yù)后

SCLC 合并低鈉血癥的預(yù)后指標(biāo)提示要從基礎(chǔ)一線化療方案及副腫瘤因素兩方面入手共同改善預(yù)后。低鈉血癥不僅可以預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后，而且影響癌癥患者預(yù)后，對(duì)患者的院內(nèi)病死率、死亡率、住院總費(fèi)用、總住院時(shí)間、再入院率、病情進(jìn)展和生活質(zhì)量惡化、化療計(jì)劃推遲均有負(fù)面影響，針對(duì)以上方面，研究數(shù)據(jù)表明低鈉血癥患者中托伐普坦均有正面效應(yīng)。以下從各方面進(jìn)行SCLC 合并低鈉血癥預(yù)后的現(xiàn)狀分析。

2.1 低鈉血癥對(duì)SCLC 患者預(yù)后的影響 2021年丹麥一項(xiàng)研究肺癌低鈉血癥發(fā)病率及預(yù)后價(jià)值中發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是SCLC 發(fā)病率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［24］。另一項(xiàng)關(guān)于肺癌患者合并低鈉血癥患病率和預(yù)后意義的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析得出盡管糾正低鈉血癥20 個(gè)月的OS 與未糾正的低鈉血癥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=2.65，95%CI：94 ～7.50，P=0.067］，但在10 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR= 1.83，95%CI：1.37 ～2.44，P＜0.001］［25］。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究分析358 例擴(kuò)展期SCLC 患者Cox 單變量和多變量分析得出低鈉血癥是擴(kuò)展期SCLC 患者的OS 及無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的獨(dú)立預(yù)后因素［26］。

2.2 低鈉血癥對(duì)住院時(shí)間和費(fèi)用的影響 HOORN等［5］對(duì)75 763例低鈉血癥患者的住院總時(shí)間和總費(fèi)用進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明低鈉血癥可顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間（95%CI：2.90 ～3.71；P＜0.001）。當(dāng)?shù)外c血癥合并其他疾病時(shí)，同樣可延長(zhǎng)其住院時(shí)間。低鈉血癥與住院時(shí)間的延長(zhǎng)和再入院風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。血Na+的濃度與住院時(shí)間長(zhǎng)短呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥在一定程度上是影響住院總費(fèi)用的決定因素之一。意大利的一個(gè)多中心研究表明，在低鈉血癥患者中，未接受托伐普坦治療患者的住院費(fèi)用從5 985 歐元下降到接受治療的3 990 歐元，同時(shí)發(fā)現(xiàn)托伐普坦不僅提高患者的OS 而且降低患者的住院時(shí)間［27］。LI 等［28］研究了25 881 例癌癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：電解質(zhì)異常較無(wú)電解質(zhì)異常的患者，住院病死率由0.3%上升至2.1%，電解質(zhì)和酸堿紊亂數(shù)量和級(jí)別不僅增加了重度腦梗死的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且增加了其兩倍的住院時(shí)間和住院費(fèi)用。

2.3 糾正低鈉血癥對(duì)患者預(yù)后的影響 WANG等［29］對(duì)診斷為SCLC 的385 例患者進(jìn)行了前瞻性研究，剖析了SIADH 與低鈉血癥相關(guān)的PFS 和OS 之間的關(guān)系，血Na+＜125 mmol/L 或血Na+＜136 mmol/L的SIADH 患者的PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）均低于無(wú)SIADH 患者。表明在PFS 和OS 方面，低鈉血癥正?；筛纳芐IADH 的整體預(yù)后。YANG等［30］回顧性分析了320 例SCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：已糾正的、未糾正低鈉血癥患者的平均生存時(shí)間分別為（0.91±0.42）年、（0.68±0.26）年，前者明顯優(yōu)于后者（t=2.75，P＜0.05）。表明低鈉血癥的嚴(yán)重程度與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，并且在未校正的低鈉血癥組生存期顯著縮短，特別是，建議早期對(duì)低鈉血癥進(jìn)行診斷，并盡早提供專業(yè)的臨床治療［31］。

3 小結(jié)

在SCLC 患者中，低鈉血癥是臨床上常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂，以SIADH 研究較多，不同治療策略的選擇為改善患者的預(yù)后提供可能。托伐普坦是針對(duì)SIADH 的一種選擇性的V2 受體拮抗劑，在糾正低鈉血癥電解質(zhì)紊亂方面，相對(duì)于基礎(chǔ)治療策略，托伐普坦的療效更優(yōu)。而且，研究提示托伐普坦在院內(nèi)病死率、再入院概率、住院總時(shí)間、住院總費(fèi)用、OS 等方面均對(duì)SCLC 合并低鈉血癥患者產(chǎn)生積極影響。本文主要從病因、機(jī)制、治療及預(yù)后等多方面對(duì)肺癌合并低鈉血癥進(jìn)行更加全面的闡述，為SCLC 合并低鈉血癥患者在選擇托伐普坦提供了更多國(guó)內(nèi)外研究依據(jù)，為臨床醫(yī)生臨床中糾正低鈉血癥提供選擇，對(duì)改善低鈉血癥患者預(yù)后提供更多可能。從V2 受體拮抗劑角度來(lái)說(shuō)，托伐普坦雖然為低鈉血癥患者提供了新的選擇，但還需繼續(xù)探索更佳治療策略優(yōu)化SCLC 合并低鈉血癥患者的預(yù)后。