川崎病的早期篩查與臨床診療規(guī)范管理

黃 敏

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種急性自身免疫性系統(tǒng)性血管炎性疾病，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒。典型KD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀，包括發(fā)熱≥5 d，以及其他4或5項臨床表現(xiàn)。目前，KD的診斷缺乏特異性的實驗室指標(biāo), 故臨床針對KD的鑒別診斷和治療效果，以及預(yù)后的預(yù)測存在一定難度。與大多數(shù)發(fā)熱性疾病一樣，在KD的急性期，白細(xì)胞計數(shù)增多、ESR和CRP等炎癥指標(biāo)升高，其他指標(biāo)的數(shù)值亦發(fā)生變化(如貧血、血小板計數(shù)增多等)。心臟超聲檢查的參數(shù)異?？梢暂^好地反映患兒冠狀動脈損傷(coronary artery lesion, CAL)情況，低鈉血癥可以預(yù)測其異常的冠狀動脈病變。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平異常則分別是炎癥持續(xù)存在和免疫反應(yīng)的標(biāo)志。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)主要反映了患兒炎癥狀態(tài)與免疫反應(yīng)之間的平衡。一項納入587例KD患者的研究[1]結(jié)果顯示，NLR對于預(yù)測KD的疾病預(yù)后具有重要作用；患者在接受靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)治療后的2 d，NLR<1為其發(fā)生CAL和IVIG治療無應(yīng)答的危險因素。心肌標(biāo)志物[如N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)]是由心室心肌細(xì)胞合成且為心肌細(xì)胞受壓的標(biāo)志，其水平升高與心肌舒張功能受損相關(guān)。Lin等[2]的研究結(jié)果表明，B型腦鈉肽前體(proBNP)可以成為診斷KD的有效指標(biāo)，其診斷特異度為0.72，靈敏度為0.89，可輔助鑒別KD與其他發(fā)熱性疾病。Ye等[3]研究發(fā)現(xiàn)，proBNP在IVIG治療無應(yīng)答的KD患兒中高表達，并可以預(yù)測IVIG在個體中的療效。因此，不斷深入研究和探討KD診斷標(biāo)志物，建立完善的KD早期診斷篩查模型，對于疾病的治療和預(yù)后預(yù)測，以及提高患兒終身生命質(zhì)量具有重要意義。

1 KD的早期診斷篩查模型

Tremoulet等[4]采用隨機森林算法建立KD早期篩查模型，該模型可有效診斷 81%～96%的KD患兒。模型內(nèi)容包括中性粒細(xì)胞計數(shù)、ESR、ALT、AST、抗胰蛋白酶、CRP、纖維蛋白原和血小板計數(shù)8個生物學(xué)指標(biāo)。美國斯坦福大學(xué)的一項對照研究[5]納入了801例KD患兒和479例發(fā)熱對照患兒，該研究收集了2組患兒的臨床資料并建立KD診斷模型，包括發(fā)熱天數(shù)、5個臨床癥狀、12個實驗室指標(biāo)，該模型診斷靈敏度達0.96，但仍有20%～30%的KD患兒無法明確診斷；同時，該模型應(yīng)用尿液比色的聯(lián)合算法鑒別KD與發(fā)熱性疾病，診斷KD的準(zhǔn)確率為94%。本課題組前期一項對照研究[6]納入了479例KD患兒和1 099例發(fā)熱對照患兒，回歸分析結(jié)果顯示，年齡、發(fā)熱天數(shù)、ESR、CRP、白細(xì)胞計數(shù)和血白蛋白、D-二聚體水平是預(yù)測KD的獨立危險因素；應(yīng)用這些指標(biāo)構(gòu)建模型預(yù)測KD的靈敏度和特異度分別為0.897和0.832。同時，本課題組納入76例KD患兒和77例發(fā)熱患兒，驗證上述模型的診斷效能，結(jié)果顯示其預(yù)測KD的靈敏度和特異度分別為0.881和0.756。通過檢測1 922種在血小板表達的已知微RNA(microRNA，簡稱miR)水平，篩選出其中15個miR進行驗證發(fā)現(xiàn)，KD組與發(fā)熱組間miR-26a-5p、miR-27a-3p、miR-15a-5p、miR-30c-5p和miR-941表達水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；應(yīng)用這5個miR聯(lián)合上述臨床指標(biāo)構(gòu)建KD早期篩查模型，診斷疾病的靈敏度和特異度分別達0.862和0.952[7]。

2 KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 完全 KD 完全KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)發(fā)熱(此處需要說明的是，日本第6版KD診斷指南已篩除“發(fā)熱≥5 d”作為KD診斷的必要條件，并不再強調(diào)發(fā)熱天數(shù)；其依據(jù)為最新的日本KD流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果，即在KD病程第3、4、5天開始行IVIG治療的患者比例分別為9% 、25% 和35% ，且CAL的發(fā)生率較前有所下降[8-9])，以及具備以下5項中的至少4項主要臨床特征：①雙側(cè)球結(jié)膜充血、無滲出物；②口腔及咽部黏膜充血，口唇干燥皸裂，楊梅舌；③急性期手足紅腫，亞急性期甲周脫皮；④皮疹主要分布于軀干，為斑丘疹，呈多形紅斑樣或猩紅樣；⑤非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大。如患兒為發(fā)熱，僅伴有3項主要臨床特征，但見冠狀動脈瘤者亦可診斷完全KD。

2.2 不完全KD 不完全KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)熱≥5 d，但主要臨床特征不足4項，或≤6月齡的嬰兒發(fā)熱≥7 d，無其他病因可解釋，需進一步檢測CRP和ESR[10]。若患兒CRP<30 mg/L且ESR<40 mm/h，則暫不考慮KD，需繼續(xù)觀察臨床癥狀和監(jiān)測實驗室指標(biāo)，如出現(xiàn)典型的膜狀脫皮，應(yīng)行超聲心動圖檢查觀察有無冠狀動脈病變。若患兒CRP≥30 mg/L且ESR≥40 mm/h，并至少具備以下3項實驗室指標(biāo)變化，即可診斷為不完全KD：①貧血；②發(fā)熱7 d后血小板計數(shù)≥450×109/L；③血白蛋白≤30 g/L；④血ALT水平升高；⑤血白細(xì)胞計數(shù)≥15.0×109/L；⑥尿白細(xì)胞≥10/高倍視野。同時，超聲心動圖檢查結(jié)果符合以下3項中的1項也可診斷為不完全KD：①冠狀動脈左前降支或右冠狀動脈Z值≥2.5；②任一冠狀動脈有動脈瘤形成；③≥3條具有診斷意義的特征表現(xiàn)，即左心室收縮功能降低、二尖瓣反流、心包積液，以及任一冠狀動脈的Z值為2.0～2.5。

KD診斷主要依賴臨床癥狀，但實際并非所有KD患兒都有典型的臨床表現(xiàn)，且難與其他發(fā)熱性疾病相鑒別。這些臨床癥狀不典型的KD患兒可能只具備2或3項特征性臨床表現(xiàn)，而其診斷則主要依據(jù)超聲心動圖所示的冠狀動脈異常。然而，當(dāng)臨床觀察到這類患兒冠狀動脈發(fā)生異常時，通常已經(jīng)過了病程的第1周，錯過了治療的最佳時機。不完全KD患兒尤其是年齡≤6月齡的嬰兒常因缺少眼部及口唇的典型表現(xiàn)，容易漏診。因此，建立不完全KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于臨床醫(yī)師及早識別臨床癥狀不典型的KD患兒，盡早實施IVIG治療，降低該類患兒冠狀動脈擴張的發(fā)生率。

3 KD的治療

3.1 初始治療

3.1.1 IVIG 在KD急性期，IVIG治療可有效減少患兒冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生。相關(guān)研究[11-12]顯示，與安慰劑組相比，IVIG組冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低。IVIG治療KD的機制尚未明確，其可能的機制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生、中和毒素或其他致病因子、增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能性、抑制抗體中和，以及提供抗獨特性抗體。

單次大劑量(2 g/kg)較分次小劑量(400 mg/kg，連續(xù)用4～5 d)IVIG在降低KD患兒CAL發(fā)生率、緩解臨床癥狀方面的效果顯著。大體重(>20 kg)患兒可采用每天1 g/kg的治療劑量，連用2 d。同時，血清免疫球蛋白G(IgG)的水平可能與IVIG的治療效果有關(guān)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CAL的患者血清IgG水平降低，并可能與其持續(xù)發(fā)熱和炎癥指標(biāo)水平升高有關(guān)。IgG為血液捐獻者血漿中提取的生物制品，存在生產(chǎn)差異。因此，接受IVIG治療的患者可能會發(fā)生相關(guān)的不良反應(yīng)，包括溶血性貧血、無菌性腦膜炎等[14-15]。麻疹、流行性腮腺炎、水痘等疫苗的接種需在IVIG治療后的9個月后進行。即使在KD病程10 d內(nèi)接受IVIG治療，仍有20%的患兒可能發(fā)生CAL。

3.1.2 阿司匹林 患兒在接受大劑量IVIG(2 g/kg)治療的10～12 h后需聯(lián)合口服阿司匹林治療。大劑量阿司匹林有顯著的抗炎作用，而小劑量阿司匹林則主要為抗血小板聚集作用。目前尚無證據(jù)證明阿司匹林可以減少CAL的發(fā)生。2017年，美國心臟協(xié)會推薦在KD急性期使用大劑量阿司匹林[80～100 mg/(kg·d)]，分4次口服[10]。而日本和西歐等國家則推薦阿司匹林30～50 mg/(kg·d)，分2或3次口服；患兒退熱后，將阿司匹林減量并維持3～5 mg/(kg·d)口服，至患兒外周血炎癥指標(biāo)降至正常水平，一般需6～8周。國內(nèi)專家建議阿司匹林口服劑量為30～50 mg/(kg·d)，分3次口服。患兒退熱后的48～72 h復(fù)查炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞計數(shù)和CRP)，如恢復(fù)正常，將阿司匹林減量至3～5 mg/(kg·d)頓服，以發(fā)揮該藥物的抗血小板聚集的作用。對于無CAL或急性期冠狀動脈一過性擴張的患兒，阿司匹林持續(xù)使用至病程的第2～3個月[16]。

3.2 IVIG治療無應(yīng)答的挽救治療 大約10%～20%的KD患兒在接受IVIG治療后的36 h仍有高熱[17]；或用藥的2周內(nèi)(多發(fā)生在2～7 d)再次發(fā)熱，并出現(xiàn)至少1項KD的主要臨床表現(xiàn)，排除其他可能導(dǎo)致發(fā)熱的原因后，被稱為IVIG治療無應(yīng)答。

3.2.1 第2次大劑量IVIG治療 針對IVIG治療無應(yīng)答的患兒可進行第2次大劑量的IVIG治療，用法同3.1.1部分闡述的內(nèi)容。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已成為IVIG治療無應(yīng)答的KD患兒的挽救治療方法之一，其臨床應(yīng)用方案：甲潑尼龍2 mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，至患兒CRP水平恢復(fù)正常時逐漸減量、停藥；或予大劑量[10～30 mg/(kg·d)]甲潑尼龍靜脈滴注行沖擊治療，連用3～5 d，患兒熱退后改潑尼松2 mg/(kg·d)口服，并逐漸減量、停藥。Ogata等[18]比較了對IVIG治療無應(yīng)答的KD患兒采用第2次IVIG沖擊治療和糖皮質(zhì)激素治療的有效性，發(fā)現(xiàn)與接受第2次大劑量IVIG(2 g/kg，1 d)治療的IVIG組(14例)患兒相比，接受甲潑尼龍沖擊治療(30 mg/kg，3 d)的糖皮質(zhì)激素組(13例)患兒發(fā)熱時間顯著縮短，且無1例發(fā)生CAL，而IVIG組有3例發(fā)生CAL。Kobayashi等[19]的回顧性研究結(jié)果顯示，359例接受IVIG治療無應(yīng)答的患兒在接受糖皮質(zhì)激素治療后，其持續(xù)低熱或高熱復(fù)發(fā)及CAL的發(fā)生率均顯著降低。

3.3 其他 英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的單克隆抗體，能有效控制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。一項雙盲隨機多中心臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗聯(lián)合IVIG治療可以將IVIG治療的無應(yīng)答率從20%降低至5%，盡管使用英夫利昔單抗可以縮短患兒發(fā)熱時間并控制炎癥反應(yīng)，但其對減少CAL的發(fā)生無明顯作用。阿那白滯素為一種IL-1受體拮抗劑，可有效治療難治性KD。對于急性期復(fù)發(fā)性KD患兒，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素口服的治療方案療效顯著；這種聯(lián)合治療方法已被廣泛應(yīng)用于其他嚴(yán)重的血管炎疾病。血漿置換因存在風(fēng)險，僅作為其他挽救治療失敗后的選擇。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，對于難治性KD患兒，血漿置換的療效顯著，并可減少患兒冠狀動脈瘤的發(fā)生。

由于不完全KD的存在，KD的診治仍面臨巨大挑戰(zhàn)，及早識別KD是臨床一線醫(yī)師的首要任務(wù)。對KD的臨床診療進行規(guī)范化管理可以幫助醫(yī)師更好地識別和治療KD，以降低KD患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險，減輕患兒家庭和社會負(fù)擔(dān)。