掌腱膜攣縮癥發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展*

黃杰滔, 莊永青

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院骨科(手顯微血管外科)(廣東深圳 518020)

掌腱膜攣縮癥(Dupuytren′s disease,DD)是一種發(fā)生于手掌腱膜的不可逆的纖維增生性疾病，最初的臨床表現(xiàn)是手部出現(xiàn)堅硬的結(jié)節(jié)，隨著病情進(jìn)展，結(jié)節(jié)逐步增多、增大，皮膚變硬，形成與皮膚緊密結(jié)合的類似肌腱的堅韌皮下條索，受累的手指關(guān)節(jié)出現(xiàn)永久性屈曲畸形[1]。大約20%～40% DD患者最后會發(fā)展出一定程度上的屈曲畸形，而這種畸形將損害手部功能、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。關(guān)于這種疾病的病因、發(fā)病機(jī)制都尚不明確。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)DD的患病率高達(dá)8.2%[3]。過去DD在我國發(fā)病率較低，許多臨床工作者對該病的認(rèn)識不足，往往導(dǎo)致了疾病漏診、誤診，喪失了最佳治療時機(jī)[4]。近年來，在我國臨床診治及報道的DD患者數(shù)量逐漸增多。目前認(rèn)為當(dāng)出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)攣縮畸形時，應(yīng)盡早干預(yù)。對于DD的治療，開放手術(shù)一直被視為金標(biāo)準(zhǔn)，但存在并發(fā)癥多、恢復(fù)期長等問題。隨著微創(chuàng)理念的推廣，因其具備創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，微創(chuàng)治療日益受到臨床工作者的重視。本文將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，介紹DD的發(fā)病機(jī)制和治療方法的進(jìn)展情況，現(xiàn)報告如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 雖然DD的病因尚不清楚，但是遺傳、免疫和內(nèi)環(huán)境因素之間的相互作用可能促進(jìn)這種疾病的發(fā)展。DD存在明顯的種族傾向性和家族聚集現(xiàn)象，因此普遍認(rèn)為DD是可以遺傳的，然而直到近年來才開始發(fā)現(xiàn)這種疾病的遺傳信息可能定位于6、11、16、17號染色體[5]。Dolmans等[6]通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)技術(shù)在DD患者中尋找易感性遺傳位點，發(fā)現(xiàn)諸如WNT、RSPO2等具有編碼Wnt信號傳導(dǎo)通路中蛋白質(zhì)的基因的異常表達(dá)與許多其他纖維化疾病有關(guān)，首次強調(diào)了Wnt信號傳導(dǎo)通路的激活可能是DD的關(guān)鍵致病驅(qū)動因素。Ng等[7]在此研究基礎(chǔ)上，擴(kuò)大了研究基因樣本，證實了DD和Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在相關(guān)性，并提出機(jī)理可能為：Wnt-β連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被過度激活后，β-連環(huán)蛋白降解能力下降，從而導(dǎo)致真皮中大量膠原蛋白的異常增多。

DD發(fā)病還可能與其他信號通路異常表達(dá)有關(guān)。Casalini 等[8]通過蛋白組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在DD患者體內(nèi)異常激活，其下游信號分子如胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)等在成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，提出Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在成纖維細(xì)胞的分化過程中起作用。此外，Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常表達(dá)也可能與DD發(fā)病有關(guān)[9]。

總之，雖然基因組調(diào)控各種信號通路的具體機(jī)制仍然不清楚，但Wnt信號傳導(dǎo)通路、Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等在發(fā)病過程中至關(guān)重要，針對這些信號通路下游蛋白質(zhì)的抑制藥物，有望成為治療DD或減少DD術(shù)后復(fù)發(fā)的靶向治療。

1.2 免疫因素 纖維化的發(fā)展可能與持續(xù)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。DD結(jié)節(jié)中含有10%的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，能分泌多種炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)[10]。這些細(xì)胞產(chǎn)物將募集更多的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，最終通過TNF正反饋通路促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化和Ⅲ型膠原蛋白合成[11]。雖然在DD結(jié)節(jié)中普遍發(fā)現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)，但炎癥反應(yīng)激活的確切機(jī)制仍有待研究。有學(xué)者在DD結(jié)節(jié)中觀察到T細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，提出DD可能是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[12]。McCarty等[13]也證實了結(jié)節(jié)中有豐富的活化T細(xì)胞在微血管附近密集，并且能表達(dá)限制性T細(xì)胞受體。不過也有學(xué)者提出不同看法，即局部免疫反應(yīng)可能是針對自身抗原觸發(fā)的，也可能繼發(fā)于手內(nèi)的微血管受損[14]。因此尚不能確定DD發(fā)病的始動因素為自身免疫性抗原。

DD結(jié)節(jié)中的細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、TNF與DD發(fā)病密切相關(guān)。TGF-β既能通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，還可以抑制成纖維細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致局部膠原大量沉積[15]。TNF也被證實可以促進(jìn)TGF-β表達(dá)激活Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還能通過抑制GSK3β強化Wnt信號通路，加速DD進(jìn)展[8]。針對這些細(xì)胞因子的藥物療效研究在臨床試驗中有所進(jìn)展。有研究證實吡非尼酮[16]、地塞米松[17]能一定程度上抑制DD發(fā)展，這可能與這兩種藥物抑制TGF-β的表達(dá)有關(guān)。在體外試驗中，注射阿達(dá)木單抗(一種TNF抗體)后的DD患者前膠原Ⅰ型蛋白表達(dá)水平下降，成纖維細(xì)胞形成減少，提示抑制TNF有可能減緩DD進(jìn)展[18]。另外，血小板源性生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)在DD病變組織中過表達(dá)引起成纖維細(xì)胞異常增殖，也可能與發(fā)病有關(guān)[19]。總之，各種細(xì)胞因子的過度表達(dá)往往通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖或者抑制其凋亡，導(dǎo)致組織異常纖維增生。抑制相關(guān)細(xì)胞因子的藥物已經(jīng)取得了初步成果，但還需要更多的臨床試驗來驗證這些藥物的有效性和安全性。

1.3 細(xì)胞外基質(zhì) DD不同發(fā)病階段，細(xì)胞外基質(zhì)組成不同。DD患者早期，大體表現(xiàn)為無痛性結(jié)節(jié)，晚期結(jié)節(jié)相連形成條索樣結(jié)構(gòu)。目前認(rèn)為結(jié)節(jié)中肌成纖維細(xì)胞豐富，膠原蛋白含量較少；條索結(jié)構(gòu)則主要由成熟的膠原蛋白組成，細(xì)胞含量相對較少，而且多為成纖維細(xì)胞[20]。與基質(zhì)重塑相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白在結(jié)節(jié)和條索結(jié)構(gòu)的形成過程中可能發(fā)揮作用。盤狀結(jié)構(gòu)域受體2(DDR2)是一種酪氨酸激酶受體，大量存在于DD結(jié)節(jié)和條索結(jié)構(gòu)。有研究證實在肺成纖維細(xì)胞中，DDR2協(xié)同并增強了TGF-β在刺激肌成纖維細(xì)胞分化中的作用[21]。因此在DD患者體內(nèi)，可能存在類似的機(jī)制促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)膠原蛋白在掌腱膜中沉積?；|(zhì)金屬蛋白酶-14(MMP-14)可能是另一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。有研究發(fā)現(xiàn)MMP-14在DD結(jié)節(jié)中過度表達(dá)，如果敲除DD成纖維細(xì)胞中MMP-14基因能抑制細(xì)胞收縮和膠原蛋白形成[22]。但MMP-14如何調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞表型，還有待進(jìn)一步研究。

2 治療研究

DD沒有固定的治療方式，主要治療目的是延緩攣縮進(jìn)展，糾正手指畸形，預(yù)防神經(jīng)、血管損傷。應(yīng)當(dāng)根據(jù)攣縮嚴(yán)重程度、受累的手指或關(guān)節(jié)、初發(fā)或再發(fā)攣縮、患者需求等多種因素，選擇合適的治療方案。

2.1 非手術(shù)治療 包括維生素E或類固醇的藥物治療、物理治療和放射療法，沒有明確的證據(jù)說明這些治療有效[23]。臨床上不推薦單獨使用上述非手術(shù)治療。

溶組織梭菌膠原酶(CCH)注射是近年來治療效果明確的非手術(shù)治療方法。CCH是一種膠原酶，局部注射可以導(dǎo)致條索中Ⅲ型膠原蛋白溶解，從而松解攣縮手指[24]。CCH注射治療的優(yōu)勢在于：相比傳統(tǒng)手術(shù)侵入性更小，恢復(fù)更快，有較高的滿意度[25]。其短期效果顯著，長期隨訪復(fù)發(fā)率可能較高。Rohit等[25]評估了788例接受CCH治療的患者的預(yù)后。在1年的隨訪中，近66%的患者手指殘余攣縮<5°，同時1年內(nèi)僅有2%的患者需要再次手術(shù)治療。Peimer等[26]報道644例接受CCH治療的患者(1 081個攣縮關(guān)節(jié))在5年隨訪中，47%成功治療的關(guān)節(jié)復(fù)發(fā)(包括37% 的掌指關(guān)節(jié)和 66% 的近側(cè)指間關(guān)節(jié))。另外，與手術(shù)治療相比，CCH注射治療的并發(fā)癥更輕，其中疼痛、淋巴水腫、皮下瘀斑較多見[27]。因此，對于輕度畸形的掌指關(guān)節(jié)攣縮患者而言，CCH注射治療可替代手術(shù)治療，但遠(yuǎn)期的高復(fù)發(fā)率不可忽視。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)治療仍然是DD的主要治療方法，包括有：經(jīng)皮細(xì)針腱膜切開術(shù)，部分腱膜切除術(shù)和全部腱膜切除術(shù)。目前認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)>30°的手指關(guān)節(jié)攣縮時,適宜用手術(shù)干預(yù)解除屈曲攣縮[28]。各種手術(shù)方式的顯露程度各不相同，并且有其自身的優(yōu)點和局限性。一般來說，組織顯露越多，復(fù)發(fā)風(fēng)險越低，康復(fù)時間也更長。

2.2.1 經(jīng)皮細(xì)針腱膜切開術(shù)(percutaneous needle fasciotomy,PNF) 局麻下用注射針頭經(jīng)皮下條索切斷。這種微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)點是它比其他腱膜切除術(shù)的侵入性更小，恢復(fù)速度更快，缺點是它不能去除病理組織，治療嚴(yán)重攣縮時效果較差[29]。PNF 可明顯改善輕度屈曲畸形，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高。van Rijssen等[30]報道了PNF的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率：3年后復(fù)發(fā)率為65%，5年后復(fù)發(fā)率為84.9%。PNF通常被用于治療掌指關(guān)節(jié)攣縮，而治療指間關(guān)節(jié)攣縮時易損傷指神經(jīng)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用[31]。皮膚撕裂是PNF最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約3%～16%，通過局部傷口護(hù)理2周內(nèi)可以自愈[32]。由于PNF對晚期攣縮的松解效果欠佳，PNF最佳適應(yīng)證局限于早期掌指關(guān)節(jié)攣縮，對此有人使用玻針替代注射針頭，能更有效地切斷攣縮組織，對中晚期攣縮也有不錯的治療效果，復(fù)發(fā)率也更低[33]?？偟脕碚f，PNF是一種操作簡單、療效明顯的微創(chuàng)治療方法，花費的材料也僅需要一個注射針頭，適合在基層醫(yī)院推廣使用。

2.2.2 腱膜切除術(shù) 腱膜切除術(shù)被視為DD治療的金標(biāo)準(zhǔn)，適用于任何時期的攣縮。部分腱膜切除術(shù)(limited fasciectomy,LF)僅切除大部分病變腱膜組織；全部腱膜切除術(shù)(radical fasciectomy,RF)，除切除病理性腱膜外，還切除皮下脂肪和覆蓋病變組織的皮膚，必要時需要植皮覆蓋創(chuàng)面。與CCH、PNF相比，這些開放術(shù)式的優(yōu)點是組織顯露清晰，切除病理組織更徹底，復(fù)發(fā)風(fēng)險更低。經(jīng)國外統(tǒng)計，LF 5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為20.9%，RF則為8.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PNF[34]。國內(nèi)孫汝鑫等[35]回顧了近10年LF術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為5.2%，優(yōu)良率為81.4%。LF的缺點是由于暴露組織較多，手術(shù)創(chuàng)面大，愈合時間往往較長。有研究表明，PNF術(shù)后恢復(fù)并返回工作時間約10 d，LF為4～6周，而RF的恢復(fù)期長達(dá)8周在[31,36]。LF的并發(fā)癥發(fā)生率為5%～10%，包括神經(jīng)損傷或功能障礙、局部疼痛綜合征、感染、指動脈損傷和皮下血腫等[36]。如果術(shù)前使用超聲檢查，可以詳細(xì)了解到攣縮組織與重要神經(jīng)、血管的毗鄰關(guān)系,減少術(shù)中損傷[37]。為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，有不少學(xué)者對掌腱膜切除術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。國內(nèi)滕松齡等[38]使用鄰指皮瓣聯(lián)合“Z”字成形術(shù)、王曉南等[39]使用LF聯(lián)合游離植皮治療DD均獲得良好的治療效果(術(shù)后手功能優(yōu)良率100%)。

盡管腱膜切除術(shù)是種成熟的術(shù)式，并發(fā)癥發(fā)生率也越來越低，但是對于早期的DD患者，可以嘗試使用微創(chuàng)治療如CCH注射、PNF來改善癥狀；另外為了更有效、安全地完成手術(shù)，術(shù)者在應(yīng)當(dāng)做好詳細(xì)的術(shù)前評估，完善超聲檢查，設(shè)計切口入路(RF術(shù)時還需要設(shè)計皮瓣)，術(shù)中仔細(xì)辨別重要組織，減少術(shù)中神經(jīng)、血管損傷。

2.2.3 其他手術(shù)方式 關(guān)節(jié)融合術(shù)和手指截肢等較少使用，主要用于嚴(yán)重攣縮的老年患者。

3 展望

伴隨著病情的進(jìn)展，DD將嚴(yán)重影響手部功能，給患者帶來不便和痛苦，甚至手殘疾。目前尚不完全清楚DD的發(fā)病機(jī)制。最近的研究進(jìn)展提示DD可能并非由單一因素引起，未來針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞因子或調(diào)節(jié)蛋白的進(jìn)一步研究，有助于人們從發(fā)病機(jī)制上認(rèn)識這種疾病，實現(xiàn)對基因、信號蛋白或細(xì)胞因子的精準(zhǔn)治療。但目前治療上，手術(shù)治療仍是最佳治療方案，而且病變越輕，治療越早，愈合也越好。由于有創(chuàng)傷大、恢復(fù)期長、并發(fā)癥嚴(yán)重等缺點，患者通常在疾病晚期才愿意接受手術(shù)治療。近年來，微創(chuàng)治療在治療輕癥患者時取得了良好的效果，隨著臨床應(yīng)用推廣，將會給DD患者帶來更多的治療選擇。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：黃杰滔進(jìn)行了文獻(xiàn)查閱、撰寫論文；莊永青進(jìn)行了論文指導(dǎo)與修改。