中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁機(jī)制的研究進(jìn)展

張 璐

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見的精神障礙之一，其臨床主要表現(xiàn)為郁郁寡歡、思維遲緩以及言語動(dòng)作減少等典型癥狀[1]。相比于無抑郁癥的患者，PSD 患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病殘率和病死率顯著升高[2]。部分腦卒中患者存在認(rèn)知及言語障礙，故PSD 的發(fā)生不易察覺，但嚴(yán)重影響患者預(yù)后。目前，中醫(yī)藥在治療PSD 方面的優(yōu)勢(shì)不容小覷，不僅療效好且不良反應(yīng)小，同時(shí)能一定程度改善神經(jīng)功能缺損的癥狀，提高患者生活自理能力。由于中醫(yī)藥本身的復(fù)雜性，其改善PSD 的作用機(jī)制也存在多面性，本文針對(duì)中醫(yī)藥治療PSD 的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 單胺遞質(zhì)

PSD 的“單胺假說”類似于抑郁癥的“單胺假說”，腦部缺血阻斷了神經(jīng)遞質(zhì)從腦干向大腦皮質(zhì)的傳送，導(dǎo)致了邊緣系統(tǒng)、額葉、顳葉、基底核區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)利用率下降，破壞了調(diào)節(jié)情緒的額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路[3]，從而使該區(qū)域5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）合成減少，無法滿足機(jī)體最低需求量，導(dǎo)致出現(xiàn)抑郁癥狀。目前，PSD 的治療主要基于“單胺假說”，臨床上常將選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）作為治療藥物，而中醫(yī)藥對(duì)單胺遞質(zhì)的影響也不斷被研究者們發(fā)掘出來。

1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 針刺療法是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，運(yùn)用針刺防治疾病的一種方法。段曉晶[4]通過酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELISA）和免疫組化發(fā)現(xiàn)，針刺可明顯增加PSD 大鼠血漿中5-HT、NE、多巴胺（DA）的水平（P＜0.01）和大腦前額葉皮質(zhì)、海馬中單胺遞質(zhì)受體的表達(dá)（P＜0.01，P＜0.05），從而發(fā)揮療效。李俠等[5]研究結(jié)果顯示，PSD 大鼠腦內(nèi)單胺遞質(zhì)含量減少（P＜0.05，P＜0.01），頤腦解郁方可提高其含量（P＜0.05）。此外，舒郁顆粒可明顯增加PSD 大鼠腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量（P＜0.05），也能降低炎癥細(xì)胞因子的水平（P＜0.05）[6]。

1.2 臨床研究 中醫(yī)藥通過影響單胺水平而改善PSD 的療效在臨床研究上也得到了驗(yàn)證。培元消栓解郁方聯(lián)合腦蛋白水解物能提高PSD 患者腦脊液中DA 及血清中5-HT 濃度（P＜0.05），從而達(dá)到抗抑郁作用[7]。經(jīng)氟西汀膠囊單獨(dú)治療和加用逍遙解郁方治療后，兩組患者血清中5-HT、NE 和DA 表達(dá)水平較治療前均升高，且加用逍遙解郁方組患者5-HT、NE和DA 表達(dá)水平明顯高于氟西汀膠囊單獨(dú)治療組患者（P＜0.05）[8]。逍遙散亦可能通過介導(dǎo)單胺遞質(zhì)代謝從而明顯改善PSD 患者的抑郁癥狀及睡眠障礙[9]。

2 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等，具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞生長以及損傷組織修復(fù)等功能。Spalletta 等[10]在2006 年提出了“細(xì)胞因子假說”，認(rèn)為腦卒中導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的增加可能導(dǎo)致炎癥過程的放大，特別是在邊緣區(qū)域，并廣泛激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），從而導(dǎo)致邊緣區(qū)的5-HT 耗竭，最終誘發(fā)PSD。

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 蒙醫(yī)針刺PSD 大鼠的額穴、鹵門穴、上宇穴和頂會(huì)穴，不但可以改善PSD 大鼠的抑郁樣行為，還能降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 的水平（P＜0.05）[11]。與假手術(shù)組相比，PSD 組大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)期間體質(zhì)量、蔗糖水消耗量和運(yùn)動(dòng)能力顯著降低，不動(dòng)時(shí)間增加（P＜0.01），醒腦解郁湯顯著恢復(fù)了這些指標(biāo)（P＜0.01），而且還可抑制PSD 誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元損傷和凋亡，降低TNF-α、IL-6 和IL-1β的表達(dá)，并恢復(fù)皮質(zhì)和海馬中的5-HT 和NE 水平（P＜0.01）[12]。

2.2 臨床研究 越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可引起PSD 患者細(xì)胞因子水平發(fā)生變化。有研究者采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)患者血清中IL-1β、IL-2、IL-6 和TNF-α 水平發(fā)現(xiàn)，寧神靈可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平、糾正細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡狀態(tài)，對(duì)PSD 患者有較好的療效[13]。羅文君等[14]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)醒神啟閉針刺法治療后PSD 患者血清中TNF-α 和IL-6 含量較治療前明顯降低（P＜0.01）。歐艷芬[15]研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，經(jīng)白藜蘆醇治療8 周后，PSD 患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評(píng)分降低（P＜0.05），IL-18、TNF-α、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平也明顯降低（P＜0.05），說明其作用機(jī)制可能通過降低患者炎癥細(xì)胞因子水平而發(fā)揮療效。

3 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸功能

HPA 軸是一個(gè)直接作用和反饋互動(dòng)的集合，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，其功能與PSD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PSD 患者卒中后常出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，HPA 軸興奮，引起皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平增高[16]。而且促炎細(xì)胞因子也會(huì)刺激HPA 軸釋放糖皮質(zhì)激素，引起相應(yīng)的情緒和行為改變。

3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)厚樸酚可明顯減少PSD 小鼠的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇的水平（P＜0.05），說明厚樸酚可降低PSD 對(duì)HPA 軸的應(yīng)激性刺激[16]。李鈺婷等[17]利用ELISA 法檢測(cè)大鼠血清CRH、ACTH 和皮質(zhì)醇水平也發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，柴芍安神解郁顆粒組大鼠明顯降低（P＜0.05，P＜0.01），說明柴芍安神解郁顆?？赡芤种艸PA 軸的興奮，從而改善PSD 大鼠腦卒中后的抑郁狀態(tài)。

3.2 臨床研究 解郁通絡(luò)方治療PSD 有明顯的療效，其可降低炎性因子的釋放，調(diào)節(jié)HPA 軸作用，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，從而改善PSD[18]。與單獨(dú)使用藥物治療相比，加用中醫(yī)療法針刺治療PSD 能夠更好地改善患者的抑郁狀態(tài)，其作用機(jī)制可能與抑制HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)[19]。

4 神經(jīng)可塑性

神經(jīng)可塑性主要包括神經(jīng)元的生存、增殖和突出形態(tài)的改變[20]。腦卒中后，海馬齒狀回等與抑郁相關(guān)的腦組織中的神經(jīng)祖細(xì)胞大量增殖、分化并遷移至缺血中心區(qū)域以補(bǔ)充受損區(qū)神經(jīng)元[21]，從而導(dǎo)致PSD。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是人體含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，是大腦中神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì)，與其特異性受體-酪氨酸激酶受體B（TrkB）結(jié)合形成BNDF-TrkB 信號(hào)通路，在神經(jīng)活動(dòng)的刺激下與長時(shí)程增強(qiáng)作用（LTP）相互影響，從而在神經(jīng)可塑性上發(fā)揮著重要作用[22]。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥在治療PSD 時(shí)對(duì)神經(jīng)可塑性的作用日漸清晰。

4.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 蔡麗等[20]研究結(jié)果表明，神經(jīng)復(fù)元方可以增加PSD 大鼠的BNDF/TrkB 含量（P＜0.05），促進(jìn)海馬突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)突觸可塑性，從而改善PSD 抑郁狀態(tài)。有研究表明，醒神解郁湯亦可通過調(diào)節(jié)血清BDNF 水平來改善PSD 大鼠的抑郁癥狀及神經(jīng)功能損傷[23]。解毒通絡(luò)顆粒可通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）/BDNF 通路，降低谷氨酸（Glu）水平，增加γ-氨基丁酸（GABA）水平（P＜0.05），顯著改善PSD 大鼠的神經(jīng)功能缺損癥狀和抑郁狀態(tài)[24]。

4.2 臨床研究 許可可[25]觀察了解郁丸對(duì)PSD 患者血清BDNF 的影響，對(duì)治療組和對(duì)照組患者治療前后血清BDNF 水平進(jìn)行了組內(nèi)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。柴胡加龍骨牡蠣湯治療PSD 患者6 周后，患者血清BDNF 水平升高（P＜0.05），且HAMD-24 評(píng)分和神經(jīng)功能缺損程度量表（MESSS）評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）[26]。

5 細(xì)胞凋亡

腦卒中后，在與抑郁相關(guān)的海馬CA1 區(qū)等脆弱的大腦區(qū)域可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)有多種基因表達(dá)來調(diào)控，包括促凋亡的Bax、Caspases 和相應(yīng)蛋白質(zhì)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、p53，抑制凋亡的Bcl-2、cfos 等。就目前的研究成果可以發(fā)現(xiàn)，很多經(jīng)典方劑不管是對(duì)PSD 模型大鼠還是對(duì)PSD 患者的細(xì)胞凋亡都有改善作用。

5.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 劉林等[27]就百事樂加味方對(duì)PSD 大鼠的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，百事樂加味方高、低劑量組海馬和前額葉皮層中的Bax、Caspase-3 蛋白表達(dá)均有不同程度降低，Bcl-2蛋白表達(dá)均有顯著升高，Bcl-2/Bax 比值增大（P＜0.01，P＜0.05），說明其作用機(jī)制可能是調(diào)控凋亡蛋白表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡。與此同時(shí)，補(bǔ)陽還五湯加味能減少海馬中c-fos、c-jun 的含量（P＜0.05），改善PSD大鼠的神經(jīng)功能[28]。

5.2 臨床研究 蔣金鵬等[29]觀察了逍遙散加減治療對(duì)PSD 患者的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示治療后淋巴細(xì)胞凋亡率及Bcl-2 表達(dá)明顯降低（P＜0.05）。加味滌痰湯能抑制PSD 患者外周血清中NF-κB 和miR-146a 的表達(dá)（P＜0.01，P＜0.05），影響PSD 的發(fā)生和發(fā)展[30]。

6 其 他

近年來，中醫(yī)藥治療PSD 的作用機(jī)制還在不斷被挖掘。有研究顯示，滌痰湯可通過調(diào)節(jié)PSD 大鼠血清中胃泌素（GAS）、神經(jīng)肽Y（NPY）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達(dá)而發(fā)揮療效[31]。針刺可增加抗氧化物超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的含量，減少氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）的水平（P＜0.05），從而減輕氧化應(yīng)激損傷，改善PSD 大鼠的抑郁狀態(tài)[32]。雖然這些作為中醫(yī)藥治療PSD 的作用機(jī)制還未得到廣泛的研究，但仍存在較大的研究價(jià)值。

綜上所述，中醫(yī)藥在治療PSD 上已經(jīng)取得了較好的療效，其作用機(jī)制也涉及到單胺遞質(zhì)、細(xì)胞因子、HPA 軸、神經(jīng)可塑性和細(xì)胞凋亡等多個(gè)方面，充分顯示出了中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。