圍絕經(jīng)期綜合征中醫(yī)療法的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)展

詹均毅 馬 嫻 傅 萍

圍絕經(jīng)期綜合征（MPS）是指女性絕經(jīng)前后因卵巢功能衰退、性激素不穩(wěn)定導(dǎo)致的月經(jīng)不調(diào)、自主神經(jīng)功能失調(diào)及精神癥狀，甚者泌尿生殖、心血管及骨骼肌等多個(gè)系統(tǒng)功能紊亂[1]。該病在中醫(yī)屬“經(jīng)斷前后諸證”，癥見烘熱汗出、煩躁易怒、潮熱面紅、眩暈耳鳴、心悸失眠、腰背酸楚、面浮肢腫、皮膚蟻行樣感、情志不寧等[2]。西醫(yī)多采用激素替代療法治療MPS，但藥物不良反應(yīng)及副作用不能避免[3]，故針對(duì)MPS 中醫(yī)療法的探討和研究一直是防治MPS 的重點(diǎn)。目前，MPS 中醫(yī)療法的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究齊頭并進(jìn)，其研究成果以期用科學(xué)驗(yàn)證理論，以理論服務(wù)臨床，對(duì)發(fā)展MPS 中醫(yī)療法起到關(guān)鍵性作用。本文將從這兩方面對(duì)近幾年來(lái)MPS 相關(guān)研究進(jìn)行概述與總結(jié)。

1 實(shí)驗(yàn)研究

為研究MPS 發(fā)病機(jī)制與治療機(jī)制，研究人員嘗試通過(guò)不同的方法建立MPS 動(dòng)物相關(guān)模型。目前MPS 動(dòng)物模型的建立方法和評(píng)價(jià)體系日趨完善，研究者在此基礎(chǔ)上，開展MPS 中醫(yī)治療有效性及作用機(jī)制研究，獲得了重大突破。

1.1 卵巢去勢(shì)模型

1.1.1 卵巢去勢(shì)模型造模機(jī)制研究 Labrie 等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠卵巢切除術(shù)（OVX）后，一系列由卵巢分泌的生殖激素含量降低，激素的中樞調(diào)節(jié)器也隨之衰竭，從而導(dǎo)致小鼠進(jìn)入類絕經(jīng)期活動(dòng)狀態(tài)。夏先鋒等[5]將C57BL/6 雌性小鼠卵巢摘除后，通過(guò)4 周的慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激法（OVXCUMS）[6]+睡眠剝奪，觀察該模型的行為學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌的變化發(fā)現(xiàn)，卵巢去勢(shì)小鼠展現(xiàn)類絕經(jīng)狀態(tài)，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示小鼠呈抑郁狀態(tài)（P＜0.05），為圍絕經(jīng)期抗抑郁藥物活性篩選提供重要依據(jù)。

1.1.2 卵巢去勢(shì)模型實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究 王琦等[7]在卵巢去勢(shì)大鼠圍絕經(jīng)期模型的基礎(chǔ)上實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，藏藥二十五味鬼臼丸能選擇性上調(diào)大鼠血清激素及其子宮組織雌激素受體β 的表達(dá)（P＜0.05），對(duì)雌激素受體α 無(wú)明顯影響（P＞0.05），具有“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”作用。Zhang 等[8]采用OVX-CUMS 法建立圍絕經(jīng)期抑郁模型，通過(guò)動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、生殖激素及激素受體水平檢測(cè)，研究小柴胡湯的抗抑郁作用效果及作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小柴胡湯可顯著改善OVX-CUMS 小鼠抑郁樣行為（P＜0.05），小鼠的生殖激素水平恢復(fù)正常，并同步提升了色氨酸羥化酶2 和雌激素受體α 和β 在小鼠前額葉皮層和下丘腦的表達(dá)（P＜0.05）。

1.2 自然衰老模型

1.2.1 自然衰老模型造模機(jī)制研究 傅萍、馬嫻等[9-10]通過(guò)觀察陰道脫落細(xì)胞、卵巢組織形態(tài)、生殖激素含量、下丘腦KNDy 及相關(guān)受體mRNA 的表達(dá)（P＜0.05），明確11～12 月齡ICR 小鼠圍絕經(jīng)期自然衰老模型能建立，且該模型小鼠更接近人類圍絕經(jīng)期的生理病理狀態(tài)，更符合中醫(yī)順應(yīng)自然理論。

1.2.2 自然衰老模型實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究 馬嫻等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，歡樂(lè)寧方能有效調(diào)節(jié)自然衰老模型小鼠的性激素水平（P＜0.05，P＜0.01），通過(guò)作用于KNDy 神經(jīng)元，從而影響促性腺激素釋放激素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸（P＜0.05，P＜0.01）。白建民等[12]在研究陰陽(yáng)氣血雙調(diào)復(fù)方對(duì)MPS 自然衰老模型大鼠卵巢形態(tài)學(xué)及血清性激素水平的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)該方對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸的失衡狀態(tài)亦有明顯調(diào)節(jié)作用，能提高血清雌激素水平（P＜0.01），改善卵巢功能（P＜0.05），促進(jìn)排卵。Shi 等[13]選取11 月齡自然衰老大鼠模型，研究了由黃芪、當(dāng)歸、淫羊藿組成的中藥復(fù)方治療MPS 的潛力。結(jié)果表明，該復(fù)方對(duì)雌激素失衡和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂具有正調(diào)控作用，并且能有效阻止生殖器官和骨骼系統(tǒng)的退化（P＜0.05）。

1.3 藥物損傷卵巢功能模型

1.3.1 藥物損傷卵巢功能模型造模機(jī)制研究 Pestana-Oliveira 等[14]發(fā)現(xiàn)，將小鼠長(zhǎng)期暴露于化合物4-乙烯基環(huán)己烯二氧基化合物（VCD）[15]（15～30 d），可在保留類似圍絕經(jīng)期女性生理功能的前提下，通過(guò)逐步破壞原始和初級(jí)卵泡來(lái)加速卵巢功能衰竭，證明低劑量VCD 在不影響其他周圍組織情況下可選擇性破壞卵巢竇前小卵泡（P＜0.05）。張娟等[16]通過(guò)改變環(huán)磷酰胺用藥濃度及時(shí)長(zhǎng)，尋找最佳卵巢早衰動(dòng)物模型，最后發(fā)現(xiàn)以50 mg/kg 劑量連續(xù)注射2 d 是建立環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)家兔卵巢早衰模型最佳方式（P＜0.05）。適用于研究化療引起的卵巢功能減退，對(duì)臨床腫瘤治療的副反應(yīng)研究意義重大。

1.3.2 藥物損傷卵巢功能模型實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究 王吉菊等[17]采用VCD 腹腔注射誘導(dǎo)卵巢功能下降（DOR）大鼠模型，探討?zhàn)B陰舒肝顆粒對(duì)該模型大鼠卵巢功能和細(xì)胞凋亡機(jī)制的影響，研究發(fā)現(xiàn)該顆粒劑能夠提高模型Bcl-2 蛋白表達(dá)（P＜0.01），降低Bax、Caspase 系列蛋白表達(dá)（P＜0.01），進(jìn)而抑制顆粒細(xì)胞過(guò)度凋亡，發(fā)揮良好的卵巢保護(hù)作用。朱芳芳等[18]通過(guò)環(huán)磷酰胺腹腔注射成功誘導(dǎo)DOR 小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)麒麟丸可抑制該模型小鼠卵巢內(nèi)過(guò)度自噬，通過(guò)抑制始基卵泡的過(guò)度激活，減少卵泡閉鎖，提高血清抗苗勒氏管激素水平（P＜0.05，P＜0.01），保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能。

1.4 自身免疫性模型

1.4.1 自身免疫性模型造模機(jī)制研究 王佩娟等[19]運(yùn)用透明帶多肽片段ZP3 免疫B6AF1 雌性小鼠，通過(guò)小鼠動(dòng)情周期、卵巢組織形態(tài)學(xué)、抗透明帶抗體免疫熒光和相關(guān)性激素的變化（P＜0.05，P＜0.01），成功建立免疫性卵巢早衰（POF）模型，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1.4.2 自身免疫性模型實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究 朱玲等[20]研究發(fā)現(xiàn)，POF 模型小鼠病因與卵泡原位閉鎖有關(guān)，證明左歸丸能通過(guò)生長(zhǎng)分化因子-9（GDF-9）/Smad2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而增加卵泡GDF-9 蛋白表達(dá)（P＜0.05），發(fā)揮治療POF 的作用。黃珊珊等[21]發(fā)現(xiàn)，POF 小鼠模型的卵巢組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、PI3K、AKT1 蛋白表達(dá)明顯降低，卵泡閉鎖增多（P＜0.01），給予滋陰益氣活血方治療后，蛋白表達(dá)顯著上升（P＜0.01），說(shuō)明該方可通過(guò)影響相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)改善卵巢功能。

2 臨床研究

現(xiàn)代醫(yī)家學(xué)者對(duì)MPS 相關(guān)中醫(yī)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)整理和研究[3]，對(duì)該病證型證候特點(diǎn)和用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)和分析，以期實(shí)現(xiàn)MPS 中醫(yī)辨證證候模型的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化[22]。參考關(guān)于MPS 診療的最新國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南[23]，專家學(xué)者對(duì)MPS 的中醫(yī)辨證分型達(dá)成共識(shí)，綜合考慮肝腎陰虛證、腎虛肝郁證、心腎不交證、脾腎陽(yáng)虛證為MPS 的中醫(yī)經(jīng)典分型。

2.1 肝腎陰虛證 《葉氏女科證治》有言：“婦人四十六七歲，肝腎二經(jīng)氣血虧損”，所以腎虛，腎水不足，以至肝陰虧損[24]。臨床主要表現(xiàn)為：易怒、潮熱汗出、皮膚蟻行感、月經(jīng)先期、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、口干、眼澀、便秘，經(jīng)少閉經(jīng)，舌紅少苔脈弦細(xì)數(shù)[22]。

權(quán)興苗等[25]以自擬平肝補(bǔ)腎方聯(lián)合常規(guī)治療肝腎陰虛MPS 患者，發(fā)現(xiàn)患者血脂、性激素水平比常規(guī)治療組指標(biāo)改善明顯，Kupperman 評(píng)分下降，安全性高（P＜0.05）。謝瑩等[26]通過(guò)觀察針刺結(jié)合督脈灸對(duì)肝腎陰虛型MPS 的治療發(fā)現(xiàn)，針刺結(jié)合督脈灸法和激素替代療法均能改善患者激素水平及改良Kupperman 量表評(píng)分（P＜0.05），而針刺結(jié)合督脈灸在血清激素水平及臨床癥狀評(píng)分改善程度上均優(yōu)于激素替代療法。

2.2 腎虛肝郁證 《靈樞·天年》書：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄?！眿D人在絕經(jīng)期前后腎氣虛，天癸將竭，化血乏源，則腎陰陽(yáng)俱虛，又兼肝氣衰敗、肝失疏瀉，氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，則易腎虛肝郁[27]。臨床主要表現(xiàn)為：月經(jīng)紊亂，烘熱汗出，精神抑郁，胸悶嘆息，煩躁易怒，睡眠不安，大便時(shí)干時(shí)溏，舌紅，苔薄白或薄黃，脈沉弦或細(xì)弦[28]。

羅頌平教授[29]以定經(jīng)湯加減治療腎虛肝郁型絕經(jīng)前后患者月經(jīng)不調(diào)之癥，使肝腎之氣舒而精通，肝腎之經(jīng)旺而水利，經(jīng)水得以順行（P＜0.05）。喬江教授[30]受《黃帝內(nèi)經(jīng)》“天有五音，人有五臟；天有六律，人有六腑”等經(jīng)典啟發(fā)，認(rèn)為情志療法在絕經(jīng)前后諸證的治療中起到十分重要的作用。因此在MPS 過(guò)程中尤其重視與患者的溝通交流，倡導(dǎo)患者注意情志調(diào)攝，并且運(yùn)用中醫(yī)行為療法、五行音樂(lè)療法緩解患者焦慮，改善患者睡眠質(zhì)量，整體提高患者身心素質(zhì)（P＜0.05）。

2.3 心腎不交證 婦女一生歷經(jīng)“經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳”以至陰血耗傷，絕經(jīng)前后婦女又因腎氣虧虛過(guò)甚，故常有腎陰不足無(wú)法上濟(jì)于心，致心火亢盛、心腎不交。臨床主要表現(xiàn)為：失眠、心悸、健忘、怔忡、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、舌紅少苔脈弦數(shù)[22]。

單亞娟[31]以針刺及穴位埋線配合天王補(bǔ)心丸治療心腎不交型圍絕經(jīng)期失眠，結(jié)果提示該法對(duì)MPS失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表各項(xiàng)評(píng)分均有明顯的改善作用，其診療效果優(yōu)于艾司唑侖片（P<0.05）。閆妙娥等[32]選用龍骨牡蠣湯加味聯(lián)合耳穴壓豆治療心腎不交型MPS，以期通過(guò)經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)調(diào)整臟腑和人體內(nèi)分泌系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)證明該治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.4 脾腎陽(yáng)虛證 劉完素有言：“天癸既絕，乃屬太陰?！苯^經(jīng)前后婦女脾胃功能衰弱，氣血生化失調(diào)乃至陰陽(yáng)失調(diào)，因此健脾補(bǔ)腎，調(diào)理脾胃之氣，兼顧他臟之機(jī)是治療關(guān)鍵[33]。臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，經(jīng)色暗或淡紅，時(shí)而烘熱，時(shí)而畏寒，自汗盜汗，頭暈耳鳴，失眠健忘，腰背冷痛，足跟痛，水腫便溏，小便頻數(shù)，舌淡，苔白，脈沉細(xì)弱[23]。

韓月和盧蘇[33]在滋腎清心方中加入健脾藥，意在益腎健脾，該法能夠有效改善患者M(jìn)PS 臨床癥狀，同時(shí)提高患者血清脫氫表雄酮濃度，以及淋巴細(xì)胞亞群中CD4、CD4/CD8 比值（P<0.05），通過(guò)生殖內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)途徑調(diào)節(jié)MPS 患者免疫功能，提高機(jī)體免疫力，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥。徐月芳等[34]通過(guò)研究補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合二仙湯加減治療MPS 女性壓力性尿失禁病例發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣升陽(yáng)、溫補(bǔ)脾腎、填精養(yǎng)血、調(diào)和沖任之法聯(lián)合干預(yù)生活方式，同時(shí)配合盆底肌訓(xùn)練，能夠明顯改善患者臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)（P<0.01），調(diào)節(jié)性激素水平（P<0.01），提高垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽和血管活性腸肽[35]含量（P<0.01），臨床有效率高于對(duì)照組。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)階段，MPS 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究從模型建立、病因病機(jī)及治療機(jī)制等各方面為MPS 中醫(yī)療法的臨床運(yùn)用提供基礎(chǔ)支持。觀察現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分動(dòng)物模型研究著力于病因、病理，能夠與中醫(yī)藥治療MPS臨床辨證分型對(duì)應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究并不多見?，F(xiàn)有研究同樣存在評(píng)價(jià)體系和療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不完善等問(wèn)題，對(duì)中醫(yī)藥治療MPS 的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展依舊是一大亟待攻克的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

中醫(yī)臨床治療MPS 直接針對(duì)個(gè)體辨證論治，為患者量身定制最佳治療方法，在治療過(guò)程中不僅關(guān)注患者臨床指標(biāo)和癥狀，更著重于動(dòng)態(tài)觀察，從患者身心全方位多角度尋找病因，從根施治。中醫(yī)療法包括但不限于中藥、中西醫(yī)結(jié)合、針灸耳穴、艾灸推拿、足浴理療，以及開展認(rèn)知療法、行為療法和五行音樂(lè)療法等，多樣化、人性化的治療方案在臨床得到明顯療效體現(xiàn)。

綜上概述，隨著MPS 的中醫(yī)療法實(shí)驗(yàn)和臨床研究深度和廣度的拓展，兩者之間的相互影響及促進(jìn)，研究范圍從單純關(guān)注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床病例的治療方法、治療有效性及各項(xiàng)激素內(nèi)分泌指標(biāo)的變化情況，逐漸向更微觀、更具體的作用機(jī)制方向靠攏，中醫(yī)藥作用于MPS 相關(guān)疾病累及各大系統(tǒng)的靶向研究將會(huì)是未來(lái)的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)，值得廣大學(xué)者深入關(guān)注與思考。