心脈隆注射液對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)機(jī)制的研究

吳金鑒　羅周　蔡猛　王發(fā)文　況春燕

摘要：心脈隆注射液（Xinmailong Injection，XML）是從動(dòng)物藥材美洲大蠊中提取的，XML的主要適應(yīng)癥是慢性心功能不全。XML對(duì)血管作用廣泛，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)機(jī)制主要包括：抗炎抗氧化、降脂、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗血小板、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、抗衰老等。通過對(duì)XML的文獻(xiàn)回顧，總結(jié) XML在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)理，為今后在臨床上的應(yīng)用提供借鑒。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；心脈隆注射液；血管功能和結(jié)構(gòu)；藥理作用

美洲大蠊（Periplaneta）為昆蟲綱有翅亞目蜚蠊科的一種昆蟲，通常被稱為“蟑螂”，而美洲大蠊則是一種傳統(tǒng)的中藥[1]，中醫(yī)認(rèn)為，“蟲類藥攻竄行走，用以通經(jīng)達(dá)絡(luò)，搜邪剔絡(luò)，動(dòng)物之功利，尤甚于植物”。由于美洲大蠊提取物具有很強(qiáng)的生物活性，研究人員以人工養(yǎng)殖美洲大蠊為原料開發(fā)了XML，XML對(duì)氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻、胸悶、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發(fā)紺等癥狀效果好，是 NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者的輔助藥物。

XML還可應(yīng)用于其他心血管疾病的治療，AS的主要病理特征包括動(dòng)脈表面脂肪沉積、脂肪條紋和纖維斑塊或動(dòng)脈粥樣硬化。脂肪條紋的特征是巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞積聚，并伴隨著內(nèi)膜中平滑肌細(xì)胞的增殖，稱為從童年開始的早期病變，隨后形成被纖維帽覆蓋的脂核或壞死核（見典型的纖維斑塊或動(dòng)脈粥樣硬化，這種纖維斑塊會(huì)發(fā)展成為一種包括狹窄、鈣化、出血，甚至破裂或侵蝕的疾病，會(huì)直接造成局部缺血或者引起血栓，從而阻礙器官的血液循環(huán)。XML可發(fā)揮多效性，通過多個(gè)途徑干預(yù)AS形成的各個(gè)階段，起到改善動(dòng)脈粥樣硬化、減輕組織缺血缺氧性損傷和再灌注損傷。本研究系統(tǒng)整理了XML對(duì)心血管疾病干預(yù)機(jī)制的基礎(chǔ)研究，并為其在臨床上的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的科學(xué)基礎(chǔ)。

1化學(xué)成分

XML液組分復(fù)雜，其活性物質(zhì)種類繁多。XML的化學(xué)組成由焦春香等[2]通過HPLC和GC-MS進(jìn)行報(bào)道。包括3種（38.5%）多元醇、4種（18.8%）有機(jī)酸、多種生物堿（吡咯類、哌啶類、哌嗪類，6.55%）、6種脂肪酸及其酯類（5.88%）；2種不飽和內(nèi)酯、2種胺類、2種酚類化合物，以及一些微量成分（如去甲腎上腺素、酮類化合物和二乙烯基硫醚）。

2XML對(duì)AS的干預(yù)機(jī)制

2.1? 抗炎抗氧化

慢性炎癥目前被認(rèn)為是AS發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，并且從病理開始的最早階段就開始存在氧化應(yīng)激后，脂質(zhì)過氧化物及活性氧含量明顯升高。ROS水平的升高可通過激活核因子KB（NF-KB）系統(tǒng)進(jìn)一步增加促炎因子的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)皮功能障礙，使脂肪更容易積聚在這種狀態(tài)下。曹洪曉等[3]觀察XML對(duì)幼兔心肌缺血-再灌注損傷的影響。發(fā)現(xiàn)XML能顯著抑制再灌注后內(nèi)皮組成型一氧化氮合酶（ecNOS）、MDA、肌酸激酶（CK）的水平和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。張麗娟等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血清CK-MB、心肌NF-κB、TNF-α在窒息6 h后新生大鼠中達(dá)到峰值。此外，NF-κB與TNF-α的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.979，P＜0.01）。結(jié)果顯示，XML能降低氧自由基的生成，并能抑制NF-kB系統(tǒng)的活化，降低炎癥反應(yīng)。

2.2 調(diào)節(jié)血脂紊亂和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

AS的發(fā)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、高脂血癥等因素密切相關(guān)。LDL能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，這是由于 LDL在巨噬細(xì)胞中被氧化成OX-LDL，從而導(dǎo)致內(nèi)皮屏障的通透性發(fā)生變化。孫琳等[5]也發(fā)現(xiàn)， XML對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）大鼠的血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）的含量均明顯下降。肖芬等[6]發(fā)現(xiàn)， XML對(duì)高脂大鼠的血脂有一定的調(diào)節(jié)作用，并可使ET-1、血栓素B2 （TXB2）的含量下降，使 NO、前列環(huán)素、 SOD的水平增加，從而提高內(nèi)皮細(xì)胞的功能。結(jié)果提示，XML具有抗血脂、保護(hù) AS大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。

2.3 調(diào)節(jié)血小板功能抑制血栓形成

AS斑塊擴(kuò)大導(dǎo)致的狹窄是一種晚期事件，甚至可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生，或者如果血流沒有明顯受阻，它可能在臨床上無癥狀。梗塞等嚴(yán)重且危及生命的并發(fā)癥與斑塊侵蝕或破裂有關(guān)，有時(shí)沒有先前的癥狀性狹窄。這會(huì)引起損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌過多的血栓因子（如VVWF）和血栓蛋白A2（TXA2），且降低肝素之類的抗凝血因子的數(shù)量，由此引起凝塊的生成和擴(kuò)張?？赡軙?huì)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生完全的血管阻塞，導(dǎo)致組織缺血和壞死。估XML對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集、黏附和擴(kuò)散、顆粒分泌、整合素α II bβ3 血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅起到屏障保護(hù)的作用，還可以合成、分泌各種具有生物活性的內(nèi)皮因子，而內(nèi)皮素（ET）、NO（NO）和前列環(huán)蛋白（PGI2）是維持血管正常收縮與舒張的重要因素。PLCγ2-MAPK 和 PI3K-Akt-GSK3β 通路）來抑制血小板活化，然后抑制整合素α II bβ3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。XML抑制血小板功能并具有抗血栓形成活性，可成為預(yù)防或治療與血小板相關(guān)的AS的潛在治療候選者。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管中除了發(fā)揮屏障保護(hù)作用，還能合成和分泌多種具有生物活性物質(zhì)的內(nèi)皮因子，其中內(nèi)皮素 （ET）、一氧化氮 （NO）、前列環(huán)素（PGI2）是主要的內(nèi)皮依賴性舒張和收縮血管物質(zhì)維持血管的正常收縮和舒張。AS的早期和斑塊形成過程也伴隨著NO的產(chǎn)生減少或其利用率降低，表現(xiàn)為血管舒張性降低。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的重要組成部分，血管緊張素-II在早期階段誘導(dǎo)斑塊形成，在刺激ROS產(chǎn)生的同時(shí)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET，血管緊張素-II也減少了NO的產(chǎn)生，這是RAAS導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的最重要的影響因素之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)XML可以抑制大鼠腦內(nèi)（RAAS）系統(tǒng)的興奮性。

前列環(huán)素（PGI2）是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要血管擴(kuò)張劑，其穩(wěn)定代謝產(chǎn)物為6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGF1a）。張文靜等[7]通過觀察XML對(duì)動(dòng)脈硬化大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)心XML能顯著降低血漿ET水平，提高血清NO水平和血漿6-Keto-PGF1a水平。內(nèi)皮素-1（ET-1）和心肌缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)可以反映機(jī)體的缺氧狀態(tài)，黃鋰新[8]等發(fā)現(xiàn)，XML能有效抑制窒息新生大鼠HIF-1α的表達(dá)在心肌中并降低血漿中ET-1和CK的水平。

2.5? 抗衰老

AS是一種與年齡相關(guān)的疾病，衰老是心臟代謝疾病的一個(gè)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，與功能失調(diào)的過氧化物酶體的積累密切相關(guān)，并已被證明在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的各個(gè)階段中發(fā)揮作用。吳建新[9]等觀察純中藥制劑心脈龍（XML）注射液的抗衰老作用，給老年小鼠連續(xù)腹腔注射30 d 后，測(cè)定血清過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷甘過氧化物酶（GSH-Per）活性，測(cè)定腦組織丙二醛（MDA）、腦組織和肝臟脂褐質(zhì)（Lf）的含量。結(jié)果：XML 兩劑量組均能顯著提高老年小鼠血清CAT、SOD、GSH-Per 活性，降低老年小鼠腦組織 MDA 含量、降低腦和肝組織Lf含量。

3XML對(duì)AS相關(guān)疾病治療的臨床運(yùn)用

3.1 治療冠心病心絞痛

冠心病心絞痛是一種常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，它的病理基礎(chǔ)是斑塊的形成和發(fā)展，容易導(dǎo)致冠脈狹窄，心肌細(xì)胞缺氧缺血。屈長(zhǎng)宏[11]將 XML技術(shù)用于冠心病心絞痛的臨床研究，發(fā)現(xiàn)XML能顯著提高患者左室射血分?jǐn)?shù)，降低患者血漿NT-proBNP水平，改善心絞痛癥狀、心電圖、血液黏度，從而改善和治療冠心病心絞痛。

3.2 治療冠心病心力衰竭

隨著動(dòng)脈粥樣硬化的持續(xù)發(fā)展，心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不同程度的缺血、缺氧，從而影響到心臟的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響心室的充盈和射血功能，當(dāng)心排血量不足以滿足機(jī)體組織代謝需要時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)心力衰竭。宋先賢等[11]評(píng)價(jià)了比索洛爾與 XML聯(lián)合使用對(duì)冠心病心衰的臨床效果，XML與比索洛爾結(jié)合，不但能提高心功能、血流變性，而且能明顯降低血漿 BNP、 hsCRP、VEGF含量，從而抑制血管粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。

3.3 治療急性心肌梗死PCI術(shù)后

AMI患者在冠狀動(dòng)脈造影后，雖有冠脈通暢，但其生存率并未明顯改善，而梗塞相關(guān)的血管通暢與生存率并不相符，這是因?yàn)樾耐饽す跔顒?dòng)脈供血不能完全恢復(fù)。鄭麗梅等[12]對(duì)XML在急性ST段抬高心肌梗死患者進(jìn)行PCI后心肌再灌注的影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)，XML可以促進(jìn)鈣離子的內(nèi)流、擴(kuò)張血管、增加冠狀動(dòng)脈血流，降低心臟前、后負(fù)荷，降低微循環(huán)，抑制氧自由基介導(dǎo)的心肌損傷，抑制神經(jīng)激素的刺激，改善 AMI術(shù)后微循環(huán)灌注，缺血心肌再灌注，縮小梗塞面積，提高心肌收縮能力，增強(qiáng)心功能，降低無返流，減少術(shù)后并發(fā)癥，提高生存率。

4? XML的安全

XML的不良反應(yīng)主要有皮膚瘙癢、心悸、頭暈、頭痛、低鉀、肝功能異常，以及主要的心臟不良事件。但XML的Ⅳ期臨床研究也提示，其不良事件發(fā)生率為0.29%，因此，在臨床上應(yīng)重視預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，重視初次皮膚試驗(yàn)等預(yù)防措施。

5討論

目前，已有多種藥物可用于治療動(dòng)脈硬化性疾病，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，在常規(guī)基礎(chǔ)治療上加用XML的臨床，研究表明，通過不同途徑、作用不同靶點(diǎn)來發(fā)揮保護(hù)血管結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)AS治療起到預(yù)防、延緩、改善晚期動(dòng)脈粥樣硬化缺氧缺血及再灌注損傷的作用。XML可作為AS性疾病的補(bǔ)充或替代治療。臨床不僅要研究XML治療AS的啟動(dòng)過程中有效成分的調(diào)控因素和靶點(diǎn)，而且要構(gòu)建一個(gè)完整的干預(yù)機(jī)制體系。

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