肝硬化腹水的藥物療法

盧春燕，吳雄健

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展至中后期的階段，根據(jù)臨床表現(xiàn)及體征的不同可分為代償期和失代償期。代償期患者可無(wú)明顯癥狀和體征，失代償期患者可出現(xiàn)各種并發(fā)癥。腹水是肝硬化進(jìn)入失代償階段后最突出的一種并發(fā)癥，盡管處于失代償期的肝硬化患者不一定有腹水，但即使沒(méi)有腹水，后期出現(xiàn)腹水的概率仍然較大，肝硬化失代償期患者10年內(nèi)腹水的發(fā)生率可超過(guò)60%［1］。腹腔積液的存在使患者生活受到一定影響，積液長(zhǎng)期蓄積還可能引發(fā)其他相關(guān)并發(fā)癥如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等。腹水患者預(yù)后較差，1 年病死率約為15%，5 年病死率則高達(dá)44%［2］。目前普遍認(rèn)為，肝功能減退和門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致肝硬化患者出現(xiàn)腹水的原因，腹水的形成機(jī)制主要有以下幾方面：⑴門(mén)靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓升高，組織液回吸收減少漏入腹腔，這是腹水形成的關(guān)鍵因素；⑵有效循環(huán)血容量不足，腎血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS）激活，腎小球?yàn)V過(guò)率降低；⑶肝臟合成白蛋白能力減弱導(dǎo)致低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，毛細(xì)血管內(nèi)液體漏入腹腔或組織間隙；⑷肝臟對(duì)醛固酮和抗利尿激素滅能作用減弱，導(dǎo)致水鈉潴留；⑸肝淋巴量超過(guò)了淋巴循環(huán)引流的能力；⑹腸道黏膜受損、菌群失調(diào)或移位等，給長(zhǎng)期定植于腸道的革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌侵入人體體循環(huán)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，從而引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。在腹水的形成過(guò)程中，內(nèi)毒素血癥有可能發(fā)揮著重要作用［3］。肝硬化腹水治療是臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，現(xiàn)將腹水的藥物療法進(jìn)行綜述。

1 抗病毒藥物

在發(fā)達(dá)國(guó)家，肝硬化最常見(jiàn)的病因類(lèi)型為酒精性肝硬化，但在我國(guó)，病毒性肝炎尤其是乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化最常見(jiàn)的病因?？挂腋尾《舅幬锟捎行Э刂撇《緩?fù)制并能延緩疾病進(jìn)展，目前國(guó)際一線使用的抗乙肝病毒藥物主要為第三代核苷酸或類(lèi)似物恩替卡韋和替諾福韋。長(zhǎng)期規(guī)律服用抗病毒藥物可控制或延緩乙肝發(fā)展成肝硬化或逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展的速度，從而降低腹水產(chǎn)生的概率或頻率。此外，抗病毒藥物與其他一些藥物聯(lián)用時(shí)可更好地保護(hù)肝功能。臨床研究表明，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片抗肝纖維化效果顯著，可較好地緩解患者腹水情況，有效改善肝臟功能［4］。恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙型肝炎肝硬化腹水亦有較好的遠(yuǎn)期療效，值得臨床應(yīng)用與推廣［5］。

2 利尿劑

限水限鈉及使用利尿劑都是通過(guò)減少循環(huán)血量從而減少腹水的產(chǎn)生及蓄積?？诜蛩帒?yīng)用方法為：以螺內(nèi)酯∶速尿=100 mg∶40 mg 為起始劑量，連續(xù)服用3～5 天，若體重?zé)o明顯減輕，則以螺內(nèi)酯∶速尿=100 mg∶40 mg 的比例逐倍數(shù)加量，最多可加量至螺內(nèi)酯∶速尿=400 mg∶160 mg，此方法對(duì)50%患者有效。對(duì)于門(mén)診腹水患者，應(yīng)堅(jiān)持每周至少隨訪1次，假如體重?zé)o明顯減輕，任意一次尿的尿鈉過(guò)高，應(yīng)詳細(xì)了解并評(píng)估患者限鈉執(zhí)行情況，同時(shí)也應(yīng)思考患者的利尿劑劑量是否足夠，若劑量不夠應(yīng)酌情加量［6］。

3 白蛋白

肝硬化患者由于肝功能減退，合成功能減弱，導(dǎo)致白蛋白合成不足，當(dāng)白蛋白低于30 g·L-1時(shí)容易發(fā)生腹水，因此適當(dāng)補(bǔ)充外源性白蛋白可在一定程度上彌補(bǔ)內(nèi)源性白蛋白的缺乏，從而使血管內(nèi)的膠體滲透壓升高，減少液體從血管內(nèi)漏入腹腔或組織間隙，循環(huán)血容量也得以維持，腹水產(chǎn)生減少。在臨床上，當(dāng)患者腹腔積液較多時(shí)，常行腹腔穿刺抽液術(shù)改善癥狀，此時(shí)，若一次性放出積液較多，需輸入白蛋白擴(kuò)容，以防患者出現(xiàn)不適。“中國(guó)指南”推薦放腹水1 L 時(shí)，靜脈補(bǔ)充白蛋白4 g［7］，臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體病情適當(dāng)調(diào)整劑量。

4 血管升壓素2型受體拮抗劑

可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腎細(xì)胞上的血管升壓素2（Vasopressin 2，V2）型受體，選擇性保鈉排水，使腹水患者的臨床癥狀得到有效的改善，代表藥物如托伐普坦（TLV），TLV 是目前臨床上普遍使用的藥物。研究顯示，與傳統(tǒng)的腹水治療相比，給予TLV 可更好地控制難治性腹水，并減少額外的侵入性操作或住院次數(shù)［8］。我國(guó)指南推薦初始劑量15 mg·d-1，可逐漸加量至60 mg·d-1。長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致腎衰，故不建議使用超過(guò)30 d［9］。

5 特利加壓素

特利加壓素為內(nèi)源性加壓素的合成類(lèi)似物，具有縮血管作用，可選擇性與血管升壓素1（Vasopressin 1，V1）型受體結(jié)合，使平滑肌血管收縮，降低肝臟的血流量和門(mén)脈壓，增加腎血流，降低腎素、醛固酮水平，進(jìn)而增加尿量、尿鈉及肌酐的排泄改善腹水情況。一項(xiàng)研究將93 例中重度肝硬化腹水患者分成兩組，一組只給予基礎(chǔ)治療2周（對(duì)照組），一組在給予基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用特利加壓素輔助治療2 周（研究組）。結(jié)果顯示，研究組治療后較對(duì)照組尿量明顯增加，腹水深度明顯降低，腹圍明顯減小，體重明顯減輕，門(mén)靜脈、脾靜脈內(nèi)徑降低幅度較大［10］。我國(guó)指南推薦常規(guī)劑量1～2 mg·（12 h）-1，連續(xù)應(yīng)用5～7 d［9］。

6 米多君

米多君是腎上腺素α1受體激動(dòng)劑，可選擇性作用于外周血管α1受體，增加外周阻力，促進(jìn)血液回流，從而有效循環(huán)血容量增加，腎臟血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，加快水、鈉排出。美國(guó)肝病協(xié)會(huì)推薦米多君治療難治性腹水［11］。

7 奧曲肽

奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，作用機(jī)理與生長(zhǎng)抑素相似，具有多種生理活性，其中用于治療肝硬化腹水所依據(jù)的生理作用主要有兩個(gè)：⑴減少內(nèi)臟血流量的作用。內(nèi)臟血流量減少，則回流至門(mén)靜脈的血流減少，門(mén)靜脈壓力降低；⑵抑制胰高血糖素的分泌作用。胰高血糖素具有擴(kuò)血管作用，胰高血糖素分泌減少，則其擴(kuò)血管作用減弱，進(jìn)而門(mén)靜脈壓力降低。一項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)于難治性腹水患者，在予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合加大補(bǔ)液量，能促進(jìn)患者尿量自發(fā)性增多，顯著減少患者腹水量［12］。

8 抗凝治療

肝硬化腹水患者由于肝臟合成功能?chē)?yán)重受損，導(dǎo)致合成凝血酶原、凝血因子減少，進(jìn)而凝血狀態(tài)差。一項(xiàng)臨床研究將160例肝硬化腹水患者隨機(jī)分為三組，即常規(guī)治療組、抗凝治療組和空白組。常規(guī)治療組只給予常規(guī)治療，抗凝治療組在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每日皮下注射低分子肝素，空白組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日皮下注射同等劑量的0.9%氯化鈉溶液。結(jié)果顯示，抗凝治療組腹水消退時(shí)間、D-二聚體水平少于常規(guī)治療組和空白組［13］。這表明對(duì)于肝硬化腹水患者，若無(wú)出血傾向，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素，可使腹水消退時(shí)間明顯縮短，凝血狀態(tài)明顯改善。

9 利福昔明

利福昔明是一種腸道抗生素藥物，主要用于治療腸道感染，具有廣譜殺菌、抑菌作用，且具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，用于肝硬化患者可降低內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率以減少腹水、感染以及肝性腦病的發(fā)生和調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài)，即能夠影響腸道-微生物-肝臟軸［7］，是預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的新策略。

綜上所述，抗病毒治療可有效延緩乙肝發(fā)展為肝硬化，起到預(yù)防作用，而對(duì)于已發(fā)展為肝硬化腹水的乙肝患者，規(guī)律服用抗病毒藥物亦可減緩腹水的產(chǎn)生速度。在常規(guī)應(yīng)用利尿劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用白蛋白、托伐普坦、特利加壓素、米可君、奧曲肽，可顯著減少腹水，使患者的生活質(zhì)量得到提高；在無(wú)出血傾向的情況下，聯(lián)合采取抗凝治療亦有可觀的療效。腸道菌群現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)，α 晶型利福昔明正是通過(guò)改善肝硬化患者的腸道微生態(tài)來(lái)發(fā)揮預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的作用，但研究尚不成熟，故臨床上還未得到推廣，這為我們深入研究肝硬化的治療提供了新思路。必須注意的是，藥物使用必須個(gè)體化及聯(lián)合用藥，療效才可靠、明顯。