靈芝在慢性萎縮性胃炎治療中的應用進展*

張碧云，陸 敏

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇 南京 210046；2.江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇 南京 210046)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)作為消化系統(tǒng)常見疾病，是指胃黏膜萎縮和固有腺體減少，黏膜基層增厚，伴或不伴腸化生、假幽門腺化生或異型增生[1]。在我國慢性胃炎患者中，CAG的發(fā)病率為25.8%，與年齡呈相關性，年齡越大，發(fā)病率越高[2]。臨床上可表現(xiàn)為上腹部不適、脹滿疼痛、反酸燒心、噯氣、口苦等癥狀?，F(xiàn)普遍認為胃癌的形成是由正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌，世衛(wèi)組織已將CAG列為胃癌前病變，與胃癌的形成密切相關。因此，積極治療CAG并干預CAG向腸化或異型增生的轉變對預防胃癌具有重要意義。靈芝作為“藥食同源”的一種中藥材[3]，是常用扶正補益類抗腫瘤藥物之一[4]，不僅可以增強人體免疫力，清除組織氧自由基，提高抗氧化能力，以此改善胃黏膜狀態(tài)[5]；還能產(chǎn)生抗炎作用，有效逆轉腸化和異型增生，阻遏癌變[6]。

1 靈芝治療CAG的中醫(yī)辨證機理

《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“靈芝，益精氣，安神，增智慧，久食輕身不老，延年神仙?！膘`芝味甘、性平，歸心、肺、肝、腎經(jīng)，有補氣安神、止咳平喘的功效。它作為我國傳統(tǒng)的名貴中草藥，有神草、萬年蕈、木靈芝等別稱，是多孔菌科真菌赤芝和紫芝的干燥子實體，屬于木腐菌類的一種[7]。按五行可將靈芝分為青芝，赤芝，黃芝，白芝，黑芝，再加紫芝共稱為“六芝”[8]。2015年版的《中國藥典》將靈芝(赤芝、紫芝)收錄其中，靈芝成為一種食(藥)用菌[9]。在國家衛(wèi)生健康委員會2018年公布的藥食同源目錄中，新增加了靈芝、黨參、肉蓯蓉等藥物，靈芝也成為“藥食同源”的一種中藥材[3]。

CAG在中醫(yī)學屬于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”的范疇。本病的主要病位在脾胃，七情六淫、飲食勞倦侵犯脾胃，脾胃虛弱，功能受損，氣血、氣機失衡，故而發(fā)為慢性萎縮性胃炎[10]?！端貑枴费裕骸靶爸鶞?，其氣必虛”。正氣不足，無力抗邪，疾病遂發(fā)。其主要病機為脾胃虛弱。劉宇[11]利用中醫(yī)傳統(tǒng)輔助平臺軟件分析當代名中醫(yī)治療CAG的驗方，發(fā)現(xiàn)在基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合中“赤芍、百合、靈芝組”占第七位，而在基于熵層次聚類的新處方中“赤芍、百合、靈芝、西洋參”列為第六位。由此可見，靈芝是治療CAG的常用有效藥物之一。

2 靈芝治療CAG的中藥現(xiàn)代藥理學機理

靈芝主要包括多糖類、三萜類、甾醇類及蛋白質(zhì)類等活性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，靈芝活性成分具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用[12]。CAG的形成與胃黏膜的損傷和炎癥因子的形成密切相關。

2.1 抗氧化作用 胃黏膜的損傷與氧自由基的產(chǎn)生密切相關，氧自由基經(jīng)還原后成為活性氧，正常情況下活性氧會有一定的免疫和傳導功能，但過多的活性氧會作用于胃細胞膜，使其發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，形成分解產(chǎn)物為丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的脂質(zhì)過氧化物，破壞細胞膜功能，從而損傷胃黏膜細胞。而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)作為人體內(nèi)一種重要的酶類，能夠有效清除氧自由基，最大限度的保護胃黏膜[13]。靈芝及其有效成分具有抗氧化，清除氧自由基的作用。研究發(fā)現(xiàn)，松杉靈芝發(fā)酵物和靈芝孢子粉可以顯著降低血清中MDA的含量，提高SOD水平，能夠清除組織中具有殺傷力的活性氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應的發(fā)生，從而保護胃黏膜[14]。

2.2 抗炎作用 炎癥反應是一種正常的機體防御性反應，而非可控性炎癥則易觸發(fā)腫瘤的形成?！把?癌”轉變是胃癌發(fā)生的關鍵過程。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等炎癥因子在CAG轉向胃癌的過程中發(fā)揮著重要作用。TNF-α可以通過抑制胃酸分泌導致胃黏膜萎縮，促進炎癥反應；IL-6通過參與激活JAK/STAT途徑，促進腫瘤的形成；COX-2的高表達可以導致前列腺素E2的合成增加，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，導致炎癥反應。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進血管生長和細胞增殖，胃黏膜的損傷程度與其陽性表達率有關，從CAG發(fā)展到胃癌，VEGF的陽性表達率依次升高。因此，可從抑制炎癥因子和VEGF的表達來治療CAG[15-18]。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜提取物可以下調(diào)COX-2的表達和抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生[19]。黑靈芝多糖可以顯著降低TNF-α的水平，抑制活性氧的生成，產(chǎn)生抗炎作用[20]。

2.3 調(diào)節(jié)免疫作用 靈芝的免疫調(diào)節(jié)作用十分廣泛，可調(diào)節(jié)機體的非特異性免疫和特異性免疫。宋志強等[21]研究表明，黃邊靈芝多糖在一定濃度梯度范圍內(nèi)，能有效地促進免疫細胞如T細胞、B細胞、巨噬細胞的增殖，從而調(diào)節(jié)機體的免疫功能。靈芝孢子性平微溫，具有“健脾”功效。其通過改變機體能量代謝指標，增強相關酶的活性和減少乳酸的堆積，促進機體線粒體能量代謝和糖酵解代謝，改善脾陽虛的狀態(tài)，增強免疫功能，提高機體防御能力[22]。

2.4 抗腫瘤作用 靈芝具有抗腫瘤作用。秦琳等[4]認為靈芝可能是通過增強免疫作用，抑制癌細胞的增殖分裂，促進癌細胞凋亡等方面發(fā)揮抗腫瘤作用。胃癌的形成與細胞周期調(diào)控異常密切相關。劉星含等[23]發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以降低人胃癌細胞株HGC27的細胞活力，抑制細胞周期相關酶的表達，阻滯腫瘤細胞的周期進程，從而誘導其凋亡。靈芝免疫蛋白是靈芝的一種生物活性物質(zhì)，對癌細胞具有抑制作用。許燕等[24]通過試驗研究發(fā)現(xiàn)，從大腸桿菌中提取的靈芝免疫蛋白對大部分人胃癌細胞株具有較強的抑制作用。

3 靈芝治療CAG的臨床應用

疾病的發(fā)生發(fā)展都有一定的傳變規(guī)律，在疾病發(fā)生之后，要早診斷、早治療，切斷途徑，防止傳變。CAG發(fā)生之后易向腸化生和異型增生轉變，進而逐漸發(fā)展為胃癌，因此，積極治療CAG可有效預防胃癌的發(fā)生。

3.1 靈芝中藥復方治療CAG

3.1.1 從虛論治 脾胃虛弱為本病的基本病機，五臟之傷，窮必及腎，劉啟泉教授[25]認為脾胃腎三者之間常相互影響，從“腎”論治CAG頗有經(jīng)驗，常用炒山藥、靈芝、西洋參、絞股藍等藥物合用組方補腎氣以和胃氣，治療CAG腎氣不足證。周宜軒教授[26]善從“陰陽”論治CAG，陰陽虛者，須培腎元，周師常用滋陰兼溫補脾腎法治療脾腎陰陽兩虛證，藥用黃芪、黨參、太子參、靈芝、干姜、牛膝、鹽補骨脂等，諸藥合用，滋陰益腎，脾腎陰陽雙補。方中靈芝起到補氣益腎的作用，有扶正固本之意。靈芝的扶正作用還可表現(xiàn)為清除氧自由基，提高抗氧化能力等方面[27]。王守安等[28]通過CAG模型大鼠實驗的研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，蘆薈、猴頭菇、靈芝中藥合劑組的胃黏膜病理組織觀察情況較好，能夠顯著升高SOD的活性(P<0.05)以清除胃黏膜組織氧自由基，降低MDA含量(P<0.05)來提高機體抗氧化能力，保護胃黏膜。

3.1.2 從虛實夾雜論治 《素問》曰：“夫百病之生也，皆生于風寒暑濕燥火，以之化之變也”。六淫之氣均可化之為毒，蔣士生教授從“伏毒”角度論治CAG，認為外邪入侵，脾胃受損，失于健運，水濕內(nèi)停，毒邪久蘊，終成濕毒內(nèi)蘊，脾胃虛弱，為本虛標實證。善用健脾益氣解毒方加減(黨參、白術、茯苓、陳皮、靈芝等)治療此證，可起到清熱解毒、健脾益氣的作用，以改善癥狀，修復胃黏膜病變[29-30]。凡初病在經(jīng)，久病在絡，付玉等[31]從“絡病”理論分析CAG，認為邪氣侵入人體，正邪交爭，阻于絡道，致使絡脈不暢，久則瘀血濁毒凝滯于絡脈，損傷絡脈。運用“甘溫益氣”之法使氣血得以運行，胃絡得以通暢，以靈芝益氣加之活血化瘀通絡藥物，祛除胃絡之邪氣，以改善胃黏膜損傷。方選益胃消瘀方加減(紅參、三七粉、靈芝、薏苡仁、茯苓等)治療。

3.2 靈芝中藥復方治療CAG伴腸上皮化生 腸上皮化生是指胃黏膜上皮細胞被腸型上皮細胞所代替，為萎縮的進一步發(fā)展。名中醫(yī)祁宏[32]在運用膏方治療CAG伴腸化生時，重視補氣陰，健脾胃，方中靈芝、酸棗仁、山茱萸、夜交藤補益心脾，培育肝腎。臨床醫(yī)案表明，用此膏方加減治療，患者胃部不適癥狀消失，胃鏡示慢性淺表性胃炎，說明此膏方可有效治療CAG并逆轉腸化。陳福如教授[33]用經(jīng)驗方萎胃湯(黃芪、靈芝、白術、茯苓、半夏、陳皮等)來治療CAG行之有效，方中黃芪、靈芝、白術增強免疫能力，靈芝配伍莪術可以逆轉腸化，產(chǎn)生抗癌作用。

3.3 靈芝中藥復方治療CAG伴異型增生 異型增生則是在腸化生的基礎上，胃黏膜持續(xù)受到損傷，呈現(xiàn)出黏膜細胞和腺體的異常增生現(xiàn)象。李潔[34]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，逆增方可以通過降低COX-2和VEGF的表達來阻止異型增生向胃癌轉變。郭敏等[5]大鼠實驗表明，健脾活瘀方組(黨參、白術、茯苓、靈芝、、甘草等)大鼠胃黏膜病理形態(tài)較好，此方可顯著降低血清中IL-6炎癥因子的水平，促進抑癌基因的表達，干預胃癌的形成。曹國強[35]選取58例胃癌前病變患者，發(fā)現(xiàn)加味蒲連復胃湯(香附、靈芝、山慈菇、莪術等藥物)可以明顯改善患者的臨床癥狀，治療總有效率達93.10%，還有抑制腫瘤形成的作用。這表明靈芝中藥復方在一定程度上可以逆轉萎縮、腸化和異型增生，阻止CAG向胃癌轉變。

4 小結

綜上所述，靈芝治療CAG，以補中益氣之功效，增強人體正氣，提高機體免疫力；以扶正固本之功效提高組織抗氧化能力，清除胃黏膜組織氧自由基，降低血清中炎癥因子的含量以增強抗炎作用，減少胃黏膜損傷，從而減輕胃黏膜炎癥反應。靈芝及其中藥復方對CAg，CAG伴腸化、CAG伴異型增生均有一定治療作用，可以有效干預CAG向胃癌轉變，臨床上值得推廣和使用。