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    公立醫(yī)院臨床研究協(xié)調(diào)員的現(xiàn)狀與創(chuàng)新管理模式探索

    2023-01-04 11:15:58劉裕
    中國社區(qū)醫(yī)師 2022年7期
    關鍵詞:試藥臨床試驗受試者

    劉裕

    410000長沙市第一醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu),湖南長沙

    藥物臨床試驗

    藥物臨床試驗是指以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗,意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學以及其他藥效學在相互作用下出現(xiàn)藥物不良反應,或者是人體對藥物吸收程度、代謝以及排泄等變化,以此確定藥物在實際使用過程中會產(chǎn)生什么樣的療效以及藥物安全性[1]。國外相關研究人員把臨床上試藥人員稱為志愿者,但是在我國會將這部分人員稱為“受試者”。在志愿者中,有身體健康的人群,也有患有不同疾病的患者,這樣可以讓試藥類型具有全面性特點。但是,在實際參與試藥的志愿者中,患者占據(jù)大部分,這樣選擇的主要原因是為了查看不同藥物在相互作用下產(chǎn)生的反應,對新藥的療效、安全性以及存在的不良反應。換言之,就是一個新的化合物或有效化學成分被發(fā)現(xiàn),經(jīng)過動物實驗證實有效后,想進一步證實該物質(zhì)在人體是否同樣有效,并且是否有廣泛應用的前景?;颊邊⒓优R床試驗服用(使用)某種新藥前必須征得其本人或監(jiān)護人的同意,臨床試驗最重要的一點就是必須符合倫理原則。也就是相關人員必須要給予試藥人員充分的尊重,必須要在滿足試藥者個人利益的前提下來進行。在試藥期間,試藥人員可以根據(jù)自己的意愿選擇是否停止試藥,無論試藥者做出怎樣的決定,相關人員都沒有權利進行干涉??偠灾?,對臨床試驗進行精心設計,提升其實際可操作性,是提升人們對健康需要的主要方式,也是研制新藥提高效率的方式。

    藥物臨床試驗的分期

    藥物臨床試驗一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個階段和生物等效性試驗。

    Ⅰ期臨床試驗:在第一階段臨床試驗中,主要包含了臨床藥理學、人體試驗安全評價、藥代動力學試驗,這樣做的主要目的是為制定藥物試驗方案提供基礎試驗依據(jù)。包括:①耐受性試驗,對人體試藥后的反應進行初步了解,確定人體服用藥物后的安全性,觀察試藥志愿者在服用藥物后身體出現(xiàn)的變化;②藥代動力學試驗,對藥物在人體中出現(xiàn)的反應以及變化進行了解,也就是對人體對藥物吸收情況、消除、代謝分布等多個問題進行了解。

    Ⅱ期臨床試驗:治療作用初步評價階段。這一期的主要目的就是通過人體服用藥物后產(chǎn)生的反應對藥物藥效進行評價,對藥物的作用以及安全性進行初步確定,這一階段是為下一階段的新藥研究提供方向。

    Ⅲ期臨床試驗:治療作用確證階段。這一階段是為了對藥物的安全性、藥物作用、適應病癥以及不良反應等進行確定,對新藥進行整體性評價,通過風險評估的方式,為新藥注冊與審查進行準備。

    Ⅳ期臨床試驗:為新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。在這一階段新藥研發(fā)的過程中,相關人員會將志愿者范圍進行擴大,對藥物廣泛性使用下出現(xiàn)的不良反應以及藥物作用療效等進行評價,對藥物對人體安全與風險進行評估,從而對藥物劑量以及其他研究進行改進與完善。

    生物等效性試驗:指用生物利用度研究的方法,以藥代動力學參數(shù)為指標,對相同藥物的藥效、藥物劑量進行對比,在同一環(huán)境下,對藥物在人體內(nèi)的吸收程度,藥效作用以及人體吸收速度等進行比對與研究,對不同成分、藥劑的藥物進行對比與研究,尋找相同功效的藥物在人體內(nèi)出現(xiàn)反應以及治療差異,并以此為基礎對臨床接受與運用這一藥物程度進行分析,也就是使其能夠與其他藥物進行替換。

    我國公立醫(yī)院臨床試驗的監(jiān)管機制

    2004年3月-2019年12月,我國公立醫(yī)院臨床試驗機構(gòu)實施資格認定制,開展對企業(yè)是否具有臨床試驗資格進行認定,相關單位想要進行臨床藥物研究,必須獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的允許才可以進行相關試驗工作。此外,相關單位一定要在取得其他藥物臨床試驗機構(gòu)和專業(yè)資格認定的醫(yī)療單位進行[2]。臨床試驗監(jiān)管主要依靠有因核查、省級監(jiān)管部門的日常檢查、藥物臨床試驗注冊品種核查和藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復核檢查。

    臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)產(chǎn)生的背景及其定義:2015年臨床試驗“7.22 事件”暴露了我國臨床試驗的諸多質(zhì)量問題。隨著我國對臨床試驗各項要求的不斷提升,對相關人員素質(zhì)的提高等工作的開展,使我國臨床試驗中存在的問題逐漸得到完善,從根本上確保藥品的安全、有效。為此,專職的臨床研究協(xié)調(diào)員漸漸興起。

    CRC 作為研究團隊的一員,指經(jīng)主要研究者(PI)授權,并接受相關培訓后,在臨床試驗中協(xié)助研究者從事非醫(yī)學判斷的相關工作人員,是臨床試驗的執(zhí)行者、協(xié)調(diào)者和管理者[3]。

    CRC 的來源:目前,較常規(guī)的將CRC 分為院內(nèi)CRC 和院外CRC。院內(nèi)CRC 即臨床試驗機構(gòu)或PI 自行聘用的CRC,現(xiàn)在已少用此種方式。院外CRC 與研究中心管理組織(SMO)形成勞動合同關系,是SMO的雇員。申辦方/合同研究組織(CRO)、SMO 和臨床試驗機構(gòu)共同簽訂CRC 三方服務協(xié)議并由SMO 派遣CRC在臨床試驗機構(gòu)承擔相關工作。

    CRC 的職責:在臨床進行實驗時,經(jīng)PI 授權,CRC 的主要工作包括但不限于:①幫助研究人員準備或者是遞交相關研究材料,如立項/倫理資料;②協(xié)助各個相關單位進行資料審核、合同簽署以及其他事物性工作;③協(xié)助研究者完成受試者訪視的相關工作;④根據(jù)要求對常規(guī)診療/藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的原始數(shù)據(jù)進行管理;⑤協(xié)助研究人員進行監(jiān)管,如發(fā)現(xiàn)不良行為或者是其他問題進行報告;⑥對受試者藥物依從性管理工作進行協(xié)助;⑦病例報告表/電子數(shù)據(jù)采集的填寫、錄入;⑧受試者樣本的處理及管理;⑨輔助研究人員對各項資料、儀器、物資等進行管理;⑩協(xié)助研究過程中工作人員與相關單位各項事務的溝通與管理;○1協(xié)助研究者與申辦方/CRO、稽查人員溝通;○12協(xié)助研究者申請受試者補貼的報銷以及收集、核實受試者相關票據(jù);○13其他由研究者安排的非醫(yī)學判斷的工作。

    由此可見,CRC 作為臨床試驗團隊成員之一,全程參與臨床試驗,負責試驗數(shù)據(jù)的收集以及與受試者直接溝通等重要工作。同時,CRC 在PI 授權下承擔著協(xié)調(diào)和管理臨床試驗任務的職責,是申辦方/CRO、研究者、受試者和機構(gòu)之間的紐帶[4]。所以,CRC 在臨床試驗過程中扮演著重要的角色,與臨床試驗的質(zhì)量息息相關。

    存在的問題:由于行業(yè)供求關系的不平衡,導致CRC 這個如此重要的角色,在現(xiàn)階段存在諸多問題。①國家沒有統(tǒng)一的標準,CRC 的背景專業(yè)各異,所學專業(yè)不一樣,導致其知識結(jié)構(gòu)和能力參差不齊。②CRC 入職前缺乏統(tǒng)一固定的培訓。絕大多數(shù)CRC為應屆畢業(yè)生直接招聘入職,沒有任何臨床實踐經(jīng)驗。CRC 的入職前培訓依托其供職的SMO 公司。SMO 公司的實力及其培訓水平直接決定CRC 的受培訓狀況。③CRC流動性強,人員隊伍極不穩(wěn)定。不管從哪個方面來講,一定要對CRC 制定明確、統(tǒng)一的從業(yè)要求,由于行業(yè)歸屬不確定,CRC 缺乏行業(yè)認同感[5]。CRC 交接頻繁,給臨床試驗機構(gòu)以及試驗本身帶來很大的困擾。CRC 交接時很容易產(chǎn)生對事物理解的偏差和遺漏,臨床試驗機構(gòu)需要頻繁地對新CRC 資質(zhì)進行審核,對其進行帶教。另外,CRC 與受試者溝通交流能力的不足影響受試者的感受,或者影響受試者權益;處理樣本及試驗數(shù)據(jù)能力的高低影響試驗數(shù)據(jù)可靠性;與試驗各方的溝通交流的能力影響信息傳達的準確性和及時性;對機構(gòu)制度、SOP等不熟悉會導致辦事流程上的紊亂與效率低下。

    綜上,對CRC 進行規(guī)范管理,對于保護受試者權益、保證試驗數(shù)據(jù)科學性、提高試驗質(zhì)量及可信度等均至關重要。

    國內(nèi)外的管理經(jīng)驗:美國CRC 基礎教育主要為邊工作邊學習(OJT)。在工作人員從事相關工作的時,需要定期參加相關學習、探討會以及進行繼續(xù)教育等。在日本,培訓和認證CRC 人數(shù)最多的是SMO 協(xié)會,這個協(xié)會為相關研修人員制定統(tǒng)一的學習教材與資料,對每一名CRC 工作人員都采取相同的教育模式,即“基礎教育-業(yè)務教育-繼續(xù)教育”,同時,在這些人員接受教育時,必須要修到要求規(guī)定學時后才可以從事相關工作,并且與協(xié)會相關會員單位在制定相關培訓計劃以及制度時,也會按照教材進行制定,協(xié)會每年都會定期開展從業(yè)人員資格認證考試,只有考試合格后,才可以獲得相關證書,從事相關行業(yè)工作[6]。

    北京醫(yī)院臨床試驗研究中心王欣等[7],實地走訪考察了日本SMO協(xié)會、有明醫(yī)院等機構(gòu),介紹了日本CRC行業(yè)的培訓和認證。他們認為,開展與CRC相關的系統(tǒng)的、規(guī)范的培訓活動既可以是提升CRC質(zhì)量基本保證,是促進CRC向?qū)I(yè)化發(fā)展的有效方式。四川大學華西醫(yī)院探索出適合該院的CRC 人員培訓體系,編撰了培訓提綱及教材,建立了全院CRC 培訓課程、年度培訓計劃及嚴謹?shù)目己藱C制[4]。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院徐懿萍等[5]認為,從事CRC 相關工作的人員首先要擁有一定的知識儲備,并在經(jīng)過正確且系統(tǒng)的培訓后工作素質(zhì)有明顯提升,對于CRC 工作人員的從業(yè)資格進行確定,并制定從業(yè)規(guī)定,從行業(yè)發(fā)展以及規(guī)范等多個方面對相關工作人員的從業(yè)資格以及資質(zhì)進行考核,以此來保證臨床研究工作的有效性。長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院采取與SMO 公司共同管理CRC 的模式,建議細化CRC 績效考核機制,建立符合醫(yī)院特點的職業(yè)培訓系統(tǒng)[8]。

    CRC 勝任特征模型:1973年,哈佛大學教授Mcclel Land 首先提出勝任特征的概念。郭妍婷等[9]通過文獻研究、工作分析,應用洋蔥模型(分層)理論研究首次建立了CRC勝任特征模型。通過修正勝任特征構(gòu)成要素的定義,得到4 個一級指標、23 個二級指標。并且利用層次分析法,確定了CRC勝任特征權重。

    CRC 勝任特征模型的研究結(jié)論指出,一名合格的CRC,最重要的是責任心,其次是主動性,數(shù)據(jù)錄入時嚴謹細致,保證數(shù)據(jù)完整真實、可溯源,并能妥善處理各種突發(fā)情況。此外,CRC 應熟悉臨床試驗的操作流程和試驗相關資料。動機在勝任特征中占據(jù)重要地位,CRC 應將保證臨床試驗的客觀、真實,保障受試者的權益作為工作的出發(fā)點。慎獨精神體現(xiàn)的是對受試者、試驗數(shù)據(jù)、醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境的誠信。作為CRC,還應踏實敬業(yè),積極進取,掌握患者管理流程,熟悉臨床試驗相關法律法規(guī),運用良好的溝通協(xié)調(diào)能力和時間資源管理能力協(xié)調(diào)試驗各方,管理好臨床試驗。因此,提高CRC的整體素質(zhì)、水平和工作勝任能力,對提高臨床試驗質(zhì)量具有重要意義。

    創(chuàng)新管理的初步探索

    基于CRC 勝任特征模型得出合格CRC 的標準,那么在管理過程中,可以將此標準作為管理目標,依據(jù)目標制定相關的管理策略。

    建立管理制度和標準操作規(guī)程:起草并建立CRC 管理的相關制度和標準操作規(guī)程(SOP),作為臨床試驗機構(gòu)相關制度、SOP 的重要組成部分。SOP 中需要細化CRC 管理的所有內(nèi)容、方式、流程,嚴格依照SOP 對CRC 實施管理。編寫CRC 工作手冊或工作指引,內(nèi)容涵蓋醫(yī)院層面的規(guī)章制度、臨床試驗機構(gòu)及專業(yè)層面的與試驗開展關系密切的制度、SOP,以及相關的辦事流程與指引。例如開具增值稅發(fā)票的辦事流程、受試者補貼報銷的辦事指引等。

    統(tǒng)一入職門檻和標準:CRC 的背景專業(yè)必須是醫(yī)藥護相關專業(yè),本科及以上學歷。CRC 必須有不少于32 個學時的GCP 知識培訓經(jīng)歷并獲得證書。一般要求CRC 有一年以上臨床試驗工作經(jīng)驗,如為應屆畢業(yè)的生,應于入職前在臨床試驗機構(gòu)跟隨高一級CRC 進行見習、實習,跟項目,時間不得少于3 個月。CRC 正式上崗前應經(jīng)過臨床試驗機構(gòu)辦公室(簡稱機構(gòu)辦)組織面試,如面試未通過不予接受;面試通過者向機構(gòu)辦遞交其SMO 公司委派函和備案資料,并且簽署機構(gòu)保密協(xié)議。機構(gòu)辦為CRC 制作發(fā)放專用胸牌或工作證。

    加強過程中管理:上崗后由機構(gòu)辦定期對CRC開展培訓,頻率每月1 次或每2 個月1 次,可根據(jù)實際情況或制定的SOP確定。培訓內(nèi)容常規(guī)為新的法律法規(guī)、行業(yè)動態(tài)、CRC 手冊中的內(nèi)容等。還可以針對試驗過程中的藥品管理、資料管理、方案違背、嚴重不良事件報告、質(zhì)控問題等具體案例,提取出來討論,交流處理經(jīng)驗,避免再次發(fā)生或減少發(fā)生次數(shù)。以此提高CRC 分析問題、解決問題的能力,以及處理突發(fā)情況的能力。同時,可組織CRC 進行工作匯報,每月1 次或每2 個月1 次,依據(jù)臨床試驗機構(gòu)項目承接及項目入組情況確定。

    增強歸屬感:要求CRC 參與醫(yī)院及所在科室的一般事務或培訓,必要時參加輔助科室的培訓,包括但不限于業(yè)務知識、人格塑造、人生規(guī)劃等方面的講座,提高CRC 的歸屬感與融入感。表現(xiàn)出色的CRC,可以將之納入機構(gòu)質(zhì)控員隊伍,參與項目質(zhì)控,提高業(yè)務能力和職業(yè)獲得感,同時對其所在SMO 公司給予一定政策上的優(yōu)待。創(chuàng)造條件為CRC 提供專門的辦公區(qū)域或工作室,并配備一定的設施設備。通過合理方式維持機構(gòu)內(nèi)CRC隊伍的穩(wěn)定性。

    評價與考核:依據(jù)CRC 勝任特征,以試驗各個環(huán)節(jié)為切入點,制定量化評分表。評分指標有試驗操作流程、病例報告表/電子數(shù)據(jù)采集錄入、樣本處理與管理、資料遞交、與受試者及試驗各方溝通能力等,并且綜合受試者、SMO 公司、申辦方、機構(gòu)辦、PI、研究團隊成員及倫理辦公室各方對CRC 的評價,評價與考核可每季度1 次或半年1 次。相關單位應將此評價考核結(jié)果存檔,作為CRC 的個人檔案,在行業(yè)內(nèi)通用。

    總結(jié)

    2020年實施機構(gòu)備案制以來,已有千余家機構(gòu)可開展臨床試驗;現(xiàn)階段國家鼓勵創(chuàng)新藥研制,也給臨床試驗機構(gòu)帶來新的機遇,將需要更多的CRC 參與到臨床試驗工作中。CRC 的工作能力與服務態(tài)度影響著臨床試驗的質(zhì)量,加強其管理對臨床試驗的開展至關重要,希望行業(yè)內(nèi)能逐步建立起一套規(guī)范、統(tǒng)一的CRC 評價體系和標準,讓CRC 的職業(yè)更明朗,隊伍更穩(wěn)定,也以期為新備案的臨床試驗機構(gòu)在CRC管理上提供一些啟發(fā)和借鑒。

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