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    遺傳性膽汁淤積性肝病的研究進(jìn)展

    2023-01-04 09:16:10俞樓陸倫根
    肝臟 2022年8期
    關(guān)鍵詞:遺傳性膽汁酸肝移植

    俞樓 陸倫根

    遺傳性膽汁淤積性肝病是指一類由遺傳因素造成膽汁形成、分泌和排泄障礙,膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液導(dǎo)致的臨床癥候群[1]。遺傳性膽汁淤積性肝病由基因變異所致,常見于兒童,隨著基因檢測(cè)技術(shù)的普及,過去很多被認(rèn)為是特發(fā)性膽汁淤積性肝病的成人患者最終被診斷。臨床表現(xiàn)為瘙癢、乏力、黃疸和不同程度的肝外表現(xiàn),嚴(yán)重者可致肝硬化、肝癌、肝衰竭。遺傳性膽汁淤積性肝病診斷主要依賴于基因檢測(cè)和病理學(xué)檢查。該類疾病的治療手段十分有限,新近被批準(zhǔn)的藥物為患者和肝病醫(yī)生帶來了曙光。

    一、家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(FIC)

    FIC是一組常染色體隱性遺傳疾病,常從新生兒起病,成人亦可發(fā)病。FIC約占嬰幼兒膽汁淤積癥9%~13%,發(fā)病率約1/5萬(wàn)~1/10萬(wàn),男女無明顯差異[2]。FIC主要臨床表現(xiàn)是膽汁淤積、肝腫大、凝血障礙、瘙癢、發(fā)育不良,最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭,以嚴(yán)重瘙癢最為常見。FIC包括1~6型及新發(fā)現(xiàn)的基因型,分別由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53基因突變導(dǎo)致肝細(xì)胞毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體異常所致。FIC 1、2、4、5、6型及USP53等以低谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT),F(xiàn)IC 3型以高GGT為特征。FIC患者查體可見明顯的皮膚抓痕,膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管通暢。該病多表現(xiàn)為連續(xù)的疾病譜,從“良性”BRIC到嚴(yán)重型 PFIC,肝組織學(xué)表現(xiàn)肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積,多不伴膽管增生,可顯示肝纖維化,最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭;部分病例可呈反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢和膽汁淤積,每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,然后有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀,因此稱為 BRIC。BRIC 在發(fā)作時(shí)肝組織學(xué)表現(xiàn)肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積,但無明顯纖維化;發(fā)作間期肝組織學(xué)和肝功能正常。最初認(rèn)為盡管每次BRIC發(fā)作很嚴(yán)重,但不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化,然而后來觀察到一些所謂的 BRIC 病例反復(fù)發(fā)作,同樣會(huì)進(jìn)展為終末期肝病。因此目前有提出將“良性”這一詞語(yǔ)刪除。也有作者觀察到一些 FIC 病例僅在嬰兒期出現(xiàn)膽汁淤積癥,無反復(fù)發(fā)作,叫做暫時(shí)性嬰兒膽汁淤積癥。

    FIC1又稱作Byler病或FIC1缺陷病,由ATP8B1基因的雙等位基因突變?cè)斐?,F(xiàn)IC1的基因型和表型關(guān)系不密切。FIC1基因同時(shí)在多種肝外上皮細(xì)胞中表達(dá)(腸道、胰腺、肺和內(nèi)耳等),F(xiàn)IC1缺陷還會(huì)導(dǎo)致腹瀉、胰腺疾病、肺炎、異常出汗、聽力障礙和生長(zhǎng)不良[3]。此外,F(xiàn)IC1缺陷與復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC1)以及妊娠1型肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP-1)有關(guān)。早期組織學(xué)表現(xiàn)肝小管膽汁淤積和肝板破壞伴巨細(xì)胞變,晚期表現(xiàn)為膽汁性肝硬化。電鏡顯示毛細(xì)膽管內(nèi)有粗顆粒膽汁(Byler膽汁)、微絨毛減少、毛細(xì)膽管膜中斷。

    FIC2又稱作膽鹽輸出泵(BSEP)缺陷病,由編碼BSEP的ABCB11基因突變?cè)斐?。BSEP缺陷導(dǎo)致結(jié)合膽汁酸在肝細(xì)胞滯留,導(dǎo)致肝功能損傷、肝癌發(fā)生。ABCB11基因突變還可致FIC2或ICP。FIC2有病情快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),可表現(xiàn)為嚴(yán)重瘙癢、早期肝衰竭和肝、膽管、胰腺癌[4]。FIC2肝組織學(xué)表現(xiàn)為毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積、巨細(xì)胞變、小葉炎癥和纖維化等。FIC3也被稱為多藥耐藥蛋白(MDR3)缺陷病,由ABCB4基因突變導(dǎo)致。與其他類型FIC不同,MDR3缺乏使磷脂酰膽堿不能從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管導(dǎo)致高GGT。FIC3的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和預(yù)后具有高度變異性,臨床可表現(xiàn)為嚴(yán)重的新生兒膽汁淤積癥、ICP、肝硬化或肝衰竭等,常需要早期肝移植。一項(xiàng)關(guān)于38例FIC3患者的研究中,26例兒童時(shí)期發(fā)病患者中有50%需要肝移植,而成年后發(fā)病則無需行肝移植術(shù)[5]。肝組織學(xué)以膽管增生和炎細(xì)胞浸潤(rùn)為主,進(jìn)展期表現(xiàn)為肝硬化。

    FIC4 是2014年Sambrott等[6]首先報(bào)道由TJP2基因突變所致。TJP2缺陷與緊密連接蛋白claudin-1減少有關(guān),導(dǎo)致細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)破壞、膽汁漏入肝實(shí)質(zhì)。此外,USP53基因和TJP2有相互作用,其缺陷還可伴有聽力障礙。FIC4基因型與表型相關(guān),常需要早期肝移植。FIC 5是2016年首先報(bào)道由編碼核受體FXR的NR1H4基因突變所致。FXR是維持膽汁酸平衡關(guān)鍵蛋白,NR1H4 基因缺陷可表現(xiàn)為嚴(yán)重新生兒膽汁淤積、凝血障礙或肝衰竭。FIC6則2017年首先發(fā)現(xiàn)由MYO5B 基因缺陷引起,基因型表型密切相關(guān),MYO5B功能完全缺失可引起微絨毛包涵體病,部分缺失可致BSEP不能準(zhǔn)確定位引發(fā)膽汁淤積[7]。

    基因檢測(cè)是診斷FIC的金標(biāo)準(zhǔn),肝臟病理學(xué)對(duì)診斷有重要價(jià)值。FIC一旦發(fā)病則進(jìn)展迅速,預(yù)后不良。FIC突出表現(xiàn)為嚴(yán)重的瘙癢,常規(guī)藥物如UDCA、抗組胺藥或利福平對(duì)瘙癢療效不佳。晚期治療措施主要包括膽管分流術(shù)(BDS)和肝移植。UDCA可改善部分FIC3型患者肝功能。FIC既往無有效治療藥物,2021年下半年美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于治療FIC所有亞型的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(IBATi)Odevixibat。Odevixibat是一種強(qiáng)效、非全身性、具有最小的全身暴露并在腸道內(nèi)局部發(fā)揮作用,代表了PFIC治療策略的重要轉(zhuǎn)變。

    二、Alagille綜合征

    Alagille綜合征(ALGS)是一種可累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病,常在嬰兒期發(fā)病,該病以膽管減少或缺乏、膽汁淤積和不同程度的肝外器官受累(心血管系統(tǒng)、腎臟、眼睛、顏面和骨骼等)受累為特征,估計(jì)發(fā)病率1/3萬(wàn)~1/7萬(wàn)之間[8]。ALGS臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的瘙癢、黃色瘤、脂溶性維生素缺乏、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等。肝臟病理學(xué)典型表現(xiàn)為小葉間膽管較少或缺乏。超過94%的ALGS患者檢測(cè)到Jag1基因突變,2%~3%由NOTCH2基因突變引起。基因型和表型無明顯相關(guān),即使遺傳相同基因突變的家庭成員的病情嚴(yán)重程度可不同,提示基因修飾可能起重要作用。研究表明,可作為非酒精性肝病肝纖維化進(jìn)展期標(biāo)志物的THBS2基因可能作為基因修飾影響疾病嚴(yán)重程度,但其機(jī)制不清。已在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)兩種可能的基因修飾,缺失Poglut1和Jag1基因可以改善小鼠模型膽管病表型,而缺乏SOX9基因可導(dǎo)致更嚴(yán)重的膽管發(fā)育異常[9-10]。ALGS主要治療措施是對(duì)癥處理和脂溶性維生素補(bǔ)充。近期,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了IBAT抑制劑Maralixibat治療1歲以上ALGS患兒的膽汁淤積性瘙癢。Odevixibat也正被開發(fā)用于治療該病。而基因修飾或基因治療是否可用于治療則需更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

    三、膽汁酸合成障礙

    膽汁酸合成障礙(BASDs)是一類常染色隱性遺傳病,BASDs主要由HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1等基因突變導(dǎo)致合成兩種主要膽汁酸(膽酸和去氧膽酸)所必需的酶存在缺陷。臨床上以HSD3B7基因編碼的3β-HSD缺乏最為常見[11]。BASDs約占兒童膽汁淤積的2%,該病以低GGT、血清膽汁酸水平為特征,臨床表現(xiàn)為膽汁淤積、脂溶性維生素缺乏和發(fā)育遲緩,并且不同酶缺陷的臨床表型略有不同。肝臟病理學(xué)表現(xiàn)為巨細(xì)胞變或慢性肝炎。BASDs診斷需要在血、尿膽汁酸分析基礎(chǔ)上結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果。該病尚無根治手段,主要以補(bǔ)充膽汁酸、脂溶性維生素及對(duì)癥治療為主,部分患者需肝移植。膽汁酸替代治療療效較好,因此早期確診并盡早應(yīng)用膽汁酸可明顯改善臨床癥狀,減少肝移植發(fā)生率。

    四、膽道閉鎖

    膽道閉鎖(BA)是一種嚴(yán)重的以肝外膽管阻塞為主要特征的新生兒肝病,歐美發(fā)病率為1/12 000~1/18 000[12],我國(guó)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。BA是兒科肝移植最常見的病因(40%~50%),如不及時(shí)治療,患兒2歲前即可出現(xiàn)肝衰竭或死亡。BA的病因和發(fā)病機(jī)制不清,可能與遺傳易感性、病毒感染、毒素、血管損傷和膽管炎癥、纖維化有關(guān)[13]。BA多為孤立性發(fā)病,10%患兒表現(xiàn)為膽管閉鎖脾畸形綜合征(BASM)。BA主要依靠膽道造影和肝臟病理學(xué)確診,膽管細(xì)胞原纖毛減少和功能異常與其發(fā)病相關(guān)。BA不遵循孟德爾遺傳定律,極少呈家族性發(fā)病。最近,研究人員通過全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn) PKD1L1基因突變與部分BA相關(guān)[14]。BA的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為盡早行Kasai手術(shù)(肝門空腸吻合術(shù)),但膽汁淤積和肝纖維化在術(shù)后可能會(huì)持續(xù)進(jìn)展,僅有部分患者達(dá)到自體肝存活,其余仍需接受肝移植。IBATi對(duì)治療BA有一定的應(yīng)用前景。

    五、囊性纖維化相關(guān)肝病

    囊性纖維化相關(guān)肝病(CFLD)是一種常染色體隱性遺傳性疾病,由囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR) 基因突變引起。CFTR蛋白特異性表達(dá)于膽管上皮細(xì)胞膜,其功能障礙可使細(xì)胞水、碳酸氫根離子跨膜運(yùn)輸受阻,膽汁黏稠度及pH改變,繼而發(fā)生膽汁淤積[15]。CFLD的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn),其診斷主要依據(jù)肝囊性纖維化、生化異常、肝腫大及肝內(nèi)多發(fā)囊性病變,而肝臟病理學(xué)價(jià)值不大。CFLD缺少有效治療藥物,UCDA可改善該病的生化和組織學(xué)指標(biāo),CFTR調(diào)節(jié)劑是治療CFLD的關(guān)鍵藥物,可能改變其自然病程[16]。

    六、遺傳性膽汁淤積性肝病的診療策略

    肝臟病理學(xué)對(duì)診斷遺傳性膽汁淤積性肝病具有重要價(jià)值,如ALGS組織學(xué)表現(xiàn)為小葉間膽管較少或缺乏,F(xiàn)IC1電鏡下顯示毛細(xì)膽管內(nèi)粗顆粒膽汁。此外,肝臟病理學(xué)還可評(píng)估肝纖維化程度。但肝臟病理學(xué)作用在部分疾病中的作用有限,如部分膽汁淤積性肝病患者病理學(xué)表現(xiàn)不典型如巨細(xì)胞變、羽毛狀變性,且不同疾病階段病理學(xué)特征亦可不同。

    基因診斷技術(shù)為遺傳性肝病的診斷提供了更多工具。目前,基因檢測(cè)技術(shù)已可明確診斷某些遺傳性膽汁淤積性肝病如FIC、ALGS、CFLD等,可延遲或避免肝活檢的必要性。基因診斷策略應(yīng)首先根據(jù)臨床表現(xiàn)行特異性基因檢測(cè),如患者符合特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(如ALGS),通常先對(duì)相關(guān)基因(Jag1、NOTCH2基因)進(jìn)行測(cè)序。臨床表型不典型者可行二代測(cè)序(NGS)明確相關(guān)基因突變。若NGS仍無法確診或患者為更復(fù)雜表型,則建議行全外顯子組測(cè)序。將來,基因?qū)W檢測(cè)或可成為遺傳性肝病診斷的必要條件。

    遺傳性膽汁淤積性肝病的治療目的在于補(bǔ)充足夠熱量、改善癥狀、促進(jìn)正常發(fā)育和預(yù)防并發(fā)癥。治療措施包括營(yíng)養(yǎng)治療、對(duì)癥治療、特異性治療和肝移植等。治療過程中需密切監(jiān)測(cè)患者的生化、免疫、生長(zhǎng)發(fā)育、肝硬化、肝癌等并發(fā)癥。遺傳性膽汁淤積性肝病的治療藥物十分有限,新的藥物如FXR激動(dòng)劑、IBATi、norUDCA等的開發(fā)為患者帶來了希望。針對(duì)發(fā)病機(jī)制的基因治療被認(rèn)為是一種十分有前景的療法,但尚需更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究來證實(shí)其有效性。

    盡管近年來在遺傳性膽汁淤積性肝病的診療方面有不少進(jìn)展,但該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)?;驒z測(cè)技術(shù)的普及使得遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷更加容易,基因檢測(cè)早于甚至優(yōu)于肝臟病理學(xué)檢查。遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步完善,治療上尚需更有效的藥物和療法。基因治療或個(gè)體化治療可能是未來發(fā)展方向。

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