呂文良教授論治慢性乙型病毒性肝炎的經(jīng)驗(yàn)探析

趙婷婷，呂文良

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 西安 712046；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院肝病科，北京 100032）

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持續(xù)作用于機(jī)體引發(fā)的慢性感染。HBV感染已經(jīng)成為一個(gè)全球性問題。截至2010年，全世界2.48億人乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，盡管有有效的疫苗可用，但該病毒每年導(dǎo)致約78萬人死亡[1]。HBV攜帶者呈現(xiàn)出從無癥狀攜帶狀態(tài)到肝硬化和肝細(xì)胞癌的廣譜性[2]。據(jù)估計(jì)，世界上約有15%~30%的慢性乙型肝炎病毒攜帶者患肝硬化、復(fù)雜終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHB主要通過抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等對(duì)癥治療，而中醫(yī)藥在治療慢性肝病方面療效顯著。

呂文良教授擅長(zhǎng)治療各類肝病，在臨證中重視氣血、濕熱與CHB的關(guān)系，呂文良教授從事臨床多年，善用黃芪、茵陳、黃芩、黃連、黃柏等藥加減治療CHB、肝纖維化、肝硬化等疾病，臨床療效顯著，患者在癥狀以及生化指標(biāo)各方面都有明顯改善。

1 對(duì)CHB的認(rèn)識(shí)

CHB沒有對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名，根據(jù)其癥狀可歸屬于中醫(yī)內(nèi)科的“脅痛”“黃疸”“鼓脹”等，以肝臟功能失調(diào)為主，涉及脾腎，后五臟受損。呂教授認(rèn)為，正氣虧虛乃是發(fā)病的內(nèi)在因素，即“邪之所湊，其氣必虛”。內(nèi)在正氣的充足是身體抵御外邪的力量，當(dāng)正氣充足時(shí)，體內(nèi)氣血周流順暢，臟腑功能協(xié)調(diào)，則外邪難以入侵機(jī)體，即使外邪強(qiáng)大侵入機(jī)體，正氣的充足也能保證身體不會(huì)迅速顯現(xiàn)癥狀。臟腑協(xié)調(diào)及氣機(jī)順暢，外邪不易入侵，有些邪氣雖然會(huì)侵入，但也不會(huì)迅速發(fā)病，或者容易治愈。飲食不節(jié)（過饑過飽、嗜食肥甘厚膩）、七情所傷、過逸過勞等都會(huì)耗傷氣血，損傷正氣，致使身體氣血周流以及臟腑功能失調(diào)，此時(shí)內(nèi)在虧虛，如遇疫毒侵襲，內(nèi)弱外強(qiáng)即正虛邪戀，終發(fā)為本病。發(fā)病初期脾胃受損明顯，肝木克脾土，脾失健運(yùn)，水濕運(yùn)化失調(diào)，成濕成痰影響氣機(jī)運(yùn)化，則有胸脅隱痛、食欲不振、食后腹脹等表現(xiàn)。如不及時(shí)治療，則水濕蘊(yùn)久而生熱，濕熱交織，濕熱難除，毒邪留戀，臨床上往往需要長(zhǎng)時(shí)間的治療方可使?jié)駸崛ィ龤鈴?fù)，癥狀乃去。濕熱不去，則會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化征象，出現(xiàn)面色晦暗、脾大等氣血不足的癥狀。濕熱久煎則會(huì)耗陰傷血，陰虛生虛熱，虛實(shí)交雜，兩熱相合，耗傷正氣，乏力癥狀明顯。發(fā)展為鼓脹時(shí)，濕熱之邪的阻滯導(dǎo)致血行不暢，“血不利則為水”，瘀、水、濕毒互結(jié)于腹中。水濕為陰邪，易困阻脾陽，日久會(huì)波及腎臟，使腎陽不振，日久膀胱無陽熱進(jìn)行水的氣化，則體內(nèi)水濕更甚[3]。濕熱具有黏膩、膠著之性，其構(gòu)建的炎癥微環(huán)境是促進(jìn)炎?癌轉(zhuǎn)化的重要致病因素[4]。構(gòu)建濕熱型結(jié)腸癌動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、腫瘤微血管數(shù)量明顯增高，其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)水平明顯增高，提示濕熱的環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，其內(nèi)在機(jī)制源于炎癥因子的高表達(dá)[5]。

呂教授認(rèn)為，應(yīng)將顧護(hù)正氣、清利濕熱解毒的法則貫穿CHB治療的始終。他在臨床上常運(yùn)用大劑量生黃芪益氣扶正。機(jī)體正氣充足，既可防止?jié)駸嵋叨緩?fù)襲，加重病情，亦可加速將邪毒排出體外，使疾病向愈。茵陳亦為君藥，清熱利濕，將濕氣從小便清出，濕去則熱無所倚。三黃則清熱解毒，輔助清利三焦?jié)駸?。臨床可根據(jù)病人具體癥狀表現(xiàn)在主方進(jìn)行中藥加減。

2 用藥依據(jù)

茵陳利濕熱以解毒，黃芪補(bǔ)脾肺之氣以祛毒，既祛邪又扶助正氣，二藥寒溫配伍，陰陽互相牽制。黃芩、黃連、黃柏皆苦寒，可清熱燥濕、瀉火解毒。黃芩善清上焦肺及大腸火熱，黃連偏瀉中焦胃火，善瀉心火；黃柏偏瀉下焦相火。三藥結(jié)合，可助君藥清利濕熱，瀉熱解毒。隨著中藥研究的發(fā)展，現(xiàn)代中藥藥理提供了證據(jù)表明，證明其藥理成分，具有保肝護(hù)肝、抗病毒、抗肝纖維化等作用。

2.1 茵陳

茵陳味苦，性平，善清利濕熱?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“味苦，平。主風(fēng)濕寒熱邪氣，熱結(jié)，黃疸?！币痍惾〕醮阂痍惸勖缛胨幾罴眩L(zhǎng)于冬春交際，其既有冬日凌寒之性，又兼具初春升發(fā)之性。茵陳經(jīng)嚴(yán)冬而不死，初春生苗，稟寒，能使氣機(jī)暢行，除濕清熱。《雷公炮制藥性解》中也載其可“行滯氣，去風(fēng)濕……?！币蚱洫?dú)特之性，對(duì)于風(fēng)疾攣急、眼熱赤腫等也有作用?？v觀古代各醫(yī)家關(guān)于茵陳的記載，皆取其行散之性，暢行內(nèi)外，因勢(shì)利導(dǎo)，能通利水道，逐濕從小便而出，濕去則熱無所倚，并隨濕而去，而最終達(dá)到去除濕熱的目的，因而用于治療各類因濕熱結(jié)聚而發(fā)的諸多疾病。現(xiàn)代藥理研究表明，茵陳的主要成分有有機(jī)酸、香豆素、黃酮類化合物等，而有機(jī)酸被認(rèn)為是清熱解毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，如綠原酸、咖啡酸等；香豆素類化合物能起到抗氧化作用，對(duì)抗機(jī)體內(nèi)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化能力[11]；茵陳總黃酮可起到保肝護(hù)肝的作用。Zhang等[6]利用CCl4形成急性肝損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn)，6，7?二甲氧基香豆素能明顯降低大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活性及組織中丙二醛（MDA）水平。茵陳總黃酮有很強(qiáng)的保肝利膽功效，預(yù)先用不同劑量的茵陳總黃酮給大鼠進(jìn)行預(yù)防性給藥，1周后，腹腔注射D?半乳糖胺鹽酸鹽造成急性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清轉(zhuǎn)氨酶降低幅度增大，肝損傷程度減輕，證明黃酮類化合物具有保肝護(hù)肝的作用[7]。研究顯示，茵陳提取物（ACT）可以中度抑制HBsAg和HBeAg的分泌，ⅠC50值分別為（689.6±153.3）μg/mL（SⅠ＞1.4）和（216.3±61.7）μg/mL（SⅠ＞4.6），對(duì)HBV的DNA復(fù)制有中度抑制作用，ⅠC50值為（52.8±13.8）μg/mL（SⅠ＞18.9）。在最高試驗(yàn)濃度（1 000μg/mL）下，細(xì)胞活力約為64.0%，表明ACT的細(xì)胞毒性相對(duì)較低[8]。Gao等[9]報(bào)道，茵陳水提物與茵陳揮發(fā)油在CCl4致急性肝損傷動(dòng)物模型中，具有改善ALT、MDA、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等水平的作用，說明ACT可以保肝護(hù)肝、抗氧化和清除乙醛。。

2.2 黃芪

黃芪有很多別名，如北芪、黃耆等，作為益氣固表藥在臨床廣為應(yīng)用。黃芪主入脾肺二經(jīng)，還具有利水消腫的作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“黃芪味甘微溫。主癰疽，久敗瘡，排膿止痛，大風(fēng)癩疾，五痔鼠瘺，補(bǔ)虛，小兒百病?！眳谓淌谠谥委熉愿尾≈猩朴命S芪，疾病早期配伍少量生黃芪扶助機(jī)體正氣，抵御外邪；疾病中后期，邪氣漸盛，而正氣卻大量被耗損，此時(shí)使用大劑量生黃芪使機(jī)體正氣復(fù)原，祛邪而傷正[10]。張錫純[11在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中指出：“黃芪之性，又善利小便”。黃芪配伍杏仁可達(dá)到“提壺揭蓋”之效。黃芪具有升發(fā)之性，具升提宗氣、“貫心脈而行氣血”之功，肺中氣血充沛，配伍味苦下氣的杏仁可恢復(fù)肺臟宣發(fā)肅降之功，肺氣通利，則水液通利?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮類等物質(zhì)為黃芪的主要成分[12]。黃芪對(duì)大鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，鮑家卉等[13]利用CCl4建立小鼠急性肝損傷模型，用不同劑量黃芪粗提物對(duì)損傷模型進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，黃芪高、中、低劑量組均可明顯降低肝臟指數(shù)，生化指標(biāo)包括血清中ALT、AST、MDA、TG的含量，以及小鼠肝纖維化的程度也得到明顯改善，表明黃芪粗提物具有保肝護(hù)肝的作用。雷玲等[14]對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步研究，結(jié)果顯示，黃芪可能通過調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路起到保肝護(hù)肝、減輕肝損傷的作用。應(yīng)用CCL4建立大鼠肝纖維化模型，中藥組用黃芪灌胃，取肝組織進(jìn)行蛋白測(cè)定，與模型組比較，中藥組p38MAPK、MKK3和ATF?2蛋白表達(dá)量均降低[15]，提示p38MAPK信號(hào)通路可能是黃芪保肝護(hù)肝的重要通路。肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化的主要環(huán)節(jié)，肝纖維化也是慢性乙肝發(fā)展的主要病理變化，其肝纖維化程度隨炎癥活動(dòng)程度加重而升高。研究證明[16]，黃芪總苷抑制肝星狀細(xì)胞活化的部分作用機(jī)制可能是通過上調(diào)mi R NA?744的表達(dá)，抑制TGF?β/Smad信號(hào)通路的活化，減輕肝纖維化。

2.3 黃芩

黃芩以其干燥根入藥，味苦性寒，歸肺、膽、脾、胃、大腸、小腸經(jīng)，尤擅清熱燥濕、瀉火解毒，還兼有止血、安胎的功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：其“主諸熱黃疸，腸澼泄痢，逐水，下血閉，惡瘡疽蝕火瘍?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，黃酮及其糖苷為黃芩主要成分，藥理作用廣泛，參與抗炎、抗腫瘤，抗氧化能保肝護(hù)肝[17]。路青瑜等[18]研究證明，黃芩苷能抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的人微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMEC）炎癥反應(yīng)，其機(jī)制與抑制Ca2+內(nèi)流和NF?κB信號(hào)通路的活化，從而降低炎癥反應(yīng)的水平有關(guān)。李曉華等[19]研究表明，黃芩苷可以抑制HBV病毒的復(fù)制，并且增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。黃培瑜等[20]對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了研究，認(rèn)為黃芩苷可以保護(hù)乙型病毒性肝炎大鼠模型的肝功能，其作用機(jī)制可能是通過抑制NF?κB p65的活化并降低炎癥反應(yīng)、抑制肝細(xì)胞的凋亡。黃芩作為一味重要的清熱藥具有多方面的藥理活性，其防治急慢性肝炎的作用機(jī)制主要涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制免疫、誘導(dǎo)凋亡和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等，防治肝纖維化的作用機(jī)制主要包括抗氧化、抗炎、誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡等，防治肝癌的作用機(jī)制主要有阻斷癌細(xì)胞周期、抑制轉(zhuǎn)移、促進(jìn)凋亡和誘導(dǎo)自噬等[21]。

2.4 黃連

黃連之名始見《神農(nóng)本草經(jīng)》：“黃連，味苦寒，主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下利，婦人陰中腫痛。久服令人不忘?！逼鋺?yīng)用廣泛，因其具苦寒之性，故尤善清熱瀉火、燥濕解毒，對(duì)火熱誘發(fā)的眼目暴赤、熱痢以及外在的皮膚瘡瘍腫毒均有良好的治療作用。單用黃連抑青丸可伐瀉肝心之火，亦有合用之烏梅丸可調(diào)和寒熱虛實(shí)[22]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連根莖中含有多種生物堿，其中主要成分為小檗堿（berberine,ber），又名黃連素，有明顯的抗炎作用，其抗炎機(jī)制主要是通過抑制炎癥因子的生成和炎癥因子的活性來實(shí)現(xiàn)，如抑制一氧化氮、腫瘤壞死因子?α和白細(xì)胞介素?1β等[23?24]。邱教等[25]研究證明，小檗堿可改NAFLD大鼠的脂質(zhì)代謝和肝功能，減輕肝臟組織病變程度，減少脂肪沉積，抑制LX Rα/FAS信號(hào)通路可能是其作用機(jī)制之一。

2.5 黃柏

黃柏又名“黃檗”，《神農(nóng)本草經(jīng)》載："檗木味苦寒，主五臟，腸胃中結(jié)熱，黃疸，腸痔?！薄侗静菡份d：“黃檗，去火神速，性寒潤降?！币蚱淇嗪咐誓苄?jié)駸嶂岸韪纹⒅畾?，排瘀如泄?jié)?，尤善下焦?jié)駸?。黃柏的主要化學(xué)成分為黃酮類和生物堿類[26]。其成分小檗堿是黃芩和黃柏的共同有效成分。劉靜茹等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，黃柏發(fā)揮抗炎作用是多成分，多靶點(diǎn)，多樣通路的，其成分主要是小檗堿、槲皮素、β‐谷甾醇、異山梨胺，通過TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、NF?κB信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路等路徑共同作用。黃柏亦對(duì)肝臟有一定的保護(hù)作用。王秋紅[28]等研究表明，黃柏可以保護(hù)肝臟，減輕黃藥子毒性對(duì)肝臟的藥物性損害，保護(hù)黃藥子引起的肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，提高肝細(xì)胞存活率，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化作用。

3 驗(yàn)案舉隅

王某某，男，45歲。初診日期：2020年8月10日。

主訴：口干口苦5 d?；颊哂?020年7月體檢發(fā)現(xiàn)“慢性乙型肝炎”，查肝功能示：ALT 540.6 U/L，AST 506 U/L，堿性磷酸酶（ALP）246 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）280 U/L，總蛋白（TP）94.8 U/L，總膽紅素（TBⅠL）17μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）30 U/L，血糖（GLU）11.16 mmol/L，腹部B超示膽囊體積大，前列腺鈣化灶。2020年7月27日同仁醫(yī)院復(fù)查，ALT 97.7 U/L，AST 264.4 U/L，ALP 182 U/L，GGT 265.1 U/L，TBⅠL 33.1μmol/L，直接膽紅素（DBⅠL）14.9μmol/L，乙肝病毒（HBV?DNA）定量5.59×107copy/mL，腫瘤標(biāo)志物（AFP）285.97 U/mL，乙肝五項(xiàng)：HBsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+）。近5 d口干口苦，口服雙環(huán)醇片，2片，每日3次，護(hù)肝片，5片，每日3次?？滔掳Y：口干口苦，自覺右脅部偶脹痛，偶有噯氣，大便成形，1次/日，小便黃，舌紅苔黃脈厚弦滑。西醫(yī)診斷：慢性乙型病毒性肝炎；肝纖維化；黃疸。中醫(yī)診斷：脅痛。證型：濕熱內(nèi)蘊(yùn)。病機(jī)：肝病日久，脾虛不運(yùn)，濕濁內(nèi)停，郁而化熱。治法：益氣健脾，清熱解毒，利濕退黃。治以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減。處方：生黃芪30 g，麩炒白術(shù)12 g，防風(fēng)6 g，茵陳50 g，黃芩9 g，黃連9 g，黃柏9 g，厚樸15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，醋延胡索15 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，焦麥芽15 g，白花蛇舌草20 g，炙甘草9 g，莪術(shù)9 g。14劑。每日1劑，水煎，分2次服。恩替卡韋分散片，0.5 mg/d。

2020年8月24日二診：藥后癥減，口苦消失，晨起仍有口干，右脅部脹痛減輕，納眠可，二便調(diào)。予初診方去焦神曲，加麥冬20 g，牛黃0.15 g，貓爪草20 g，半枝蓮20 g，14劑。2020年8月21在北京廣安門醫(yī)院檢查：AFP 735.7 U/mL，生化結(jié)果：GLU 9.04 mmol/L，ALT 63.5 U/L，AST 204 U/L，TP 91.1 U/L，TBⅠL 35μmol/L。

2020年9月28日三診：疫情期間于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院守方抓藥，來診口干口苦好轉(zhuǎn)，偶有口干，勞累后雙目發(fā)脹，排氣多，納眠可，二便調(diào)。予二診方加桑葉9 g、生地20 g，菖蒲9 g，山藥20 g，14劑。

2020年11月2日四診：疫情期間當(dāng)?shù)蒯t(yī)院守方服藥，藥后無口苦，偶有口干，納食可，夜間易醒，醒后難以入眠，二便調(diào)。予三診方加生薏苡仁30 g、蓮子肉20 g，紫草12 g，14劑。2020年10月26日在北京廣安門醫(yī)院查生化：GLU 8.93 mmol/L，ALT 31.6 U/L，AST 40.6 U/L，ALP 153 U/L，DBⅠL 3.7μmol/L，AFP 20.55 U/mL。腹部B超示肝彌漫性病變。

患者后間斷復(fù)診，2021年1月11日來診，患者血糖控制在6 mmol/L左右，納食可，睡眠佳，二便調(diào)。查肝功能基本正常，AFP 3.59 U/mL；腹部彩超提示肝彌漫性病變，仍以清熱利濕，退黃解毒為主，繼續(xù)用茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減治療。

中藥調(diào)理5個(gè)月，患者口干口苦癥狀基本消失，納眠可，二便調(diào)，肝功能恢復(fù)正常，乙肝病毒量和腫瘤指標(biāo)降至正常。

中藥調(diào)理5個(gè)月，患者口干口苦癥狀基本消失，納眠可，二便調(diào)，肝功能恢復(fù)正常，乙肝病毒量和腫瘤指標(biāo)降至正常。

按語：患者由CHB發(fā)展至肝纖維化，疾病日久，虛實(shí)交雜，病機(jī)復(fù)雜。本案病機(jī)為肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)。應(yīng)用茵芪三黃解毒湯方加減湯益氣健脾、清利濕熱解毒，應(yīng)其證型，故能取得良效。二診仍有口干，HBV?DNA定量高。故加麥冬養(yǎng)陰生津，加牛黃、貓爪草、半枝蓮以清熱解毒。三診仍有口干，雙目發(fā)脹，加桑葉、生地養(yǎng)陰生津，菖蒲、山藥補(bǔ)益虛勞，健脾和胃。四診藥后偶有口干，夜寐不安，予蓮子肉養(yǎng)心安神，繼續(xù)加生薏苡仁、紫草清熱利濕。5月后患者病情緩解，繼以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減鞏固療效。

4 小結(jié)

目前，治療CHB的西藥能有效抑制乙肝病毒，但其機(jī)制多單一，需要長(zhǎng)期不間斷服藥，患者服藥依從性差，一旦停藥，可能會(huì)導(dǎo)致病毒大量暴發(fā)，引發(fā)肝衰竭。中藥治療慢性乙型病毒性肝炎具有安全、多成分、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，從濕熱為主進(jìn)行辯證施治，抓住慢性肝病進(jìn)展過程中的證的變化，以五味中藥靈活配伍，組方嚴(yán)謹(jǐn)，用藥考究，運(yùn)用疏肝健脾、清熱利濕法，符合CHB對(duì)應(yīng)的肝氣郁結(jié)、脾虛濕生、濕熱交織病因病機(jī)，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境。因此，從病機(jī)出發(fā)，才能圓機(jī)活法，取得良效。