高級別膠質瘤假性進展的功能MRI 研究

張可心 袁濤 王穎杰 全冠民*

高級別膠質瘤（high grade glioma,HGG）是異質性最明顯的顱內腫瘤之一，包括間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤和膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）。HGG 異質性可源于瘤內不同程度血管增生與血腦屏障破壞，同時還受治療后反應、壞死、出血、腫瘤真性進展以及抗血管生成藥物對血腦屏障的影響。腫瘤異質性會降低常規(guī)MRI 的診斷效能，特別是影響治療后腫瘤真性進展與假性進展的診斷。假性進展常見于HGG 放化療后3 個月內，出現(xiàn)率約20%（9%~36%）[1]。假性進展與真性進展均可在治療后出現(xiàn)臨床癥狀，但維持原有的治療，假性進展的影像學征象可穩(wěn)定或減輕[2-3]。病理學上，假性進展主要是由壞死組織及炎性反應所致，而真性進展為腫瘤細胞增殖與浸潤。

臨床常用MRI 評估膠質瘤治療后的真假性進展。常規(guī)MRI 包括液體衰減反轉恢復（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）和增強T1WI，但真、假性進展在常規(guī)MRI 上表現(xiàn)相似，鑒別存在一定的難度，常規(guī)MRI 鑒別兩者的敏感度和特異度僅為68%、77%[4-5]。而MR 擴散成像、1H-MR 波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、灌注加權成像（perfusion weighted imaging,PWI）、酰胺質子轉移（amide proton transfer, APT）成像、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging,SWI）等技術可以從功能角度反映HGG 治療后局部水分子運動、化合物豐度、血流灌注及微血管生成狀態(tài)，對于HGG 假性進展具有更高的診斷效能，其敏感度及特異度均達80%以上。本文就功能MRI 對HGG 假性進展的研究進行綜述，并介紹聯(lián)合多種功能MRI 技術和基于MRI 的人工智能（artificial intelligence，AI）技術的進展。

1 擴散成像

擴散成像技術可以反映活體組織中水分子的擴散運動程度、擴散特征、各向異性以及水分子偏離高斯曲線的程度，包括擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）和擴散峰度成像（diffusion tensor imaging,DKI）。

1.1 DWI 表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI 用于HGG 治療后評估的常用參數(shù)，包括平均ADC 值（ADCmean）、高b 值（＞1 000 s/m2）下的ADC 值、最小ADC 值（ADCmin）、相對ADC 值（relative ADC,rADC）、ADC 百分位數(shù)等。假性進展時病灶內無異型細胞，擴散受限較輕，ADC 值較高；而真性進展時病灶內細胞異型性明顯，血管豐富，擴散受限明顯，ADC 值明顯降低[6]。其中，ADCmean為測量區(qū)域內ADC 值的平均值，不能反映病變異質性[7]；而高b 值DWI 的ADC 值、ADCmin、rADC、ADC百分位數(shù)值有助于反映真實擴散情況及病變異質性，有利于鑒別HGG 真、假性進展[6]。舒等[8]采用高b值檢查47 例治療后HGG 病人發(fā)現(xiàn)，b 值選取2 000、3 000 s/mm2時所得的ADCmean與ADCmin有利于鑒別HGG 真、假性進展。Reimer 等[6]發(fā)現(xiàn)rADC下降≥25%時，有利于診斷HGG 假性進展。

1.2 DTI DTI 是能夠利用水分子擴散的各向異性來探測組織微觀結構的成像方法，是目前唯一能在活體上顯示腦白質纖維束的成像方法。該技術可獲得多個定量參數(shù)，最常用的為各向異性分數(shù)（fractional anisotropy,FA）值，F(xiàn)A 能反映水分子的各向異性值。根據(jù)FA 值可鑒別HGG 真、假性進展，真性進展區(qū)域腫瘤破壞周圍正常白質組織，水分子的運動方向改變較分散，一致性差，其FA 值較低；假性進展時細胞結構壞死崩解，髓鞘丟失，其FA 值降低程度更大。Xu 等[9]對35 例HGG 病人的DTI 進行分析，發(fā)現(xiàn)真性進展的FA 值（0.45±0.03）高于假性進展（0.32±0.03）。

1.3 DKI DKI 是基于非高斯分布模型反映水分子偏離高斯曲線程度的技術，能夠敏感地反映組織微觀結構的復雜程度。平均擴散峰度（mean kurtosis,MK）為DKI 的定量參數(shù)，表示峰度在所有方向的平均值，是組織微觀結構復雜程度的指標。MK 值的大小取決于組織微觀結構的復雜程度，結構越復雜，MK 值越高。根據(jù)MK 值變化有助于診斷HGG 假性進展，HGG 真、假性進展的微觀結構變化不同，真性進展時微觀結構變化顯著且復雜，水分子擴散偏離明顯；而假性進展擴散偏離較少。Wu 等[10]發(fā)現(xiàn)HGG病人假性進展的MK 值（0.542~0.963）明顯低于真性進展的（0.769~1.233）。

2 1H-MRS

真、假性進展病變內化合物代謝變化不同，可根據(jù)1H-MRS 測得的膽堿（Cho）、乙酰天門冬氨酸（NAA）、脂質（Lip）、肌酸（Cr）等來鑒別。其中，Cho增高常見于細胞增殖，NAA 降低代表神經(jīng)元減少，Lip 增高常與壞死及炎癥反應有關，Cr 峰增高則反映局部代謝減低。HGG 真性進展時可見代表細胞增殖活躍的Cho 峰明顯增高以及神經(jīng)元喪失所致的NAA 峰顯著下降；假性進展早期也可出現(xiàn)NAA 峰下降與Cho 峰輕度增高，這是由于治療后短期內細胞結構破壞、神經(jīng)元受損使得NAA 峰降低，而細胞破壞和炎性反應引起了Cho 峰輕度增高。此外，與真性進展不同，假性進展還可因細胞崩解導致Lip 峰增高。真假性進展病變內的化合物代謝峰的比值也有助于兩者的鑒別，當Cho/NAA 比值明顯增高時，提示局部細胞增殖活躍，此時為真性進展。Kazda 等[11]對39 例GBM 術后病人行1H-MRS 檢查，以Cho/NAA比值1.3 為截斷值，區(qū)分真、假性進展的敏感度和特異度分別達100.0%和94.7%。Zhang 等[12]對9 項研究共213 例膠質瘤病人的MRS 資料進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)Cho/NAA 截斷值為0.88~1.90，鑒別假性與真性進展總的敏感度和特異度分別達88%、86%。但目前報道的化合物代謝峰高比值的截斷值差異較大，原因可能是興趣區(qū)勾畫的主觀性、掃描與后處理技術的不一致、納入腫瘤類型的混雜以及不同研究之間的可比性較差[13]。

3 PWI

PWI 也已用于假性進展的診斷，包括動態(tài)磁敏感增強（dynamic susceptibility contrast enhanced，DSC）-PWI、DCE-PWI、動脈自旋標記（arterial spinlabeling,ASL）-PWI。

3.1 DSC-PWI DSC-PWI 基于T2*WI 序列進行成像[5]，是目前HGG 評估研究中最常用的PWI 技術。DSC-PWI 依據(jù)時間-信號強度曲線獲得能反映微血管的新生程度和血流灌注狀態(tài)的血流動力學參數(shù)，包括腦血流量（cerebral blood flow, CBF）、腦血容量（cerebral blood volume,CBV），通過測量病變局部與正常腦區(qū)的包括相對腦血流量（relative CBF，rCBF）與相對腦血容量（relative CBV,rCBV）的相對灌注參數(shù)值可以診斷HGG 假性進展。真性進展時腫瘤血管生成明顯、局部腦血流增加，因此CBF 及CBV 增大；而假性進展雖有血管增生及擴張、微血管通透性增大，但因為壞死明顯，局部CBF 反而下降[14]。van Dijken 等[5]總結18 項研究中708 例行DSC-PWI檢查的HGG 病人資料，結果表明DSC-PWI 診斷HGG 病人假性進展的敏感度和特異度分別為87%和86%。White 等[15]采用DSC-PWI 對23 例治療后HGG 病人檢查發(fā)現(xiàn)，rCBV 增高＞1.5 與進展時間較短相關。治療后反應和腫瘤病變的異質性明顯影響腦血流，不同研究之間的rCBV 截斷值（0.71~3.70）差異很大[5]，且真、假性進展可并存，因此單次DSCPWI 診斷HGG 假性進展的價值有限，提示應進行縱向比較[16]。Boxerman 等[17]認為動態(tài)觀察rCBV 變化可更有效地診斷假性進展，連續(xù)觀察rCBV 有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤進展所致的明顯rCBV 增大，而假性進展無此種趨勢。Steidl 等[18]對16 例GBM 病人采用間隔6 周的2 次DSC-PWI 檢查，結果表明當?shù)? 次檢查的rCBV 值超過第1 次59%時，傾向于真性進展；反之，則考慮假性進展，其敏感度達89%、特異度達88%。但類似的動態(tài)rCBV 研究樣本量較少，上述結論尚有待于大宗病例的觀察證實。

3.2 DCE-PWI DCE-PWI 通過高空間分辨力的T1WI 序列獲得對比劑通過微血管所致的信號變化。DCE-PWI 應用雙室（血漿、細胞外間隙）模型計算灌注參數(shù)，其灌注參數(shù)Ktrans值增高與微血管通透性增大所致的對比劑自血漿到細胞外間隙的轉運量增加有關。假性進展時微血管通透性增大較真性進展更為明顯，根據(jù)微血管通透性差異可區(qū)分HGG真、假性進展。Ktrans可突出顯示微血管通透性的異常，提供其他PWI 技術不能顯示的血管通透性信息，因此DCE-PWI 診斷HGG 假性進展的價值可能高于其他灌注加權成像技術[19]。如van Dijken 等[5]通過Meta 分析比較了DCE-PWI 和DSC-PWI 對HGG 病人的評估，結果表明DCE-PWI 對假性進展的診斷效能高于DSC-PWI，兩者敏感度為91%和87%，特異度95%和86%。Yoo 等[20]對47 例治療后GBM 病人的DCE-PWI 資料進行分析，證實假性進展者的Ktrans明顯高于真性進展者，并發(fā)現(xiàn)血管外細胞外體積分數(shù)（ve）是真性進展的唯一獨立預測因子。但DCE-PWI 也有不足之處，包括后處理軟件普及率較低以及釓對比劑藥代動力學模型復雜，導致釓濃度與T1信號強化之間并非恒定的線性關系，因此DCE-PWI 應用仍有一定限度。

3.3 ASL-PWI ASL-PWI 通過標記近心端流入成像層面的動脈血流氫質子并作為“對比劑”。根據(jù)標記氫質子流入成像層面和組織交換產(chǎn)生的信號減低進行成像，對標記前后的圖像減影后獲得CBF圖。目前已證實ASL-PWI 有助于HGG 假性進展的診斷。如張等[21]對58 例HGG 病人行ASL-PWI 檢查，證實真性進展者CBF 明顯較大，與對側腦實質比較，以rCBF=1.22 為截斷值，假性進展者rCBF 較低，據(jù)此截斷值鑒別真、假性進展的敏感度76.3%、特異度100.0%。Razek 等[22]通過對42 例HGG 病人的ASL-PWI 資料分析得到的結論與之類似，真性進展的CBF 明顯較高，鑒別真、假性進展的受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達0.95。王等[23]采用ASL-PWI 對36 例HGG 病人檢查，結果表明ASLPWI 診斷假性進展的特異度較高（92%），而敏感度較低，僅為54.5%。ASL-PWI 的優(yōu)點是無需注射外源性對比劑，理論上不受成像次數(shù)限制，易于被受檢者接受，成像受磁敏感偽影和血腦屏障通透性影響較小，尤其有利于HGG 治療后反復評估。但是上述研究顯示，ASL 診斷假性進展的不足是敏感度較低，可能與部分假性進展病例CBF 改變不明顯有關。由此提示應結合其他功能成像來觀察局部代謝與擴散特點，以確定是否能提高診斷效能。ASLPWI 技術的突出缺點是參數(shù)單一（僅有CBF），影像信噪比較低，采集時間較長，對于假性進展的評估應用明顯少于DSC-PWI 與DCE-PWI。

4 APT 成像及SWI

4.1 APT 成像 APT 成像是近年來開發(fā)的一種化學交換飽和轉移技術，屬于蛋白質分子成像，APT成像能根據(jù)腫瘤與非腫瘤組織之間多肽含量差異顯示不同酰胺質子轉移的信號強度。假性進展病變內多肽含量較少，真性進展病變內多肽含量較多，因此假性進展APT 信號低于真性進展，在診斷HGG 假性進展方面具有一定的潛力。如Zhou 等[24]采用APT 技術研究動物膠質瘤模型，24 只大鼠接種SF188/V 膠質瘤、9L 膠質肉瘤2 種瘤株，假性進展者APT 信號強度（-3.6%±0.4%）明顯低于腫瘤區(qū)（SF188/V 膠質瘤12.2%±4.6%，9L 膠質肉瘤2.7%±0.7%）。APT 成像對HGG 的臨床研究也提示其具有鑒別真、假性進展的價值，Liu 等[25]對30 例HGG 病人的APT 成像進行分析，假性進展的APT 信號強度（-0.44%±1.34%）顯著低于真性進展（1.56%±1.14%），采用APT 信號強度鑒別真、假性進展的AUC 為0.87。

4.2 SWI SWI 也是功能MRI 的一種，對于HGG病變的異質性，如微出血、血管增生以及鈣化等顯示具有獨特優(yōu)勢，已用于膠質瘤術前分級及指導手術，推測也有助于HGG 治療后評估，但目前尚未檢索到有關HGG 治療后假性進展方面的報道。

5 聯(lián)合多種功能MRI 技術

擴散技術、MRS、PWI 是分別基于局部水分子擴散、組織代謝、血流灌注及對比劑轉運成像，這些功能成像之間存在互補性，聯(lián)合這些功能成像技術能進一步改善HGG 假性進展的診斷效能。如Cha等[26]對35 例治療后GBM 病人行DWI、PWI 檢查，發(fā)現(xiàn)采用單參數(shù)直方圖分析鑒別真、假性進展的AUC 為0.801，而采用多參數(shù)直方圖分析時AUC 增加至0.877，敏感度81.8%，特異度達100%。任等[27]聯(lián)合使用DWI、動態(tài)增強PWI 評估32 例治療后HGG 病人的資料，結果顯示ADCmean與容積轉移常數(shù)（Ktrans）聯(lián)合診斷假性進展的敏感度（100%）明顯高于單一ADCmean（86.4%）。以上研究結果均提示聯(lián)合多種功能MRI 可能是診斷HGG 假性進展的技術發(fā)展趨勢。

6 AI 技術

AI 技術包括影像組學、深度學習和神經(jīng)網(wǎng)絡等，目前已有研究嘗試采用AI 提取肉眼不能識別的影像信息，為HGG 假性進展評估提供了新的影像生物學指標。如Hu 等[28]應用支持向量機（support vector machine,SVM）方法對31 例GBM 病人檢查，通過提取常規(guī)MRI 以及如ADC 圖、灌注加權成像等一些功能MRI 影像特征，診斷假性進展的AUC可達0.941 18。Bacchi 等[29]采用深度學習法對55 例HGG 病人常規(guī)MRI 形態(tài)特征和DWI 表現(xiàn)進行分析，結果表明僅基于DWI 時鑒別真、假性進展的準確度為0.73，而聯(lián)合采用DWI 與FLAIR 序列時準確度提高至0.82。AI 的優(yōu)越性在于提取大量病例樣本的信息并經(jīng)不同醫(yī)療單位病例組驗證，但上述報道屬于探索性研究，納入病例有限，且缺乏外部驗證，遠未達到臨床應用階段。因此，應進一步開展多中心、大樣本研究，并進行設計合理的內部和外部驗證，以改善AI 對HGG 假性進展的診斷效能并推進實用化進程。

7 小結

用于HGG 假性進展MRI 評估的功能技術包括擴散成像、MRS、灌注加權成像，以及近年來開發(fā)的APT 成像和AI 技術，這些方法提供HGG 治療后水分子運動、代謝物變化、血流灌注及微血管改變、酰胺質子轉移的信號強度以及海量信息處理所得的指標，有助于提高HGG 假性進展的診斷效能。但單一功能MRI 技術提供的診斷信息仍然有限，聯(lián)合多種功能MRI 技術可提高診斷效能，因此推測未來趨勢是常規(guī)聯(lián)合MRI 形態(tài)和多種功能技術評估治療后HGG。此外，手術區(qū)域MRI 信號易受術后出血、止血材料、瘢痕等的影響，可導致功能MRI 評估失敗或準確度降低，此時參考常規(guī)MRI 仍具有一定意義。因此，HGG 治療后假性進展功能MRI 研究尚需綜合運用多種技術開展前瞻性研究，實現(xiàn)提高判斷的可信度與效能的目標。