影像組學在胰腺導管腺癌中的應用及研究進展

李倩 唐茁月，2*

作者單位：1 重慶醫(yī)科大學，重慶400016；2 重慶市人民醫(yī)院放射科

胰腺癌是一種惡性程度高、致死率高的消化系統(tǒng)腫瘤，據2020 年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的數據顯示，胰腺癌是癌癥相關死亡的第四大原因，其中約90%為胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）；PDAC 起病隱匿且侵襲性強，5 年生存率僅約9%[1]。影像學檢查在PDAC 的診療過程中發(fā)揮重要作用，但主要通過病灶的形態(tài)學特征進行評估，故客觀性及敏感度不高。影像組學可以從海量影像信息中高通量提取肉眼無法識別的影像特征，全面、無創(chuàng)地量化病灶異質性，為疾病的診斷、治療及預后提供依據。本文就影像組學在PDAC 中的應用及研究進展進行綜述。

1 影像組學概述

2012 年荷蘭研究者Lambin 等[2]首次提出影像組學的概念，即“高通量從影像中提取大量特征，將影像數據轉化為具有高分辨率的可挖掘數據”。其工作流程主要包括5 個方面:①圖像獲取，主要通過超聲、CT、MRI 和PET 等醫(yī)學成像技術獲得。②圖像分割，包括手動分割、半自動及全自動分割興趣區(qū)，目前常采用手動分割和半自動分割，前者精準度高但可重復性和效率低，而半自動分割法高效且可重復性高。③特征提取，影像組學特征可通過Pyradiomics、MaZda、IBEX 等軟件進行提取，分為形態(tài)學特征、一階直方圖特征、二階及高階紋理特征。形態(tài)學特征用于描述形狀、三維體積等幾何參數；一階特征用于描述各體素灰度的分布；二階特征用于描述圖像的局部重復模式與排列屬性；高階特征加入了濾波器或高階圖像描述指標。④特征篩選，為消除冗余特征、降低過擬合的風險，需要采用最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、邏輯回歸（logistic regression，LR）、聚類分析以及主成分分析等算法對特征進行降維。⑤模型建立，目前多采用支持向量機（support vector machine,SVM）、隨機森林（random forest,RF）、LR 等機器學習算法構建模型。通過受試者操作特征曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度等指標評估模型的診斷效能。

2 影像組學在PDAC 中的應用

2.1 鑒別診斷 臨床診斷PDAC 主要依賴于影像學檢查，典型影像表現(xiàn)為邊緣模糊的乏血供腫塊，強化程度弱于周圍正常胰腺組織。由于部分不典型PDAC 的影像表現(xiàn)與其他胰腺疾病有重疊，傳統(tǒng)影像學檢查難以鑒別，而影像組學通過定量分析腫瘤形狀、直方圖及紋理等特征有望解決該難題。Reinert 等[3]對53 例PDAC 和42 例胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm, PNEN)的CT 門靜脈期影像進行組學分析，發(fā)現(xiàn)中值、最大值、灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrices,GLCM）的相關信息測度2 等8 個組學特征的差異具有統(tǒng)計學意義。另一項大樣本研究[4]發(fā)現(xiàn)結合7個CT 動脈期影像組學特征、2 個影像學征象及CA-199 指標構建聯(lián)合模型可以準確鑒別PDAC 和PNEN，診斷效能明顯優(yōu)于影像學征象模型，AUC 分別為0.884 和0.775。在區(qū)分PDAC 和腫塊型慢性胰腺炎的相關研究中，Deng 等[5]分析MRI 多模態(tài)影像發(fā)現(xiàn)，T1WI 的5 個特征、T2WI 的7 個特征、動脈期的7 個及門靜脈期的9 個特征均能有效鑒別兩者，其中門靜脈期組學模型效能優(yōu)于T1WI、T2WI 及動脈期組學模型。此外，Liu 等[6]對PDAC 和自身免疫性胰腺炎病人的PET/CT 多模態(tài)影像進行二維/三維組學分析，結果表明三維特征比二維特征更具鑒別價值，進一步結合SVM 分類器構建組學模型，AUC值達0.93。也有研究通過影像組學分析實現(xiàn)PDAC的三分類鑒別，王等[7]從199 個胰腺局灶性病變的CT 影像中提取一階直方圖、GLCM、灰度游程長度（gray level run length,GLRL）及灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）等46 個組學特征，通過6 種機器學習算法構建模型發(fā)現(xiàn)所有方法中RF 法鑒別診斷PDAC、PNEN 及實性假乳頭狀瘤的AUC 最高（0.80）。

上述研究表明CT、MRI 及PET 影像組學分析有助于準確鑒別PDAC 與PNEN、腫塊型慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎及實性假乳頭狀瘤，尚缺乏影像組學鑒別PDAC 和溝槽性胰腺炎的相關研究，準確區(qū)分兩者能有效避免過度醫(yī)療，對臨床有重要意義。除此之外，目前影像組學的研究大多為疾病的二分類鑒別，未來還需繼續(xù)探索PDAC 的多分類鑒別診斷，更好滿足臨床需求。

2.2 對PDAC 生物學行為的評估 病理分級是PDAC 病人的獨立預后因素之一，分化程度越低，越容易發(fā)生轉移和血管浸潤，預后越差[8]。超聲引導下細針穿刺活檢是術前獲取病理分級的常用方法，屬于有創(chuàng)檢查，且腫瘤具有時間和空間異質性，術前活檢病理結果不能等同于術后大體病理結果。影像組學能整體分析腫瘤內部的定量數據特征，有望取代有創(chuàng)性病理檢查。Chang 等[9]回顧性分析301 例PDAC 病人，共提取1 452 個CT 胰腺實質期影像組學特征，其中10 個特征為最關鍵的預測因子。該研究基于預測因子利用LASSO 回歸算法構建組學評分系統(tǒng)，成功對高級別和低級別PDAC 分類，其中低級別組包括高分化和中分化PDAC，高級別組包括低分化和未分化PDAC，在訓練集、內外部驗證集中的AUC 分別為0.96、0.91 和0.77。Xing 等[10]對149 例PDAC 病人PET/CT 影像進行組學分析，利用XGBoost 機器學習算法分別建立了PET 組學模型、CT 組學模型以及兩者聯(lián)合的組學模型，并利用其區(qū)分高分化和中低分化PDAC，AUC 值分別為0.771、0.817、0.921，表明應用PET/CT 結合的方案有助于預測PDAC 病理分級。目前運用影像組學預測PDAC 病理分級的相關研究中大多采用二分類，可能是由于未分化和高分化病人較少，未來可以構建多中心共享數據庫擴大樣本量，進而實現(xiàn)病理的多分類分級。

淋巴結轉移也是影響PDAC 病人預后的重要因素[11]，術前準確識別轉移性淋巴結能避免不必要的淋巴結清掃，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率。Gao 等[12]探討CT 影像組學特征預測PDAC 病人淋巴結轉移的價值，利用最大相關最小冗余以及LASSO 算法篩選得到10 個最佳特征構建影像組學評分，進一步采用多因素LR 方法結合影像學征象和影像組學評分建立影像組學列線圖，結果表明影像組學列線圖預測淋巴結轉移的效能明顯優(yōu)于單獨的影像學征象模型（AUC 為0.95 和0.81）。An 等[13]對148 例PDAC病人的術前雙能CT 影像（40、100、150 keV）進行組學分析和深度學習來預測淋巴結轉移，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合100 keV 和150 keV 影像構建的卷積神經網絡深度學習模型預測效能最佳，AUC 為0.87，進一步結合臨床影像危險因素（CT 報告的T 分期、淋巴結狀態(tài)、谷氨酰轉肽酶及葡萄糖水平）后預測效能提高（AUC 為0.92）。上述研究均表明基于腫瘤影像組學特征能輔助預測PDAC 淋巴結轉移風險，但尚缺乏基于淋巴結自身影像組學特征直接評估淋巴結狀態(tài)的相關研究，可能是由于腹腔淋巴結在病理及影像之間很難實現(xiàn)完全一一對應，可以在該領域進行嘗試性研究。

影像組學還被運用于分析PDAC 胰周血管受累情況，有助于準確評估病人可切除性和制定手術方案。Rigiroli 等[14]首次利用影像組學分析緊貼腸系膜上動脈（superior mesenteric artery,SMA）周圍軟組織與腫瘤組織之間的關系，并結合LR 算法構建組學模型。該模型在評估SMA 受累情況方面的診斷效能明顯優(yōu)于多學科專家團隊（放射科、腫瘤科、介入科），AUC 值分別0.71 和0.54。Chen 等[15]在腫瘤與門靜脈、腸系膜上靜脈最大接觸面勾畫PDAC 病灶興趣區(qū)進行影像組學分析，將CT 門靜脈期組學特征及其相應的回歸系數加權線性組合構建血管受累評分模型，可以顯著提高青年放射醫(yī)師的診斷敏感度(0.895 和0.632)。以上研究表明影像組學在評估PDAC 腸系膜上動、靜脈及門靜脈受累方面具有一定潛力，但目前尚缺乏評估腹腔干、肝總動脈等胰周血管受累情況的相關研究，還有待今后進一步探索。

2.3 影像基因組學的研究 影像與基因之間存在緊密聯(lián)系，基因層面的改變可體現(xiàn)在宏觀影像中[16]，影像基因組學旨在挖掘腫瘤基因組數據和影像信息間的聯(lián)系，目前已初步運用于PDAC。Lim 等[17]使用CGITA 軟件分析48 例PDAC 病人PET 影像預測KRAS、SMAD4、TP53 及CDKN2A 4 個PDAC 驅動基因的表達，結果表明分別有6 個和3 個影像組學特征與SMAD4 及KRAS 基因表達具有相關性，而TP53 及CDKN2A 基因表達與組學特征之間不具有相關性。而另一項研究[18]嘗試利用增強CT 門靜脈期影像組學來預測PDAC 驅動基因表達狀態(tài)，該研究發(fā)現(xiàn)影像組學特征只能預測SMAD4 基因表達狀態(tài)，無法預測KRAS、TP53 及CDKN2A 3 種驅動基因表達狀態(tài)。也有文獻報道影像組學能預測TP53基因表達狀態(tài)，如Gao 等[19]將57 例PDAC 病人根據TP53 表達狀態(tài)不同分為突變型和野生型，從MRI多模態(tài)影像[平掃及增強T1WI、T2WI，擴散加權成像（DWI）]和表觀擴散系數（ADC）圖中提取378 個組學特征并利用SVM 機器學習分類器進行訓練，通過不同的序列組合對TP53 表達狀態(tài)進行預測，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合ADC-DWI-T2WI-動脈晚期序列構建模型表現(xiàn)最佳，AUC 值達0.96，準確度達0.91。雖然上述研究表明影像組學可以無創(chuàng)預測PDAC 的基因表型，但研究結果存在一定差異，這可能與納入對象的異質性、檢查方式的不同等有關。因此，進行多中心多設備多參數研究，制定相對統(tǒng)一的圖像采集標準以提高影像基因組學的可靠性將會是未來研究重點。

2.4 治療療效的評估 隨著立體定向全身放射治療、新輔助治療、免疫治療等新興治療方式不斷涌現(xiàn)，準確評估療效對制定和及時調整治療方案具有重要意義。目前臨床主要依據實體瘤療效評價標準評估PDAC 放化療療效。該方法基于腫瘤的體積變化進行評估，而腫瘤細胞滅活會誘導炎癥及間質纖維化反應，導致體積無顯著變化。同時，傳統(tǒng)影像學檢查無法準確區(qū)分腫瘤活性成分和炎癥、纖維組織成分，影像組學能提取肉眼無法識別的深層次信息，有助于評估PDAC 治療療效。Simpson 等[20]嘗試利用低場強MRI 影像組學特征預測PDAC 病人立體定向放射治療療效，并探討了2 種特征選擇方法對預測療效的價值，其中RF 模型最終納入GLCM的能量和GLSZM 的灰度方差2 個特征，LASSO 模型僅納入GLCM 的能量，結果發(fā)現(xiàn)2 個模型得到了相同的診斷效能，AUC 值均為0.81。Ciaravino 等[21]納入17 例經新輔助化療后達手術可切除狀態(tài)的PDAC 病人，對比化療前后的CT 影像紋理特征發(fā)現(xiàn)峰度變化量差異具有統(tǒng)計學意義。另一項研究[22]也證實了影像組學特征在評估PDAC 病人新輔助治療療效中的價值，通過比較放化療期間影像組學特征的每日變化量發(fā)現(xiàn)，治療應答者的CT 平均值、偏度值在治療后顯著降低，標準差和峰度值顯著升高。

有效的抗腫瘤免疫應答需要CD8+T 細胞協(xié)調，CD8+T 細胞浸潤程度高的腫瘤更容易對免疫治療產生應答，因此預測CD8+T 細胞浸潤程度有助于預測PDAC 病人免疫治療療效。免疫組織化學是評估腫瘤內CD8+T 細胞數量的金標準，但因有創(chuàng)、耗時且不可重復，故而限制了其臨床應用。有研究表明影像組學可用于預測腫瘤內CD8+T 細胞含量，Bian等[23]納入144 例PDAC 病人，利用T1WI 及T2WI 影像組學特征構建組學模型能有效區(qū)分CD8＋T 細胞高浸潤和低浸潤組，在訓練集和驗證集中AUC 分別為0.85 和0.76。Li 等[24]也進行了相似的研究，收集行增強CT 檢查和免疫組化檢查的184 例PDAC病人，從1 409 個原發(fā)腫瘤的組學特征中篩選出10個最佳特征，利用XGBoost 建立包括腫瘤大小和影像組學特征的組學模型來預測CD8+T 細胞浸潤程度，結果顯示該模型的AUC 值在訓練集和驗證集分別為0.75 和0.67。

綜上，影像組學在反映PDAC 治療療效方面具有一定前景，可早期識別能受益于新輔助治療、放化療、免疫治療等方式的PDAC 病人，進而有助于臨床醫(yī)師制定最佳的治療方案。

2.5 預后預測 影像組學特征能提供與臨床資料互補的腫瘤異質性信息，有望成為一類重要的預后預測因子，準確預測PDAC 病人預后能輔助臨床選擇合理的治療及護理方式。Khalvati 等[25]多中心驗證影像組學特征預測PDAC 病人根治性切除術后的總體生存率（overall survival,OS）的價值，基于腫瘤的最大截面提取410 個特征，最終得到GLCM 的和熵以及集群趨勢2 個特征是最有效的預測因子。Healy 等[26]在一項多中心研究中，收集576 例行根治性切除術后的PDAC 病人，從病灶提取的116 個影像組學特征中篩選得到4 個最優(yōu)特征構建影像組學評分系統(tǒng)，利用Cox 建立包括影像組學特征、6個術前臨床影像危險因素的影像組學模型，該模型在預測可切除PDAC 病人OS 方面優(yōu)于單獨的術前臨床影像危險因素模型以及術后TNM 分期模型，在內外部驗證集的C 指數分別為0.626、0.545。Li等[27]使用人工神經網絡機器學習算法分別構建腫瘤組學模型、腫瘤周圍（外擴3~7 mm）組學模型及兩者結合的聯(lián)合模型，3 個模型在預測PDAC 根治性切除術后1 年和2 年復發(fā)風險表現(xiàn)良好，其中聯(lián)合模型的診斷效能最高，在驗證集AUC 分別為0.732和0.709，結合CA-199 構建多參數列線圖模型獲得更高的診斷效能（AUC=0.764、0.773）。此外，影像組學也可用于預測不可切除PDAC 病人的預后。Kim等[28]研究發(fā)現(xiàn)PDAC 病人新輔助治療前后的熵值降低程度與OS 相關，熵值可以反映灰度分布不均勻性和紋理不規(guī)則性，熵值越低表明腫瘤異質性越低、預后越好，且生存期延長。另一項研究[29]使用MATLAB軟件對PDAC 腫瘤行立體定向全身放射治療1 次和5 次后的MRI 影像進行組學分析，結果發(fā)現(xiàn)5 次治療后與1 次治療后的偏度值比與無進展生存時間顯著相關，有效地將PDAC 病人分為高風險進展組（偏度值比＞0.95）和低風險進展組（≤0.95）。Mori等[30]對176 例晚期PDAC 病人放化療前后的PET 影像提取198 個組學特征，經多變量Cox 比例風險回歸分析發(fā)現(xiàn)，質心偏移和第10 百分位數2 個直方圖特征與無遠處復發(fā)生存率相關，質心偏移值越低和第10 百分位數越高，病人預后越差。

綜上，影像組學在預測PDAC 根治性切除術后和不可切除PDAC 病人晚期預后方面具有一定價值，目前尚缺乏影像組學特征識別PDAC 術后術區(qū)軟組織成分的相關研究，而傳統(tǒng)影像學檢查難以鑒別腫瘤復發(fā)和術后炎性反應，對該領域開展針對性研究具有較高的臨床價值。

3 PDAC 影像組學面臨的挑戰(zhàn)

3.1 影像獲取及標準化 基于大數據的影像組學研究對數據量提出了嚴格的要求，我國大多醫(yī)院缺乏統(tǒng)一的隨訪中心，且目前針對PDAC 的多中心共享數據庫尚未建立，多數研究的樣本量受限。同時，PDAC 的掃描方案、參數設置和重建算法等方面仍缺乏統(tǒng)一標準[31]，會嚴重影響研究結果的可重復性。

3.2 圖像分割 由于PDAC 腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織分界欠清，手動分割存在較大誤差，自動分割算法可以消除勾畫者間的偏倚，高效且準確。相信隨著深度學習與人工智能的不斷發(fā)展，能夠研制出一種公認精準的自動分割法。

3.3 特征提取、篩選及建模 影像組學提取的海量特征需要進一步篩選才能得到穩(wěn)定且可靠的特征，大多研究通過大量測試后確定一種最合適的特征提取和建模方法，主觀性及隨機性較強，如何根據不同的研究目的選擇表現(xiàn)最佳的特征篩選及建模方法作為標準是亟待解決的問題。

4 小結

影像組學在PDAC 鑒別診斷、生物學行為及療效評估、預后預測等相關研究中已取得一定進展，未來影像組學聯(lián)合深度學習、人工智能等新技術有助于更好地理解PDAC 發(fā)生、發(fā)展過程中的基因、蛋白質表達模式和細胞循環(huán)途徑的改變，為臨床提供更多有用的信息。