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    結(jié)節(jié)性硬化癥誤診分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2023-01-03 17:18:15王麗輝崔曉普李寶廣鄭華城楊花芳
    臨床誤診誤治 2022年6期
    關(guān)鍵詞:錯(cuò)構(gòu)瘤橫紋肌癲癇

    劉 蘭,王麗輝,崔曉普,王 欣,李寶廣,鄭華城,楊花芳

    結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征,全身各個(gè)系統(tǒng)均可受累,臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,病情輕重程度個(gè)體差異大,不同年齡階段表現(xiàn)亦有差異。TSC可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及皮膚、心臟、腎臟、肺等多個(gè)器官,臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下、面部血管纖維瘤、皮膚色素脫失斑、肺淋巴管平滑肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤等復(fù)雜多樣的表型。目前,該病誤診率仍較高,因此正確地識(shí)別TSC患兒,早期診斷并治療極為重要。本文回顧性分析2017年5月—2019年5月我院收治的4例誤診為其他疾病的TSC患兒臨床資料,并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以進(jìn)一步提高醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

    1 病例資料

    【例1】女,10個(gè)月13 d。因嘔吐、腹瀉3 d,抽搐1次入住神經(jīng)內(nèi)科。入院前3 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)非噴射性嘔吐,嘔吐物為少量胃內(nèi)容物,每日約3次,伴有腹瀉,大便為黃色稀便,每日1~2次,無發(fā)熱、腹痛,未予治療。因癥狀未緩解就診于我院,就診過程中抽搐1次,表現(xiàn)為意識(shí)喪失,雙眼上翻,口唇青紫,無四肢肌力及肌張力改變,持續(xù)約1 min,緩解后精神反應(yīng)可,無發(fā)熱,無肢體活動(dòng)障礙?;純荷笄靶?、后背可見數(shù)個(gè)色素脫失斑,然后顏面部及會(huì)陰部相繼出現(xiàn)色素脫失斑,3個(gè)月齡時(shí)就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“白癜風(fēng)”,給予外用藥物及激光治療至今。既往無抽搐病史,否認(rèn)家族史。患兒出生史及生長發(fā)育史無明顯異常。查體:意識(shí)清,反應(yīng)可,顏面部、軀干部、會(huì)陰部可見7處色素脫失斑,最大0.5 cm×0.5 cm,心肺腹查體無明顯異常;四肢肌力、肌張力正常,雙膝跟腱反射存在,雙側(cè)Babinski征陰性,Kernig征、Brudzinski征陰性。入院后查頭顱CT:雙側(cè)大腦半球皮層及皮層下多發(fā)斑片狀低密度影,雙側(cè)腦室壁可見多發(fā)高密度鈣化斑。眼底篩查可見視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤。視頻腦電圖示:異常嬰兒腦電圖;清醒各期右側(cè)顳區(qū)棘慢波發(fā)放,中顳區(qū)顯著,睡眠期多?;驒z測(cè):TSC2自發(fā)突變。診斷為TSC。囑家屬停激光及白癜風(fēng)相關(guān)藥物,給予口服西羅莫司、奧卡西平治療。隨訪半年無抽搐發(fā)作,無明顯藥物不良反應(yīng)。

    【例2】男,1歲6個(gè)月。因語言發(fā)育落后門診就診,患兒出生后10個(gè)月能發(fā)“ba、ma”音,現(xiàn)1歲6個(gè)月,僅能發(fā)數(shù)個(gè)疊詞;運(yùn)動(dòng)發(fā)育同正常同齡兒童。家屬訴患兒7個(gè)月時(shí)健康查體發(fā)現(xiàn)心臟腫物,于心外科診斷為心臟橫紋肌瘤,建議擇期手術(shù)。1歲時(shí)患兒因左膝腫物,行“左膝腫物切除術(shù)”?;純撼錾窡o異常,否認(rèn)家族史。查體:精神反應(yīng)可,顏面及軀干可見3處色素脫失斑,最大0.6 cm×0.5 cm,心肺腹查體未見明顯異常,四肢肌力、肌張力正常,腱反射存在。心臟B超示:心室腔內(nèi)中強(qiáng)回聲團(tuán)(考慮橫紋肌瘤可能性大)。頭顱MRI示:雙額葉皮層及皮層下多發(fā)片狀稍短T1長T2及高FLAIR信號(hào),室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣短T1短T2信號(hào),考慮TSC?;驒z測(cè):TSC1自發(fā)突變。診斷為TSC。給予口服西羅莫司治療,并給予康復(fù)指導(dǎo),定期神經(jīng)內(nèi)科隨訪,6個(gè)月后心臟橫紋肌瘤消失。

    【例3】女,3個(gè)月12 d。因發(fā)現(xiàn)心臟占位病變3 d入住心外科,入院前3 d患兒體檢時(shí)心臟B超提示右心室及右室流出道多發(fā)強(qiáng)回聲,患兒平素?zé)o口唇發(fā)紺,無氣促、水腫,外科建議擇期手術(shù)治療。術(shù)前患兒出現(xiàn)反復(fù)抽搐發(fā)作轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。抽搐表現(xiàn)為意識(shí)喪失,雙眼斜視,口唇青紫,雙手握拳,四肢強(qiáng)直,持續(xù)1~2 min,緩解后入睡,醒后精神反應(yīng)可。1~2 d發(fā)作1次?;純撼錾窡o異常,否認(rèn)家族史。查體:精神反應(yīng)可,雙下肢、軀干可見4處色素脫失斑,最大0.8 cm×0.5 cm。心律規(guī)整,心音低鈍,未聞及明顯雜音,余查體無明顯異常。查心臟彩超:右心室及右室流出道內(nèi)多發(fā)強(qiáng)回聲(考慮橫紋肌瘤可能性大)、卵圓孔未閉。MRI示:顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào),心室壁及室間隔多發(fā)結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)。視頻腦電圖示:全程不典型高度失律,異常嬰兒腦電圖?;驒z測(cè):TSC2自發(fā)突變。診斷為TSC。給予口服西羅莫司治療,加用丙戊酸鈉抗癲癇治療。6個(gè)月后隨訪,患兒心臟橫紋肌瘤明顯減小,抽搐發(fā)作頻率降低。

    【例4】男,3個(gè)月8 d。因間斷抽搐1月余入住神經(jīng)內(nèi)科。入院前1個(gè)月,患兒無誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作,表現(xiàn)為頻繁眨眼,雙手握拳,持續(xù)數(shù)秒鐘緩解。7~10 d發(fā)作1次。查體:皮膚可見6處色素脫失斑,背部為主,最大1.0 cm×1.0 cm,心肺腹查體未見明顯異常?;純荷蟪R?guī)眼底篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)“眼底病變”,眼底超聲提示:右眼上方后極部半球形實(shí)性占位病變,顳側(cè)后部繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離,玻璃體部分后脫離,左眼未見異常。曾于外院診斷為視神經(jīng)母細(xì)胞瘤,給予化療2個(gè)月。輔助檢查:頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球多發(fā)片狀異常信號(hào),左額葉病變較明顯,室管膜下多發(fā)短T1短T2信號(hào)結(jié)節(jié),考慮TSC。視頻腦電圖示正常嬰兒腦電圖。眼科會(huì)診示右眼底乳頭上方有一2PD大小灰白色病灶,均質(zhì),遮蓋部分血管,視乳頭處可見一圓錐狀灰白色斑,考慮雙眼視網(wǎng)膜病變,請(qǐng)結(jié)合臨床?;驒z測(cè):TSC2自發(fā)突變。診斷為TSC。給予西羅莫司、丙戊酸鈉口服,停止化療。治療后患兒抽搐未再發(fā)作,無視力改變,眼底病變無明顯變化。

    2 討論

    2.1臨床特點(diǎn) TSC是少數(shù)通過臨床表現(xiàn)就能診斷的遺傳性疾病之一,患病率為1/6000[1],自發(fā)突變約占2/3[2]。我國人口眾多,此病臨床并不少見,常被誤診為白癜風(fēng)、痤瘡、心臟橫紋肌肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、自閉癥等疾病,延誤診治。

    隨著產(chǎn)檢技術(shù)的完善及胎兒心臟超聲的普及,最早可在孕15周篩查患心臟橫紋肌瘤的TSC胎兒[3]。胎兒期多表現(xiàn)為心臟內(nèi)腫物、不規(guī)則心律、胎兒水腫或心包積液[4]。典型的心臟橫紋肌瘤超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為包埋在心室肌層的多發(fā)強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)狀腫塊,有時(shí)突入受累心腔內(nèi)[4]。絕大多數(shù)胎兒心臟橫紋肌瘤無癥狀或血流動(dòng)力學(xué)改變,但可能在出生后因腫瘤阻礙流入或流出道出現(xiàn)癥狀。心臟橫紋肌瘤雖出現(xiàn)較早,但遠(yuǎn)期預(yù)后好,部分患者可自行消退,若無流出道梗阻癥狀,無須手術(shù)處理,可使用mTOR抑制劑(西羅莫司或依維莫司)誘導(dǎo)腫瘤消退[5]。由于缺乏對(duì)此病認(rèn)識(shí),未及時(shí)給予篩查,少數(shù)患兒甚至行不必要的手術(shù)治療,增加家屬的精神壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),延誤患兒治療。

    TSC在不同的年齡階段有不同特點(diǎn)的皮損,嬰幼兒期的皮膚病變表現(xiàn)為色素脫失斑,大小不等,與周圍皮膚分界明顯的白色皮損,呈橢圓形或其他形狀,分布無明顯特征性[6]。色素脫失斑在短期內(nèi)可隨年齡增長而增多,但在年長兒童及成人中較穩(wěn)定。血管纖維瘤多發(fā)于青少年,初為血管性斑疹,后逐漸生長為圓頂狀的纖維性丘疹,大多分布在面部,呈紅褐色或正常皮膚色澤,表面光滑,呈丘疹狀或融合成小斑塊狀,無滲出及分泌物[7],常被誤診為面部痤瘡。鯊魚皮斑多見于腰背部,皮損略高出皮膚,形狀不規(guī)則,表面粗糙,呈橘皮樣改變[7]。成人及年長兒童的指(趾)甲周和(或)甲下可見不規(guī)則的小結(jié)節(jié)[7]。少數(shù)患者可見前額略隆起纖維斑塊[6]。不同年齡階段患兒,具有不同表現(xiàn)的皮損,需要皮膚科醫(yī)師提高警惕,及早識(shí)別,減少誤診。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是影響預(yù)后的主要因素,臨床上常被誤診為顱內(nèi)惡性腫瘤、宮內(nèi)感染等。癲癇、發(fā)育落后合并頭顱影像學(xué)異常的兒童,需警惕TSC。頭顱影像學(xué)可見室管膜下結(jié)節(jié)、皮層錯(cuò)構(gòu)瘤、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良及室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)等病變。90%的TSC患者出現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié),是由異常細(xì)胞組成的腦室內(nèi)突出物,通常出現(xiàn)在靠近尾狀核的側(cè)腦室,可能出現(xiàn)鈣化[8]。TSC神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要包括癲癇、智力低下、精神障礙等。85%的TSC患兒會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,多起病于2歲以前,發(fā)作類型多樣,以嬰兒痙攣或局灶性發(fā)作最為多見,約2/3為難治性局灶性癲癇[9]。目前認(rèn)為癲癇與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良有相關(guān)性。部分TSC患兒伴隨認(rèn)知障礙、語言發(fā)育障礙、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等[8],尤其孤獨(dú)癥譜系障礙較常見。有研究表明,難以控制的癲癇,特別是嬰幼兒起病的癲癇影響TSC患兒智力發(fā)育,另外神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度與皮質(zhì)損傷數(shù)量和大小也有一定相關(guān)性。10%~20%的TSC合并SEGA[8],易出現(xiàn)梗阻性腦積水癥狀包括頭痛、嘔吐、局灶性神經(jīng)功能缺損以及癲癇發(fā)作等,一般需外科手術(shù)干預(yù)。

    在TSC中腎臟也常受累,表現(xiàn)為血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫、多囊腎、腎細(xì)胞癌。其中血管平滑肌脂肪瘤最為常見,由平滑肌、脂肪組織和血管組成,是高度血管化的良性腫瘤,有潛在惡化的可能,多發(fā)生于18歲以上人群,患病率隨年齡增加而升高,臨床表現(xiàn)為腎功能不全,隨著腫瘤體積的增大,血管隨之增多,可發(fā)展為多個(gè)易破裂的扭曲血管和動(dòng)脈瘤,直徑較大者(>4 cm)可自發(fā)破裂出血,典型表現(xiàn)為血尿、腹痛和腹膜后出血,建議積極治療[10]。由于及時(shí)治療能使血管平滑肌脂肪瘤有效縮小,減少不良事件的發(fā)生,故應(yīng)及早診斷此病,減少誤診[11]。

    視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤在TSC中常被誤診,約50%的TSC發(fā)生,多發(fā)生于視乳頭及其附近,30%為雙側(cè)受累[12]。視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤可表現(xiàn)為鈣化的多結(jié)節(jié)病變,呈桑葚狀,也可為扁平的半透明白色病變。根據(jù)眼底形態(tài)學(xué)分為3型:Ⅰ型為白色透明或半透明的扁平狀隆起;Ⅱ型為鈣化的桑葚狀隆起;Ⅲ型介于Ⅰ型和Ⅱ型之間[13]。兒童主要為Ⅰ型錯(cuò)構(gòu)瘤,約占70%[12]。視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤通常較穩(wěn)定,無視力損傷,但在少數(shù)病例中也有緩慢持續(xù)性生長的報(bào)道,并伴青光眼、滲出性視網(wǎng)膜脫離和玻璃體出血等并發(fā)癥[14]。視網(wǎng)膜星形錯(cuò)構(gòu)瘤早期可由光學(xué)相干斷層掃描檢出,表現(xiàn)為穹隆狀高反射團(tuán)塊,伴有視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂、后部陰影和蟲噬樣表現(xiàn)[15]。然而,由于TSC主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚病變,常見的Ⅰ型視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤無鈣化,呈透明或半透明狀,邊緣模糊,常被誤診或漏診。Ⅲ型比較少見,常被誤診為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,這類患者需要全面的查體,必要時(shí)行頭顱影像學(xué)檢查,若有特征性表現(xiàn),應(yīng)考慮TSC,避免過早的摘除眼球或者不必要化療。

    淋巴管平滑肌瘤相對(duì)于其他癥狀和體征出現(xiàn)較晚,但肺部受累與高發(fā)病率和病死率相關(guān),約30%的女性TSC會(huì)發(fā)展為肺部受累,為異常平滑肌細(xì)胞廣泛增殖,導(dǎo)致雙肺彌漫性囊性改變[16]。主要癥狀包括呼吸困難、胸痛、咳嗽,常見自發(fā)性氣胸或乳糜胸,可導(dǎo)致呼吸衰竭,預(yù)后不良[17-18]。

    除以上各個(gè)系統(tǒng)病變外,TSC還可以出現(xiàn)骨囊腫、牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹陷、牙齦纖維瘤、胃腸道病變等[1],需要各科醫(yī)師提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

    2.2診斷及治療 根據(jù)2012年國際TSC共識(shí)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]。目前已將基因診斷納入診斷標(biāo)準(zhǔn),若TSC1或TSC2基因突變?yōu)槊鞔_影響蛋白表達(dá)的致病性突變即可確診TSC[1]。TSC1基因位于染色體9q34,編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白[6]。TSC2基因位于染色體16p13.3,編碼馬鈴薯蛋白。二者基因產(chǎn)物在體內(nèi)形成二聚體,抑制mTOR通路的信號(hào)傳遞,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及遷移,并有抑制腫瘤的作用。若TSC1或TSC2基因發(fā)生突變,則激活mTOR信號(hào)通路,使細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致疾病的發(fā)生[19]。在新發(fā)病例中,TSC2突變占多數(shù);然而,在家族性TSC中,TSC1突變的發(fā)生率與TSC2相當(dāng)[20]。雖有研究認(rèn)為,TSC1突變通常是單個(gè)堿基替換導(dǎo)致的,而TSC2突變可能涉及大的片段缺失,TSC2通常比TSC1更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙,但該病臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性,不能由基因突變類型推測(cè)臨床表現(xiàn)[20-22]。少數(shù)確診患者檢測(cè)不到TSC1或TSC2基因突變,可能為嵌合體或該病可能存在其他未知的致病基因位點(diǎn)[21]。

    mTOR抑制劑是TSC特異性治療藥物,主要包括西羅莫司和依維莫司。臨床證據(jù)表明,mTOR抑制劑可抑制室管膜下SEGA、腎臟血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管平滑肌瘤進(jìn)展,有助于心臟橫紋肌瘤、皮膚血管纖維瘤消退,對(duì)難治性癲癇發(fā)作亦有幫助[23]。TSC相關(guān)癲癇的藥物治療原則與一般癲癇相同,可根據(jù)患者的年齡及發(fā)作類型選用相應(yīng)的抗癲癇藥物[1]。TSC重在遺傳咨詢及早期篩查,及早發(fā)現(xiàn)可治療的并發(fā)癥。該病需要長期系統(tǒng)性的隨訪管理,以減輕患者癥狀、早期發(fā)現(xiàn)無明顯臨床癥狀的病灶及減少并發(fā)癥的發(fā)生。

    2.3誤診原因分析及鑒別診斷 由于缺乏對(duì)此病認(rèn)識(shí),本文中2例就診于心臟外科,未能給予及時(shí)診斷及治療,直至患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。心臟橫紋肌瘤對(duì)心臟本身的影響較小,但及早地識(shí)別與TSC的關(guān)系是判斷患者整體預(yù)后的關(guān)鍵因素。接診醫(yī)師對(duì)TSC認(rèn)識(shí)不足,僅關(guān)注心臟病變,患兒皮損及語言發(fā)育問題未引起重視,導(dǎo)致誤診。心臟橫紋肌瘤在胎兒及嬰幼兒期發(fā)病率高,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道胎兒期心臟橫紋肌瘤中TSC占70%~90%,幾乎100%的多發(fā)性橫紋肌瘤患者為TSC,并且至少50%的TSC患兒有橫紋肌瘤[24-25],因此胎兒期及嬰幼兒期的心臟腫瘤應(yīng)高度警惕TSC。TSC主要與心臟纖維瘤相鑒別,心臟纖維瘤亦為嬰兒期起病,發(fā)病率僅次于橫紋肌瘤,但多見于左心室游離壁及室間隔,較少發(fā)生于心房,不能自行消退,需行手術(shù)切除治療,預(yù)后較好[26]。

    色素脫失斑是嬰幼兒TSC常見的皮損,本文中1例被誤診為白癜風(fēng),接受不必要的治療。誤診原因首先考慮為患兒較小,就診時(shí)尚未出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累表現(xiàn),故未進(jìn)一步行系統(tǒng)檢查,其次接診醫(yī)師忽略了色素脫失斑的其他病因。白癜風(fēng)為后天獲得性的皮膚損傷,組織病理表現(xiàn)為黑素細(xì)胞減少或消失,表皮黑素顆粒缺乏,多巴染色呈陰性,伍德燈下白斑區(qū)見白色熒光[27-28]。而TSC色素脫失斑為先天性,病理組織顯示為白斑處黑素細(xì)胞數(shù)量正常,多巴染色呈弱陽性,角質(zhì)形成細(xì)胞及黑素細(xì)胞內(nèi)的黑素小體小,黑素化程度低[29]。

    本文中1例誤診為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,誤診原因考慮為接診醫(yī)師忽略了患兒皮膚損傷,未能識(shí)別TSC典型的頭顱影像學(xué)表現(xiàn),導(dǎo)致誤診。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是嬰幼兒期常見的眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤,疾病早期與視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤類似,但該病進(jìn)展快,病死率高[30],常出現(xiàn)視神經(jīng)管及顱內(nèi)侵犯,分為遺傳型和非遺傳型,其中遺傳型為常染色體顯性遺傳,常有陽性家族史,可行基因篩查鑒別[31]。該患兒雖為眼部伴顱內(nèi)病變,但疾病進(jìn)展緩慢,顱內(nèi)病變有典型的TSC影像學(xué)表現(xiàn),可排除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診斷。

    2.4防范誤診措施 TSC多個(gè)系統(tǒng)均可受累,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,不同年齡階段臨床表現(xiàn)亦不同,首次就診主訴差異較大,常分散于不同科室就診,容易誤診。通過對(duì)本組4例診療經(jīng)過進(jìn)行分析,認(rèn)為以下措施可減少或避免TSC誤診誤治。首先,各科醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí),熟悉TSC各個(gè)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn),提高鑒別診斷能力。其次,臨床接診時(shí)應(yīng)詳細(xì)采集病史,仔細(xì)體格檢查,避免遺漏其他系統(tǒng)病變,如患者有多系統(tǒng)受累情況,應(yīng)對(duì)病情進(jìn)行整體綜合分析,高度警惕綜合征的可能。此外,對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患者,應(yīng)具有發(fā)散性診斷思維,進(jìn)一步完善相關(guān)檢查,必要時(shí)請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診協(xié)助診斷。

    綜上,TSC可累及不同的系統(tǒng),首次就診的主訴具有多樣性,因此容易被誤診。臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)采集病史,仔細(xì)體格檢查,對(duì)病情做出整體分析,降低誤診率。

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