甲狀腺激素與心力衰竭合并房顫的研究進(jìn)展

許艷 徐威

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病終末期的臨床表現(xiàn)，特征為血流動力學(xué)改變、神經(jīng)體液改變及心肌重構(gòu)，也是心衰出現(xiàn)并發(fā)癥的基礎(chǔ)。心房顫動（房顫）是心衰時常見心律失常。房顫發(fā)生進(jìn)一步降低心衰患者的心功能，提高患者卒中風(fēng)險和死亡率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。心臟是甲狀腺激素（TH）重要的靶器官，TH 對心臟的多重影響由不同的信號通路介導(dǎo)。心衰多伴有血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）降低，直接和/或間接影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)和房顫，TH 對心衰合并房顫患者心功能及預(yù)后的評估有重要價值。

1 血流動力學(xué)機制

心衰時三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低后。T3降低心肌代謝和氧消耗，抑制血管擴(kuò)張，還使磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生減少，導(dǎo)致全身血管阻力增高，心輸出量減少，加重心功能障礙[2]。FT3降低可使肌漿網(wǎng)Ca2＋-三磷酸腺苷（ATP）酶、磷酸化蛋白表達(dá)降低，使舒張末期細(xì)胞質(zhì)中Ca2＋濃度升高，減少心臟收縮期Ca2＋轉(zhuǎn)運，加重心肌收縮功能障礙，同時FT3調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)信號通路的能力減弱，使全身血管阻力增加，阻礙了心臟變力和變時作用[2]。FT3水平降低會加重心肌舒縮功能障礙，使心輸出量減少[3]，促進(jìn)心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致房顫。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活使內(nèi)源性皮質(zhì)激素合成釋放增多，反射性抑制促甲狀腺激素（TSH）分泌，線粒體脫碘酶活性下降，抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致FT3降低，血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平升高，引起心肌纖維化及房顫[1,4-6]。研究發(fā)現(xiàn)FT3可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，降低血漿去甲腎上腺素、N-末端腦鈉肽前體和醛固酮水平[7-8]，心衰時醛固酮水平升高，導(dǎo)致FT3降低，引起心肌重構(gòu)，誘發(fā)房顫。

心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，F(xiàn)T3水平下降使心臟對兒茶酚胺的敏感性和反應(yīng)性降低。β1-腎上腺素能受體（AR）的基因多態(tài)性與心衰、房顫有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，心衰時β1-AR 和TH 受體密度均減少，TH 受體減少與心肌細(xì)胞β1-AR 表達(dá)的減少密切相關(guān)，功能衰竭心臟中β1-AR 表達(dá)水平降低，TH 受體活性降低可能在心衰時β1-AR 減少中發(fā)揮作用；TH 受體的改變也可能是心肌細(xì)胞減少耗氧量的一種防御機制，心臟AR 減少是心衰進(jìn)展的特征，可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)對心衰的反應(yīng)增強，體循環(huán)中兒茶酚胺水平的升高，可加強對腎上腺素能受體的刺激[9-10]。心衰時β3-AR 表達(dá)顯著增加，β3-AR 對心肌有負(fù)性肌力作用，且參與心房重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生[11-12]，但FT3是否參與β3-AR 表達(dá)增加尚無明確結(jié)論。TH 與心臟神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)可能由TH 的直接影響和心功能改變產(chǎn)生的間接影響介導(dǎo)。低T3綜合征可能是適應(yīng)性的過程，盡量減少能量消耗，但持續(xù)低T3是心衰患者發(fā)生房顫的危險因素。

3 細(xì)胞機制

3.1 細(xì)胞核外機制

心肌細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運異常所致的鈣穩(wěn)態(tài)失衡是心衰時心肌舒縮功能障礙的主要原因?；钚訲3主要通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)控蛋白的基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)表達(dá)水平參與維持心肌鈣穩(wěn)態(tài)，T3調(diào)控多個與心肌收縮功能密切相關(guān)的基因。心衰時鈣穩(wěn)態(tài)失衡常表現(xiàn)為低T3綜合征，Ca2＋-ATP 酶轉(zhuǎn)運能力降低，Na＋/Ca2＋交換減少，胞漿內(nèi)的Ca2＋無法回收至肌漿網(wǎng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)超載。Ca2＋進(jìn)入成纖維細(xì)胞并調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞外信號相關(guān)激酶磷酸化，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，引起心肌纖維化，加重心衰并誘發(fā)房顫[13]。

3.2 細(xì)胞核內(nèi)機制

甲狀腺激素受體α1（TRα1）是心臟中最常見的TH 受體亞型，T3通過結(jié)合TRα1 調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP 酶、肌凝蛋白重鏈（MHC）-α、MHC-β 和肌漿網(wǎng)Ca2＋-ATP酶的表達(dá)，并通過下調(diào)磷酸蛋白、β1-AR、電壓門控鉀通道、腺苷酸環(huán)化酶和Na＋-Ca2＋交換器降低靜息的胞質(zhì)Ca2＋濃度，增強心臟的舒縮功能[2]。心衰時T3降低，過量的Ca2＋引起心肌纖維化，導(dǎo)致房顫的發(fā)生，促進(jìn)心功能惡性發(fā)展。

4 氧化應(yīng)激、線粒體障礙機制

氧化應(yīng)激貫穿心衰的每一個階段。過量的活性氧促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生[14-16]。FT3與線粒體蛋白水平上調(diào)有關(guān)，F(xiàn)T3促進(jìn)抑癌基因p53表達(dá)介導(dǎo)線粒體保護(hù)作用，而且FT3可以直接或間接影響抗氧化狀態(tài)。研究表明，TH 可以通過促進(jìn)去乙酰化酶生成并增強其活性調(diào)控線粒體的形態(tài)和功能，也可以通過增加心肌線粒體DNA 水平增強心肌線粒體氧化呼吸酶活性、細(xì)胞色素水平和特定線粒體磷脂（特別是心磷脂）水平實現(xiàn)心肌保護(hù)作用[17]。此外，F(xiàn)T3可以調(diào)控心肌線粒體DNA 和蛋白質(zhì)的更新，影響線粒體的更新[18]，進(jìn)而影響心肌ATP 的合成與周轉(zhuǎn)[19]。另一方面TH 可以增加氧化磷酸化，產(chǎn)生活性氧破壞線粒體[20]，這可能與維持線粒體活性及周轉(zhuǎn)相關(guān)，具體機制目前尚不清楚。心衰時FT3降低引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致氧化和抗氧化的不平衡，加重了心衰患者心肌重構(gòu)，進(jìn)而誘生房顫[20-21]。

5 炎性因子機制

心衰患者血清炎性因子水平較健康人顯著升高，且升高程度與心功能受損程度呈正相關(guān)，炎性因子會促進(jìn)心肌重構(gòu)，導(dǎo)致房顫，加快心功能障礙的進(jìn)展。心衰患者多伴有T3降低，通常白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平的升高，且與FT3水平負(fù)相關(guān)[8]。IL-6 和TNF 能夠抑制脫碘酶的表達(dá)，導(dǎo)致T4向T3的轉(zhuǎn)換減少，活性T3的產(chǎn)生減少，且IL-6 水平升高可促進(jìn)左房內(nèi)徑的增加[8,21-22]，進(jìn)而導(dǎo)致房顫；TNF 還可以通過調(diào)節(jié)連接蛋白40 的活性影響縫隙連接并縮短心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期。此外，心衰時CRP 升高也是導(dǎo)致心肌纖維化及房顫的原因[22]。FT3水平和炎性反應(yīng)之間關(guān)系密切，相互影響，促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙及房顫的發(fā)生。

循環(huán)TSH 水平的變化較迅速，TSH 可通過刺激TH 的釋放促進(jìn)心肌細(xì)胞存活，調(diào)控心肌能量代謝，增強心肌收縮力，保護(hù)心肌細(xì)胞形態(tài)，調(diào)控心肌膠原生成和心臟室壁結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)心肌重構(gòu)過程。TSH 水平與炎性因子、血管舒張功能及心臟代謝密切相關(guān)[23]。心衰時IL-6 和TNF 會抑制TSH 的分泌，且TNF 可能抑制IL-6 介導(dǎo)的下丘腦-垂體軸[24-25]，具體的機制目前尚不清楚。心衰時炎性因子通過降低TSH 水平參與心肌重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生，加重心功能障礙。因此TSH 有望成為判斷心衰合并房顫患者的病情的敏感指標(biāo)，但TSH 水平是否能成為評估早期患者預(yù)后的敏感指標(biāo)有待于更深一步的探究。

6 小結(jié)

TH 與心衰和房顫密切相關(guān)。TH 水平與心衰合并房顫患者心功能是否相關(guān)以及能否評估預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。TH 在心功能不全每個階段的變化是否相同，TH 能否應(yīng)用于臨床來改善患者的心功能及生活質(zhì)量，TH 用于改善心功能的治療劑量，也是值得深入研究的方向。