產(chǎn)前超聲篩查胎兒遺傳病的診斷研究進展

李美娟 天津市薊州區(qū)上倉鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院超聲科 （天津 301900）

內(nèi)容提要： 對胎兒遺傳病病因及流行病學進行分析，描述產(chǎn)前檢查重要性及方式現(xiàn)狀，通過研究產(chǎn)前超聲檢查分級、胎兒檢查部位及安全性，旨在為臨床診斷胎兒遺傳病提供依據(jù)。

胎兒遺傳病為胎兒在母中發(fā)生的形態(tài)結構異常、生理異常、代謝缺陷的疾病。形態(tài)結構異常是先天畸形，常見的出生缺陷包括先天性心臟病、腦積水、神經(jīng)管缺陷、21-三體綜合征、多指、唇腭裂等疾病。胎兒出生缺陷為嬰幼兒死亡的主要原因之一，由于治療康復花費昂貴，給其家庭及社會工作帶來沉重的壓力與挑戰(zhàn)。胎兒患有出生缺陷即便幸存，之后出現(xiàn)傷殘的風險也較正常人群顯著增高[1,2]。中國新生兒出生缺陷率處于相對較高的狀態(tài)，為世界胎兒出生缺陷高發(fā)國家的之一，每30s即可出現(xiàn)一名缺陷新生兒。我國將每年9月12日定為預防出生缺陷日，進行三級出生缺陷干預。其中，規(guī)范化產(chǎn)前超聲檢查為出生缺陷二級干預預防的重要步驟。目前，隨著超聲技術快速發(fā)展，產(chǎn)前篩查逐漸廣泛應用于臨床[3]。實時的三維超聲技術可準確判斷胎兒畸形情況以降低出生缺陷率，該檢查對提高國家人口素質(zhì)具有重要價值。本文對胎兒遺傳病病因及流行病學進行分析，概述產(chǎn)前檢查重要性及方式現(xiàn)狀，通過研究產(chǎn)前超聲檢查分級、胎兒檢查部位及安全性，旨在為臨床診斷胎兒遺傳病提供依據(jù)。

1.出生缺陷流行病學及病因概述

隨著醫(yī)療水平的不斷進步，新生兒病死率呈明顯下降趨勢，但出生缺陷導致嬰幼兒死亡數(shù)仍在不斷上升。新生兒出生缺陷給全球帶來較為沉重的負擔，是一直以來嚴重且亟待解決的人口質(zhì)量問題之一，引起全球重視。目前，發(fā)達國家出生缺陷率下降為1.5%，而我國缺陷率為5.6%，我國出生新生兒缺陷率較高，不利于我國人口質(zhì)量及未來人才配合，急需解決該問題，臨床十分重視。

胚胎發(fā)育為復雜過程，其中致畸因子引發(fā)的畸變對整個表達過程有直接影響，最終出現(xiàn)胚胎發(fā)育紊亂或異常。胚胎在子宮中的發(fā)育過程包括胚前期、胚期與胎兒期。胚前期為卵子收集后的前2周，發(fā)生卵裂、形成胚泡、植入及雙層胚形成。該階段易受外界因素或自身原因影響而停止發(fā)育，致畸因子對胚前期無顯著影響。胚期為卵子受精后第3～8周，該階段細胞全面分化并變化。胚期包括神經(jīng)、泌尿生殖、循環(huán)等系統(tǒng)形態(tài)初始構建及組織分化期，是神經(jīng)管閉合、心腦腎臟發(fā)育、枝芽出現(xiàn)等的關鍵時期；該時期器官發(fā)育過程若出現(xiàn)致畸因子干擾，易發(fā)生復雜的嚴重致畸。胚兒期為第9周至分娩前，該階段變化最大的是器官系統(tǒng)發(fā)生組織與功能分化、體積變大、功能逐漸成熟，胚兒期對致畸物質(zhì)有較強抵御能力，極少出現(xiàn)異常表現(xiàn)，但基因呈出現(xiàn)非器質(zhì)性異常，主要為細小病變與功能異常等。其致畸因素包含遺傳環(huán)境兩大因素。

2.產(chǎn)前檢查的必要性

目前，胎兒出生缺陷的產(chǎn)前檢查在國外已經(jīng)形成系統(tǒng)的管理模式，發(fā)達國家對胎兒畸形的干預具有完善措施，顯著提高了出生人口的質(zhì)量。預防出生缺陷是提高我國出生人口素質(zhì)重要途徑以及方式。而胎兒遺傳病發(fā)病因素較多，多為遺傳因素、環(huán)境引發(fā)因素或兩者共同作用。

遺傳因素是改變遺傳物質(zhì)而導致胎兒畸形，引發(fā)后代出現(xiàn)各種畸形情況，包括染色體畸變以及基因突變[4-6]。受精卵中有23對染色體，通過脫氧核苷酸構成并傳遞信息，該類DNA同時構成基因，基因位于不同的位置，在細胞復制過程易發(fā)生問題，也可在外界感染中出現(xiàn)畸變。

環(huán)境因素主要包括：①生物：HIV、TORCH等病毒與血吸蟲、弓形蟲等寄生蟲；②機械因素：孕婦盆骨與子宮過小、子宮畸形等因素導致胎兒通過子宮時發(fā)生緊張性壓迫而導致變形；③物理因素：電磁、粒子等輻射；④致畸藥物：抗厭氧菌、氨基糖苷、四環(huán)素等藥物；⑤母體自身原因：孕婦年齡較大、合并全身系統(tǒng)疾病、妊娠高血壓糖尿病等、生活習慣較差、不良生育史等；⑥其他：包括微波輻射、噪音污染等。其中，環(huán)境致畸主要有病毒、弓形體等因素，病毒包括風疹病毒、巨細胞病毒，胎兒感染后影響其感染器官發(fā)育分化，導致其先天畸形。研究顯示，當妊娠早期孕婦感染風疹病毒后可引發(fā)先天性風疹綜合征，使胎兒多器官與系統(tǒng)發(fā)生畸形。巨細胞病毒通過母體血液經(jīng)胎盤傳染至胎兒，少數(shù)宮內(nèi)感染是經(jīng)母體宮頸感染胎兒，巨細胞病毒感染引發(fā)的畸形包括先天性心臟病、腭裂、馬蹄內(nèi)翻足、膽道與食管閉鎖、小腦發(fā)育不全等。弓形體為寄生蟲，孕婦感染后可經(jīng)胎盤傳至胎兒，影響胎兒發(fā)育，嚴重者導致畸形，甚至死亡。故掌握病毒感染畸形征象可協(xié)助找尋畸形原因，提高孕婦感染預防知識，有助于更好選擇受孕時機并做好篩查工作。

3.篩查方式

核磁共振檢查、超聲檢查、CT檢查等均為產(chǎn)前胎兒畸形篩查主要方式，均應用效果較好。但核磁共振在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有更多的優(yōu)勢，且該檢查方式價格較為昂貴，不適用于臨床普及，故而臨床應用較少；而超聲檢查的價格較為實惠，且操作簡便，可重復進行，對孕婦身體無損傷、無創(chuàng)傷，在產(chǎn)前篩查領域具有較好優(yōu)勢，其應用最為廣泛。隨著近年超聲儀器的逐漸發(fā)展，超聲分辨率顯著提高，且其技術快速發(fā)展，在篩查胎兒畸形領域具有重要地位[7,8]。超聲檢查是目前臨床產(chǎn)前篩查與診斷的主要影像學方式，隨著超聲實時三維技術發(fā)展和時間-空間相關成像技術運用，超聲可清晰直觀顯示胎兒體表、面部與唇部，并清晰顯示出心臟與大血管連接關系，規(guī)范的產(chǎn)前超聲篩查在臨床診療中發(fā)揮極為重要作用，可有效降低胎兒出生缺陷，降低其病死率[9]。為明確診斷胎兒畸形的宮內(nèi)干預介入治療對優(yōu)生優(yōu)育并提高人口素質(zhì)有重要價值。

4.產(chǎn)前超聲篩查應用

超聲檢查為無創(chuàng)性操作，可進行多次，檢查結果具有可靠性，為目前臨床產(chǎn)科常規(guī)檢查與降低胎兒出生缺陷出生率的普查方式。

4.1 產(chǎn)前超聲篩查分級標準

第一層次：為一般產(chǎn)前檢查，于產(chǎn)婦停經(jīng)第6～12周檢查孕囊、卵黃囊、原始脈搏等。

第二層次：常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查，胎兒在妊娠中期及產(chǎn)婦在孕晚期時存在高低危險，該時期篩查胎兒畸形程度、觀察有無臍帶纏脖、脊柱裂等，探查顱腦完整與畸形程度表現(xiàn)。該步驟是對出生畸形胎兒的進一步篩查。

第三層次：系統(tǒng)胎兒超聲探查，于胎兒20～26周進行檢查，按一定順序進行，防止有遺漏現(xiàn)象，可由頭至尾檢查，由胎兒頭顱、面部、脊柱、上腹部、下腹部、四肢順序篩查。

第四層次：針對性超聲檢查，對結構篩查中的異常進行針對性顱腦結構異常與心動圖超聲探查，該層次僅針對心血管畸形、染色體與顱腦異常胎兒篩查[10]。

4.2 檢查部位

四肢骨骼系統(tǒng)：采用連續(xù)順序追蹤法篩查胎兒四肢骨骼系統(tǒng)畸形，當肢體被遮擋、受壓可囑咐孕婦活動后再次檢查，對可疑畸形肢體再次篩查，防止誤診。肢體篩查最佳時機為18～24周，該時期羊水量適中，胎兒肢體活動良好，有助于觀察肢體發(fā)育情況[11]。

循環(huán)系統(tǒng)：先天性心臟病為最嚴重的常見出生缺陷疾病，產(chǎn)前診斷是其最有效干預方式。四腔心平面右側偏移法篩查胎兒心畸疾病，通過四腔心、左右室流出道、三血管、三血管-氣管切面、主動脈弓長軸切面、動脈導管公切面部位篩查。心臟疾病包括心上型、心內(nèi)型肺靜脈異位引流、心下型肺靜脈異位引流[12,13]。

消化系統(tǒng)：胃腸道畸形的超聲表現(xiàn)為典型雙泡征，位于左側為胃，于18～24周、24～32周篩查；根據(jù)解剖特點分為單純性食管閉鎖、食管閉鎖伴上段氣管食管瘺、食管閉鎖伴下段氣管食管瘺、食管閉鎖伴上下段食管氣管瘺、單純氣管食管瘺。食管閉鎖的超聲顯示胃泡小或不顯示、羊水多，但該表現(xiàn)不是食管閉鎖特異征象[14,15]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：彩色多普勒超聲顯示率提高和三維斷層成像發(fā)展，使用VCI模式顯示顱腦正中矢狀位。產(chǎn)前診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形需規(guī)范超聲切面，表現(xiàn)為透明隔腔減少或消失，第三腦室增大，向前移位，側腦室擴張[16]。

泌尿系統(tǒng)：妊娠中晚期的胎兒畸形以泌尿系統(tǒng)畸形較為多見。腎積水聲像圖顯示腎盂腎盞及輸尿管有擴張增寬，腎實質(zhì)變薄，液性暗區(qū)出現(xiàn)手指狀。胎兒腎囊腫顯示腎實質(zhì)、腎盂內(nèi)有類圓形液性回聲，壁薄但完整。異位腎顯示正常腎區(qū)腎臟缺如，盆腔部位有腎臟回聲，位置變化，形態(tài)無異常改變，相對于腎上腺為平臥位。胎兒膀胱高度充盈時，其中央集合系統(tǒng)中有少量液體，聲像圖顯示腎竇輕度擴張，排尿后暗區(qū)消失。

4.3 安全性

超聲檢查廣泛應用于臨床，特別是在產(chǎn)前超聲領域，取得較好應用結果。超聲為一種安全的成像模式，目前已有兩種明確影響生物系統(tǒng)機制，熱效應為組織吸收超聲波后局部溫度上升，非熱效應大多數(shù)發(fā)生空化效應，安全性得到保障。目前，產(chǎn)科多普勒超聲頻率逐漸增加，但相對于標準B超，更高輸出水平需通過多普勒超聲完成，但長期安全性尚不明確，越多使用三維超聲、四維超聲成像的安全性引發(fā)討論。超聲波是以能量的形式進行傳播，產(chǎn)生效應威脅健康。有實驗研究顯示，將動物胎兒暴露于超聲波下，其存在中樞、血液系統(tǒng)以及免疫機制、發(fā)育以及遺傳缺陷等情況[17，18]。目前，尚無相關文獻指出超聲影響胎兒的發(fā)育，多數(shù)專家認為超聲診斷屬于一種安全診療方式?，F(xiàn)有研究評估超聲檢查的安全性，但大多存在缺陷，較少關注孕婦子宮在超聲下易存在的影響。

4.4 遺傳超聲學

近年來超聲醫(yī)學發(fā)展迅速，特別是超聲遺傳學的發(fā)展對胎兒器官形態(tài)大小、異常以及微小病變有詳細總結，累積病例與經(jīng)驗使超聲篩查染色體病變在臨床中逐漸成熟，目前超聲遺傳學在臨床實際應用中具有重要價值，深受孕婦及其家屬好評[19]。不同孕周胎兒通過超聲可檢出不同微小病變，早孕期病變可觀察胎兒的頸項透明層厚度、鼻骨缺失程度、靜脈導管超聲頻譜變化。而中孕期可篩查四類病變情況：①篩查染色體異常病變，包括頸部水腫、脈絡叢囊腫、腸管回聲增強等；②與染色體異常相關，包括耳廓長度、側腦室擴大、眼距增寬等；③對某種染色體異常相對特異指標，包括13-三體綜合征、18-三體綜合征（表現(xiàn)為手指屈曲重疊與姿勢固定）、唐氏綜合征等；④與染色體異常有關非特異性指標，胎兒異常發(fā)育且產(chǎn)婦羊水在極值中[20]。

5.小結

綜上所述，產(chǎn)前檢查胎兒遺傳病具有重要的臨床意義，可降低新生兒缺陷率，從而保證出生人口質(zhì)量，臨床十分重視。而目前臨床進行胎兒遺傳病產(chǎn)前檢查方法較多，主要包括核磁共振檢查、超聲檢查、CT檢查等，綜合分析各種產(chǎn)前檢查手段發(fā)現(xiàn)超聲檢查更具有優(yōu)勢。超聲檢查無創(chuàng)，且可重復操作，可在胎兒出生前將易出現(xiàn)的畸形情況篩查出并做預防性干預，準確度比較高，對胎兒遺傳病診斷具有重要價值，臨床可將其作為孕婦產(chǎn)前首選檢查方式。