誘導(dǎo)化療后的III-IVA 期鼻咽癌患者同期化療最適奈達(dá)鉑總量的研究

王曉莉，丁 婷，蔣美萍，朱奎璇，楊宏偉

（云南省腫瘤醫(yī)院放射治療科，云南 昆明 650118）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）起源于鼻咽上皮組織，是一種侵襲性惡性腫瘤，種族和地理分布極不平衡，在我國南部及周邊地區(qū)發(fā)病率較其他地方高[1]。由于鼻咽癌的放射敏感性和解剖位置的特殊性，放射治療仍是目前鼻咽癌患者最主要的治療方式[2]，但不聯(lián)合化療的單純放射治療對局部晚期鼻咽癌患者來說顯然效果不佳，有研究顯示接受不聯(lián)合同期化療的單純放射治療的局部晚期鼻咽癌患者5 a 生存率約為50%～60%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是此類患者治療不成功的主要原因[3]。

既往研究表明，誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy，IC）在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險和改善臨床結(jié)局方面發(fā)揮重要作用[4]，近年來，幾個重要的大型多中心II-III 期隨機(jī)對照試驗(yàn)（phase II-III random control trials，RCT）的臨床數(shù)據(jù)表明[4-5]，同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）之前加入誘導(dǎo)化療可以極大地提高局部晚期鼻咽癌患者的臨床生存率。

基于順鉑的同步放化療目前被認(rèn)為是晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，放療期間順鉑累積劑量（cumulative cisplatin dose，CCD）是影響生存益處的一個重要因素，Guo 等[6]2015 年就有研究比較了接受不同CCD 和調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的患者的長期生存結(jié)果。Ang 等[7]的研究表明200 mg/m2的CCD 足以產(chǎn)生有益的抗腫瘤作用。Peng 等[8]也證實(shí)CCD ＞240 mg/m2對T4 的鼻咽癌患者并沒有改善預(yù)后，由此推論200 mg/m2CCD 對于此類患者可能是足夠的。此外，Loong 等[9]發(fā)現(xiàn)，200 mg/m2CCD 對II-III 期鼻咽癌患者有預(yù)后價值，但對高危患者無效。

中山腫瘤防治中心的麥海強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)[10]2018年發(fā)表了1 篇來自4 個中心的II-IVB 期鼻咽癌患者奈達(dá)鉑對比順鉑同期放化療療效對比的文章，得到2 組生存率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，得到奈達(dá)鉑組非劣效于順鉑組的結(jié)果，還發(fā)現(xiàn)總不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率：順鉑組 ＞ 奈達(dá)鉑組（胃腸道反應(yīng)、電解質(zhì)失衡、體重下降、聽力下降、腎毒性，除外血小板減少）。吳鵬[11]等2019年在腫瘤學(xué)雜志上發(fā)表了奈達(dá)鉑與順鉑分別聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期鼻咽癌隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta 分析，2 組患者在短期療效上無統(tǒng)計學(xué)差異，在總客觀緩解率（objective response rate，ORR）和長期療效上奈達(dá)鉑組略顯優(yōu)勢，而總不良事件發(fā)生率的結(jié)果與麥海強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)一致?？傮w來說，奈達(dá)鉑與順鉑療效相當(dāng)，甚至在大量研究的Meta分析中可以看到，奈達(dá)鉑的長期療效具有優(yōu)勢趨勢，奈達(dá)鉑毒副作用顯著低于順鉑，耐受性佳。鄧等[12]的研究也得出相似結(jié)論。

然而在奈達(dá)鉑普遍運(yùn)用于頭頸部腫瘤特別是局部晚期鼻咽癌患者的同期化療的今天，卻沒有關(guān)于奈達(dá)鉑在鼻咽癌患者的同步化療中的最適累積總量（cumulative nedaplatin dose，CND）方面的研究，更沒有探索在鼻咽癌患者IC 后的CND 與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。故在本研究中，筆者回顧性研究誘導(dǎo)化療后的III-IVA 期鼻咽癌患者同期化療最適奈達(dá)鉑總量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013 年至2018 年至昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院首診經(jīng)病理組織學(xué)確診為鼻咽癌患者共2 279 例，得到放射治療期間接受同期奈達(dá)鉑化療的III-IV 期鼻咽癌患者162 例，其中符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)患者109 例。109 例患者病理類型包括低分化鱗癌、未分化癌。同期使用奈達(dá)鉑不同CND 的患者基線特征，見表1。根據(jù)CND四分位數(shù)將109 例患者分為低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）、高劑量（＞ 200 mg/m2）3 個組別，3 組患者在年齡、T 分期、N 分期、總分期、病理類型、誘導(dǎo)化療方案等之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），3 組患者的臨床基線特征一致，可比性強(qiáng)。

表1 奈達(dá)鉑組不同CND 患者基線特征[n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of different CND patients in the nedaplatin group [n（%）]

本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)云南省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，部分受試者免除簽署（倫理編號：KYLX2022058）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)病理組織學(xué)確診的初治鼻咽癌患者；（2）根據(jù)AJCC 第8 版分期為III-IVA 期；（3）年齡18～80 歲，（karnofsky’s performance score）KPS評分≥80；（4）均接受一線誘導(dǎo)化療2～4 周期及調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）；（5）患者腦、肝、腎、肺功能，血象和心電圖在正常范圍內(nèi)；（6）臨床病例資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）初診經(jīng)影像學(xué)證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；（2）病理類型為非鱗狀細(xì)胞癌的患者；（3）診斷明確后未繼續(xù)治療的患者；（4）合并腦部或其它全身嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；（5）孕婦和哺乳期婦女;（6）合并其它惡性腫瘤或嚴(yán)重內(nèi)外科疾病預(yù)計生存期≤2 a 的患者。

1.4 治療方案

1.4.1 化療方案誘導(dǎo)化療方案：納入研究患者均接受了基于鉑類的化療方案，每3 周給藥1 次。誘導(dǎo)化療方案包括TP 方案（多西他賽75 mg/m2，順鉑 75 mg/m2）、TPF 方案（多西他賽60 mg/m2，順鉑60 mg/m2，5-氟尿嘧啶每天600 mg/m2微量泵入，持續(xù)靜脈滴入120 h）、GP 方案（吉西他濱1 000 mg/m2·d1、d8，順鉑 80 mg/m2）。

同期化療方案：奈達(dá)鉑的單次用量以體表面積計算：奈達(dá)鉑單藥（30～40 mg/m2·d1），在患者放療期間每周給藥1 次；奈達(dá)鉑的累積總量（CND）為放療開始至結(jié)束的奈達(dá)鉑用量總合。

1.5 放射治療方案：IMRT

處方劑量，（1）PGTVnx/p：68～70.4 Gy/30～33 F；（2）PGTVnd：66～70.4 Gy/30～33 F；（3）PCTV1：60～62 Gy/30～33 F；（4）PCTV2：54～56 Gy/30～33 F。

1.6 近期療效觀察指標(biāo)

在誘導(dǎo)化療結(jié)束后對患者進(jìn)行詳細(xì)的全身體格檢查，同時復(fù)查鼻咽鏡、鼻咽部及頸部增強(qiáng)CT 或 MRI 等，評價近期療效。近期療效根據(jù)RECIST 實(shí)體瘤療效反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 進(jìn)行客觀評判，本研究將CR/PR（完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）作為對誘導(dǎo)化療有效反應(yīng)，SD/PD（病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、病情進(jìn)展（progression disease，PD）作為無效反應(yīng)。

1.7 隨訪與評估

無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為主要觀察終點(diǎn)，定義為從鼻咽癌診斷明確第一天到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）為次要觀察終點(diǎn)，定義為診斷明確第1 天至任何原因死亡之日的時間。所有患者均隨訪至2021 年12 月31 日。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS26.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。用于分類的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征采用描述性統(tǒng)計分析；分類變量采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較；組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；單因素分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素分析使用Cox 比例風(fēng)險回歸模型，以危險比（hazard ratio，HR）評估危險假設(shè)；用Kapla-Meier 生存曲線分析PFS 和OS。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床預(yù)后相關(guān)因素分析

同期奈達(dá)鉑化療組共109 例，奈達(dá)鉑累積總量（CND）的中位數(shù)及四分位區(qū)間為160 mg/m2（IQR：120～200 mg/m2），按CND 四分位數(shù)將患者分別分為≤120 mg/m2（低劑量組）、121～200 mg/m2（中劑量組）、＞ 200 mg/m2（高劑量組）。

2.1.1 奈達(dá)鉑組不同CND 分組對III-IVA 期鼻咽癌患者的生存影響奈達(dá)鉑組109 例患者中，至隨訪之日共計27 例死亡，其中CND 低劑量組的患者死亡8 例，中劑量組死亡13 例，高劑量組的患者中有6 例死亡，3 組累積OS 率分別為77.1%、78.3%、57.1%（χ2=1.609，P=0.447）；3 a 內(nèi)低、中、高劑量組死亡患者分別為5 例，11 例，2 例，3 組3aOS 率分別為85.7%、81.7%、85.7%（χ2=0.314，P=0.855）；至隨訪之日共計41 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，3 組進(jìn)展的患者分別為10 例，22 例，9 例，累積PFS 率為71.4%、3.3%、35.7%（χ2=3.920，P=0.141）；3 a 內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展患者分別為低劑量組9 例，中劑量組14 例，高劑量組6 例，3aPFS 率為74.3%、6.7%、57.1%（χ2=2.903，P=0.234）；低、中劑量組患者的OS、PFS、3aPFS 率均稍優(yōu)于高劑量組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 奈達(dá)鉑組不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of different CND in the nedaplatin group

2.1.2 奈達(dá)鉑組IC 后不同反應(yīng)（CR/PR&SD/PD）的生存分析奈達(dá)鉑組共納入患者109 例，其中IC 后達(dá)到有效反應(yīng)（CR/PR）的有57 例，無效反應(yīng)（SD/PD）52 例，2 組的累積OS、3a OS、累積PFS、3a PFS 率分別為87.7%、61.5%（χ2=12.303，P＜0.001），96.5%、69.2%（χ2=14.857，P＜ 0.001），71.9%、51.9%（χ2=7.545，P=0.006），86.0%、59.6%，（χ2=10.208，P=0.001），奈達(dá)鉑組誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR/PR 患者的生存率均優(yōu)于SD/PD）的患者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖2。

圖2 奈達(dá)鉑組在IC 后不同反應(yīng)的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of different responses after IC in the nedaplatin group

2.1.3 IC 后有效反應(yīng)（CR/PR）不同CND 的生存分析奈達(dá)鉑組IC 后達(dá)到CR/PR 的有57 例，至隨訪之日CND 低劑量組死亡1 例，中劑量組死亡2 例，高劑量組死亡4 例，3 組的累積OS 率分別為93.3%、93.8%、60.0%（χ2=6.139，P=0.046）；3 a 內(nèi)死亡患者為低劑量組0 例，中劑量組2 例，高劑量組0 例，3 a OS 率分別為100.0%、93.8%、100.0%（χ2=1.588，P=0.452）；至隨訪之日低劑量組進(jìn)展2 例，中劑量組及高劑量組各7 例，3 組累積PFS 率分別 為86.7%、78.1%、30.0%（χ2=9.835，P=0.007）；3 組3 a 內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的患者分別為1 例，3 例，4 例，3 組3 a PFS率為93.3%、90.6%、60.0%（χ2=8.127，P=0.017）；誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR/PR 情況下低、中劑量組在OS、PFS、3 a PFS 率方面較高劑量組顯示出顯著優(yōu)勢，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖3。

圖3 IC 后CR/PR 不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 3 Kaplan-Meier survival curves of different CND in CR/PR after IC

2.1.4 誘導(dǎo)化療后無效反應(yīng)（SD/PD）下不同CND 的生存分析奈達(dá)鉑組誘導(dǎo)化療后療效評價為SD/PD 的患者有52 例，至隨訪之日低劑量組死亡7 例，中劑量組死亡11 例，高劑量組死亡2 例，3 組的累積OS 率分別為65.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.668，P=0.716）；3 a 內(nèi)死亡患者為分別為5 例，9 例，2 例，3 組3a OS 率分別為75.0%、67.9%、50.0%（χ2=1.380，P=0.502）；至隨訪之日3 組分別有8 例、15 例、2 例出現(xiàn)進(jìn)展，3 組累積PFS 率分別 為60.0%、46.4%、50.0%（χ2=0.564，P=0.754）；3 a 內(nèi)分別有8 例、11 例、2 例出現(xiàn)進(jìn)展，3 組3a PFS 率為60.0%、60.7%、50.0%（χ2=0.308，P=0.857）；由上述可知，誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)SD/PD 的患者生存，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖4。

圖4 IC 后SD/PD 下不同CND 的Kaplan-Meier 生存曲線Fig. 4 Kaplan-Meier survival curves of different CND under SD/PD after IC

2.2 同期奈達(dá)鉑組多因素分析

應(yīng)用Cox 回歸模型對奈達(dá)鉑組患者各個可能影響統(tǒng)計結(jié)果的因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示，誘導(dǎo)化療后的療效評價（CR/PR&SD/PD）（HR=0.145，95%CI：0.056～0.372，P＜ 0.001；HR=0.068，95%CI：0.014～0.321，P=0.001；HR=0.324，95%CI：0.167～0.626，P=0.001；HR=0.220，95%CI：0.092～0.524，P=0.001）是影響III-IVA 期患者OS、3a OS、PFS、3a PFS 率的獨(dú)立預(yù)后因素，見表2。

表2 奈達(dá)鉑組患者Cox 分析（%）Tab.2 Cox analysis of patients in nedaplatin group（%）

3 討論

隨著現(xiàn)代治療方法和技術(shù)的發(fā)展提高了IIIIVA 期鼻咽癌患者的生存率，但仍然有20%～30%的鼻咽癌患者出現(xiàn)了的遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移或局部的復(fù)發(fā)，因此有必要識別不同風(fēng)險水平的患者，為個體化治療提供證據(jù)[13]。有研究表明，腫瘤對IC 的反應(yīng)與臨床結(jié)果密切相關(guān)[14-15]，CR、PR 為鼻咽癌對IC 的有效反應(yīng)，SD、PD 為無效反應(yīng)，與CR/PR 的患者相比，IC 后SD/PD 的患者無進(jìn)展生存率和局部無復(fù)發(fā)（locoregional relapse-free survival，LRFS）率較低。Liu，SL[16]等的研究結(jié)果表明腫瘤對IC 的反應(yīng)（CR/PR&SD/PD）是鼻咽癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，在IC 后達(dá)到CR/PR 的患者中，放療期間高CCD 組患者3a PFS 率和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）較低CCD 組明顯改善，平衡毒性和功效，200 mg/m2似乎是CR/PR 組的最佳劑量，然而，增強(qiáng)CCD并沒有為IC 后達(dá)到SD/PD 的患者提供生存益處。

在臨床實(shí)踐中，無論具體治療策略如何，200 mg/m2都被廣泛用作最佳截斷值，但實(shí)際上在局部晚期鼻咽癌患者的具體治療過程應(yīng)該考慮以下問題：IC 大大減少了腫瘤體積負(fù)擔(dān)，臨床完全緩解（cCR）和部分緩解（cPR）分別為11.3%和79.6%[17]。呂佳偉等[18]的回顧性分析結(jié)果表明160 mg/m2CCD 對此類患者足以產(chǎn)生有益的抗腫瘤作用。

針對III-IVA 期鼻咽癌患者，目前主流研究認(rèn)為同步放化療較單純放療在生存結(jié)果方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。但是對放療期間行鉑類化療的累積總劑量存在爭議，多數(shù)研究傾向于達(dá)到200 mg/m2可改善鼻咽癌患者預(yù)后，但也有部分學(xué)者的研究得到不同結(jié)論。Guo 等[6]發(fā)現(xiàn)接受0～100 mg/m2CCD 的患者的OS 和DMFS（遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率）低于接受＞ 100 mg/m2、101～200 mg/m2和＞ 200 mg/m2劑量組。Wei 等[18]的研究表明CCD ＞200 mg/m2相對于200 mg/m2，改善了5a PFS，并且遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率有較顯著的改善。Lee 等[19]發(fā)現(xiàn)III-IVB 期鼻咽癌患者同期順鉑的累積總量對LRFS 和OS 影響明顯：0～100 mg/m2和200 mg/m2的LRFS 和OS 之間的差異較為顯著，順鉑累積總量200 mg/m2可能就足夠了。

上述研究基本基于單純CCRT，而Lv 等[15]發(fā)現(xiàn)160 mg/m2同期順鉑累積總量可能足以對行IC 后的鼻咽癌患者產(chǎn)生有益的抗腫瘤作用。Liu等[13]2019 年的一項(xiàng)研究也得出局部晚期鼻咽癌對IC 的反應(yīng)是鼻咽癌的獨(dú)立預(yù)后因素的結(jié)論，對于IC 后達(dá)到CR/PR 的患者，與接受低CCD（≤100 mg/m2）的患者相比，接受高CCD（＞ 200 mg/m2）的患者3a PFS 和DMFS 顯著改善，中劑量組與高劑量組療效相似，平衡毒性和療效，200 mg/m2好像為CR/PR 組的最佳劑量，然而在IC 后達(dá)到SD/PD 的患者中，CCD 的增強(qiáng)并未使患者生存獲益。本研究也證實(shí)腫瘤對IC 的反應(yīng)是IIIIVA 期鼻咽癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，IC 后產(chǎn)生有效反應(yīng)（CR/PR）的III-IVA 期鼻咽癌患者的OS、PFS、3a OS、3a PFS 改善顯著，這與Liu 等[13]先前學(xué)者的研究結(jié)果一致。

考慮到治療的毒副反應(yīng)，較多腫瘤治療中心使用奈達(dá)鉑作為局部晚期鼻咽癌患者的同期化療方案，且目前尚無奈達(dá)鉑作為鼻咽癌患者同期化療方案時最適CND 方面的研究。在本研究中，CND 低（≤120 mg/m2）、中（121～200 mg/m2）劑量組在OS、PFS、3a OS、3a PFS 方面均有優(yōu)于高劑量組（＞ 200 mg/m2）的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，若延長隨訪時間，似乎可以得到更有意義的結(jié)果。同期奈達(dá)鉑組IC 后達(dá)到CR/PR，CND 低、中劑量組在OS、PFS、3a PFS 方面與高劑量組相比有顯著優(yōu)勢，但在IC 后出現(xiàn)SD/PD 無論CND 劑量如何在OS、PFS、3a OS、3a PFS 并無明顯差異。由此表明III-IVA 期鼻咽癌患者同期期間使用療效較優(yōu)越的奈達(dá)鉑組的患者在IC 后達(dá)到CR/PR的患者無需達(dá)到200 mg/m2的高劑量CND 就可得到較好的生存獲益，這有可能減輕了患者的毒副反應(yīng)，患者的治療耐受性較好，從而提高患者的依從性得到較好的預(yù)后；而對于IC 后達(dá)到無效反應(yīng)（SD/PD）的患者不管CND 增加或減少對患者的預(yù)后并未產(chǎn)生明顯的影響。在此研究中，CR/PR亞組中CND 低、中劑量組的療效相似，似乎是最優(yōu)累積劑量，但還需要進(jìn)一步研究各個治療組的毒副反應(yīng)，平衡毒性和療效，再選取最佳CND。

本研究數(shù)據(jù)顯示，奈達(dá)鉑組在SD/PD 亞組中，應(yīng)用不同的奈達(dá)鉑累積總量方案并沒有導(dǎo)致差異顯著的生存結(jié)果。對于IC 后發(fā)生SD/PD 的患者，往往對化療不敏感，但也不排外治療過程中未選擇合適的IC，無效的IC 不僅導(dǎo)致患者IC 后出現(xiàn)SD/PD，且有可能增加患者的毒副反應(yīng)，以至于延長放療的等待時間影響治療效果，對于這些患者，未來有必要找到一種更合適的方法來改善他們的生存預(yù)后。