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    紅景天苷通過HIF-1α/NF-κB信號通路對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征大鼠炎癥的調(diào)控作用

    2023-01-02 05:16:34吳格怡黃心蔚鄭美喬劉嘉慧
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2022年10期
    關鍵詞:紅景天間歇低氧

    吳格怡 黃心蔚 鄭美喬 劉嘉慧

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種以夜間反復間歇低氧為特征的疾病,其引起的多臟器損傷與氧化應激反應導致的炎癥介質(zhì)增加相關[1],研究表明,引起這一系列反應的途徑為低氧誘導因子-1α(HIF-1α)/核因子-κB(NF-κB)信號通路[2]。OSAHS的慢性間歇低氧使HIF-1α/NF-κB信號通路激活,其下游炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)增加,造成機體各種損傷[3]。紅景天具有抗衰老、抗氧化應激、抑制炎癥反應、增強免疫、清除氧自由基等作用。本研究旨在觀察紅景天苷通過HIF-1α/NF-κB信號通路對OSAHS大鼠炎癥的調(diào)控作用。

    1 材料與方法

    1.1 試劑材料紅景天苷(貨號:BP1020-20mg)購自廣州剪刀手基因科技有限公司,TNF-α(貨號:JM-01587-R2)、IL-6(貨號:JL18212-96T)、IL-8(貨號:JM-04713H1-96T)、ELISA檢測試劑盒均購自深圳市文樂生物科技有限公司,HIF-1α抗體(貨號:YCKJ-RJ-038165)購自北京標譜檢測科技有限公司,NF-κB抗體(貨號:YCKJ-RJ-022161)購自廣州譽嘉生物科技有限公司。

    1.2 實驗動物及造模購自廣東省醫(yī)學實驗動物中心的標準雄性大鼠[許可證號 SCXK(粵)2013-0002]共56只,周齡(10±2)周,體重(230±20)g。按隨機原則分為正常對照組、慢性間歇低氧組、紅景天苷低劑量組、紅景天苷高劑量組各9只,適應性喂養(yǎng)后開始造模。除正常對照組外,其余27只大鼠均放養(yǎng)于間歇低氧倉內(nèi),參照文獻[4]中間歇低氧倉建造方法。增加倉內(nèi)氮氣時,倉內(nèi)氧濃度下降,增加倉內(nèi)氧氣時,倉內(nèi)氧濃度上升,間歇循環(huán)時間為8min。造模時間共8周,每天8h(9:00-17:00)。在造模的最后1周,每次入倉前,紅景天苷低劑量組給予紅景天苷20mg/kg,紅景天苷高劑量組給予紅景天苷100mg/kg腹腔注射,正常對照組、慢性間歇低氧組注射等量生理鹽水,時間共7d。

    1.3 取材及檢測

    1.3.1 取材 8周后36只大鼠均予腹腔注射10%水合氯醛麻醉,心臟采血,血液靜置離心后,取上清液于-80℃冷藏以備ELISA檢測。大鼠處死后剪取適量肺組織,于液氮中迅速冷卻,-80℃凍存以備Western blot檢測。

    1.3.2 ELISA檢測 取冷藏上清液,樣品孔中加入待測上清液,封膜,4℃過夜后洗板。室溫下加入一抗,封膜后孵育1h,再洗板3次;室溫下加入二抗,封膜后孵育1h,再洗板3次。顯色后終止反應,450nm波長吸光度檢測TNF-α、IL-6、IL-8含量。

    1.3.3 Western blot檢測 取凍存肺組織,清潔后液氮下磨成粉末狀,加入含PMSF的裂解液冰上裂解30min。成品移入離心管,4℃下15 000r/min離心20min,吸取上清細胞裂解液,BCA法檢測蛋白濃度。沸水加熱5min使蛋白變性,依次配膠,上樣后電泳,PVDF膜轉(zhuǎn)膜,TBST洗膜5min,用麗春紅染膜,檢測轉(zhuǎn)膜效率。5%脫脂奶粉室溫封閉1h,洗膜3次。TBST按比例稀釋(HIF-1α 1:1000,NF-κB 1:1000,β-actin 1:2000)后加入一抗,搖床上4℃孵育過夜,復溫后TBST洗膜3次;加入1:1000辣根過氧化物酶標記的羊抗兔 IgG二抗,搖床上4℃孵育過夜,復溫后TBST洗膜3次。ECL發(fā)光液顯影,定影液顯色,底片曝光,掃描,分析結果。

    1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 各組大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較與正常對照組比較,其余3組TNF-α、IL-6、IL-8水平均升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與慢性間歇低氧組比較,紅景天苷低劑量組和紅景天苷高劑量組TNF-α、IL-6、IL-8水平降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與紅景天苷低劑量組比較,紅景天苷高劑量組TNF-α、IL-6、IL-8水平降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

    表1 各組大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較(±s,n=9)

    表1 各組大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較(±s,n=9)

    注:與正常對照組相比,△P<0.05;與慢性間歇低氧組相比,#P<0.05;與紅景天苷低劑量組相比,*P<0.05

    2.2 各組大鼠肺組織HIF-1α和NF-κB蛋白表達比較與正常對照組相比,慢性間歇低氧組大鼠HIF-1α和NF-κB蛋白表達明顯增加(P<0.05),而應用紅景天苷腹腔注射后,紅景天苷低劑量組和紅景天苷高劑量組大鼠HIF-1α和NF-κB蛋白表達下調(diào)(P<0.05),紅景天苷高劑量組下調(diào)更明顯(P<0.05)。見表2、圖1。

    圖1 各組大鼠HIF-1α和NF-κB蛋白表達比較

    表2 各組大鼠HIF-1α和NF-κB蛋白表達量比較(±s)

    表2 各組大鼠HIF-1α和NF-κB蛋白表達量比較(±s)

    注:與正常對照組相比,△P<0.05;與慢性間歇低氧組相比,#P<0.05;與紅景天苷低劑量組相比,*P<0.05

    3 討論

    OSAHS是一種睡眠呼吸障礙性疾病,占睡眠呼吸疾病的70%以上[5],其因鼻咽等上呼吸道因素導致慢性間歇低氧而引起一系列問題。由于慢性間歇低氧,體內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子增加,而這些因子的增加也可加重上呼吸道阻塞,導致惡性循環(huán)[6]。

    慢性間歇低氧大鼠體內(nèi)的多種炎癥因子包括TNF-α、IL-6、IL-8等均由NF-κB調(diào)控、轉(zhuǎn)錄。在生理狀況下,NF-κB并不表達或表達很少,與其抑制因子(Inhibitor of NF-κB,IκB)結合,為無活性狀態(tài)存在于胞漿中。疾病中的物理及化學因素刺激均可導致這種結合的分離,如病毒、細菌內(nèi)毒素、氧化應激反應以及OSAHS的特征性改變-慢性間歇低氧。在這些變化刺激中,NF-κB與靶基因、增強子或早期炎癥反應基因再結合,TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子大量產(chǎn)生。TNF-α是促炎因子,并且是機體免疫應答的重要因子,其過度應答聚集了大量中性粒細胞,繼而上調(diào)IL-8的表達,IL-8可進一步趨化中性粒細胞,炎癥反應更加嚴重[7]。

    在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,HIF-1α/NF-κB信號通路具有重要作用。HIF-1α是HIF-1的一個亞基,受缺氧信號刺激激活NF-κB信號通路經(jīng)典途徑[8,9]。NF-κB是一種能與許多基因啟動子κB序列結合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能的核因子[10]。有學者認為,OSAHS患者更多是先活化NF-κB而導致整個炎癥途徑的激活[11]:患者機體反復發(fā)作性缺氧導致氧化應激反應,體內(nèi)的活性氧(ROS)可通過有絲分裂原激活NF-κB的磷酸化途徑,使IκB蛋白降解,NF-κB解離,NF-κB活化并進入細胞核,與相應DNA序列結合,激活一系列如TNF-α、IL-6、IL-8下游炎癥因子,加重炎癥。HIF-1α同樣可以刺激炎癥因子增加,OSAHS患者脯氨酰羥化酶受到抑制,HIF-1α不能完全泛素化及羥基化[12],因此HIF-1α水平增加。而在缺氧狀態(tài)下,細胞也可以通過PI3K/AKT/mTOR和Ras/MAPK等通路使HIF-1α表達增加[13,14]。同時,HIF-1α與NF-κB相互影響導致OSASH炎癥的發(fā)生發(fā)展,內(nèi)皮素-1(ET-1)可通過 HIF-1α激活 NF-κB途徑參與 OSAHS相關血管重構[15];而NF-κB也可以反過來激活病灶部位的HIF-1α,HIF-1α通過誘導糖酵解酶導致內(nèi)皮細胞(EC)過度增殖,促進這些部位的動脈粥樣硬化和炎癥[16]。

    紅景天苷是從中藥紅景天中提取的主要成分,具有抗衰老、抗缺氧、抗氧化應激、保護心肺組織等多種作用[17]。本研究顯示,經(jīng)紅景天苷腹腔注射的大鼠NF-κB、HIF-1α蛋白表達均下降,且與紅景天苷的劑量有關。紅景天苷可作用于OSAHS患者的NF-κB及P38信號通路,達到抗炎效果[18],亦可使脯氨酰羥化酶活化而減少HIF-1α的產(chǎn)生[19]。完整的NF-κB信號通路有賴于HIF-1α的表達及調(diào)節(jié)水平[20]。根據(jù)本研究結果推測,紅景天苷抑制HIF-1α的產(chǎn)生,并進一步抑制NF-κB的表達,從而下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-8炎癥因子的表達。

    綜上所述,HIF-1α及NF-κB在炎癥過程中相互影響,紅景天苷抑制其表達從而減少其下游炎癥因子產(chǎn)生,達到保護OSAHS患者機體作用。而此過程中,HIF-1α/NF-κB信號通路作用機制及更多的靶因子仍有待進一步深入研究。

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