論述尿激酶和阿替普酶對于急性腦梗死早期溶栓效果的比較

于珊珊 劉龍龍

(濱州醫(yī)學(xué)院 山東 濱州 256600 濱州市人民醫(yī)院 山東 濱州 256600)

近年來，腦卒中發(fā)病率逐年升高，腦梗死約占其中80%。已成為僅排在心血管疾病后的第二大死因。急性腦梗死是由于腦血栓、腦動脈粥樣硬化、血管腔閉塞、血管腔狹窄等原因引起的腦部供血突然中斷或不足，而導(dǎo)致腦組織發(fā)生壞死[1-2]。急性腦梗死具有發(fā)病急促、病情進(jìn)展非常迅速、致死率及致殘率較高等顯著特點(diǎn)、嚴(yán)重威脅患者的生命安全及身體健康[3]。急性腦梗死的治療方法包括常規(guī)藥物治療，溶栓治療、血管介入治療、頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、顯微外科取栓術(shù)等：靜脈溶栓治療具有操作簡便、創(chuàng)傷小、藥效快、顯著縮短治療時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，是目前最有效的治療方法[4]。本研究主要是對尿激酶和阿替譜酶溶栓治療急性腦梗死的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)探討，以期指導(dǎo)臨床治療，目前取得一定收獲，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1.1研究類型

已公開發(fā)表的臨床研究，僅限中英文文獻(xiàn)。

1.1.2研究對象

(1)符合2018年美國心臟協(xié)會/卒中協(xié)會(AHA/ASA)急性缺血性卒中的早期治療指南及2018年中國急性缺血性卒中診治指南[5]。符合靜脈溶栓適應(yīng)癥，排除禁忌癥者。(2)發(fā)病至接受治療的時(shí)間≤6 h；(3)患者及家屬同意溶栓治療；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過 , 患者本人、家屬簽署知情同意書。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)為非臨床研究、綜述及個案報(bào)道；(2)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在誤差、缺失或無數(shù)據(jù)表達(dá)；(3)文獻(xiàn)若存在重復(fù)發(fā)表，則選取發(fā)表數(shù)據(jù)最為全面的一篇，排除其余重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3檢索方法

應(yīng)用聯(lián)網(wǎng)計(jì)算機(jī)，對中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普(Cqvip)及PubMed進(jìn)行檢索。英文檢索關(guān)鍵詞為“Urokinase”“Alteplase”及“Acute cerebral infarction,ACI” ，中文檢索關(guān)鍵詞為“阿替普酶”“尿激酶”及“急性腦梗死”。將主題詞與自由詞相結(jié)合，設(shè)置檢索時(shí)限為2017年10月至2021 年 12 月 29 日。選擇其中包含阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的 RCT。

對現(xiàn)階段所查閱的文獻(xiàn)所附參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動檢索，若文獻(xiàn)存在報(bào)告不詳或資料缺失等情況，及時(shí)聯(lián)系通訊作者進(jìn)行獲取。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)管理

由兩位研究者獨(dú)自篩選相關(guān)文獻(xiàn)，然后交叉核對，如意見不統(tǒng)一，先討論，如還存在分歧，則再由第三位研究者(PI)共同參與決策。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先對文題和摘要進(jìn)行閱覽，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后再進(jìn)行全文閱讀，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.5資料提取

對可納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料采集，主要內(nèi)容包括：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入文獻(xiàn)的一般情況經(jīng)過檢索、篩選共納入文章 24篇。共納入2217例急性期腦梗死患者，其中尿激酶組997例，阿替譜酶組1220例。

2.2結(jié)果

本次納入研究的24篇文獻(xiàn)中，其中有16篇文獻(xiàn)對臨床療效進(jìn)行報(bào)道。肖靜[6]李雁[7]張勇[8]CHEN De-long[9]陳安山[10]等研究結(jié)果表明尿激酶組與阿替譜酶組兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O.05)，臨床療效無明顯區(qū)別。梁華艷[11]陳崢[12]冼志強(qiáng)[13]陳靜晶[14]王洋[15]王艷娜[16]馮淼玲[17]周亞[18]薛樺[19]廖躍斌[20]張巾[21]研究結(jié)果表明尿激酶組和阿替普酶組的臨床療效數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P

其中22篇文獻(xiàn)全部進(jìn)行治療前后 NIHSS 評分比較。肖靜[6]張新斌[22]李雁[7]張勇[8]CHEN De-long[9]陳安山[10]李又佳[23]王焱浩[24]Hua Bao[25]等研究結(jié)果表明阿替普酶組和尿激酶組溶栓后 NIHSS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。梁華艷[11]陳崢[12]冼志強(qiáng)[13]陳靜晶[14]王洋[15]馮淼玲[17]周亞[18]薛樺[19]廖躍斌[20]陳劍霞[26]蘇青梅[27]李娟[28]陳永祥[29]等研究結(jié)果表明阿替普酶組和尿激酶組溶栓后 NIHSS 評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05).

其中有7篇文獻(xiàn)是治療后 mRS 評分比較。肖靜[6]李雁[7]等研究結(jié)果表明 尿激酶組及阿替普酶組治療前 mRS 評分差異不明顯(P>0.05)，治療后均有改善，但兩組間改善情況無明顯差異(P>0.05)。陳崢[12]馮淼玲[17]廖躍斌[20]陳劍霞[26]陳永祥[29]等研究結(jié)果表明 尿激酶組及阿替普酶組治療前 mRS 評分差異不明顯(P>0.05)，治療后二者相比(P<0.05)阿替普酶組優(yōu)于尿激酶組。綜上，阿替普酶和尿激酶對于急性腦梗死早期溶栓均有效，在某些文章中臨床數(shù)據(jù)無明顯差異，效果相當(dāng)。在某些文獻(xiàn)中在治療前后的臨床療效、 NIHSS 評分及mRS評分有明顯差異，且阿替普酶組更有效于尿激酶組。

3 討論

急性腦梗死是最為常見的腦血管病，約占腦卒中的70%。在腦缺血發(fā)作之初的8-10min,不可逆行壞死即在局部缺血區(qū)域中心發(fā)生，壞死區(qū)域四周逐漸會生成缺血半暗帶，缺血半暗帶的發(fā)生是指導(dǎo)對急性腦梗死溶栓治療的理論根據(jù)[30]。前公認(rèn)的治療急性腦梗死的治療關(guān)鍵是盡早挽救缺血半暗帶，這就意味著必須在時(shí)間窗內(nèi)對缺血性腦組織恢復(fù)有效的血流灌注，否則將導(dǎo)致腦組織的不可逆轉(zhuǎn)性損傷。溶栓藥物進(jìn)入靜脈之后，纖溶酶原可迅速在其藥效影響下轉(zhuǎn)變成纖溶酶，快速地分裂并降解血管內(nèi)的血栓纖維蛋白鏈，從而溶解血凝塊，使堵塞的腦血管能夠恢復(fù)暢通，重建并恢復(fù)腦部血流，使處于可逆性損害程度的腦部缺血半暗帶得到挽救，且能使患者的神經(jīng)功能可獲得大部分恢復(fù)[31]。

臨床最常用的溶栓藥物是重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激(UK)。 尿激酶是一種絲氨酸蛋白酶,具有胰蛋白酶的類似特性,能激活血循環(huán)中的纖維蛋白酶原,它可以直接對機(jī)體內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)施加作用,將纖溶酶原催化降解為具有降解纖維蛋白凝塊及血液中凝血因子與纖維蛋白原能力的纖溶酶從而發(fā)揮其較強(qiáng)的溶栓能力。 有研究證實(shí)急性腦梗死發(fā)作 6 h 內(nèi)采用100 萬 ～ 150 萬 IU 尿激酶行溶栓治療是安全可靠的[32]。

Rt-PA 是一類絲氨酸蛋白酶,主要來自血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌而成,能選擇性與血栓塊外表的纖維蛋白發(fā)生特異性結(jié)合,形成的結(jié)合物對纖溶酶原具有高度親和力,能特異性地在血栓局部聚集,并高效地促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶進(jìn)行溶栓。與 UK相比,rt-PA 對血液中纖溶酶原的激活本領(lǐng)稍低,因而不會產(chǎn)生強(qiáng)烈的全身性溶栓作用,從而引起出血性并發(fā)癥的可能性較低[33]。但 rt-PA 價(jià)格昂貴,一定程度限制了其臨床應(yīng)用。在基層尿激酶使用更加廣泛，研究顯示在急性腦梗死發(fā)病 4. 5 h 內(nèi)進(jìn)行 rt-PA靜脈溶栓能明顯改善病人的預(yù)后[32]。根據(jù)《中國急性腦卒中診治指南(2018 年)[5]》 建議,溶栓 治療時(shí)間應(yīng)在 6 h 之內(nèi)為宜[34]。本研究結(jié)果顯示, 在掌握時(shí)間窗要求下,rt-PA組與 UK 組溶栓治療后 24 h 與治療后 7 d,9篇文獻(xiàn)阿替普酶組和尿激酶組的 NHISS 評分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組 NHISS 評分下降≥ 4分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 13篇文獻(xiàn)阿替普酶組和尿激酶組的 NHISS 評分均下降，且阿替普酶組評分低于尿激酶組。肖靜[6]等和李雁[7]等的阿替普酶組和尿激酶組兩組的 mRS 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳崢[12]馮淼玲[17]廖躍斌[20]陳劍霞[26]陳永祥[29]等研究結(jié)果表明 尿激酶組及阿替普酶組治療前 mRS 評分差異不明顯(P>0.05)，治療后二者相比(P<0.05)阿替普酶組優(yōu)于尿激酶組。療效來看,其中5篇文獻(xiàn)的阿替普酶組和尿激酶組治療后 28 d,rt-PA 組和 UK 組兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O.05)，臨床療效無明顯區(qū)別。11篇文獻(xiàn)的阿替普酶組和尿激酶組治療后 28 d,rt-PA 組的總有效率高于 UK 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,部分文獻(xiàn)證明了急性腦梗死時(shí)間窗內(nèi)采用 rt-PA 或者尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓治療,治療效果無明顯區(qū)別，但部分文獻(xiàn)證明阿替譜酶效果更優(yōu)。阿替譜酶價(jià)格相對昂貴，如果經(jīng)濟(jì)條件允許情況下可以選擇特異性更強(qiáng)的阿替普酶，但是在基層醫(yī)院，尿激酶的使用更加廣泛，更多的人能接受，所以希望無論是使用阿替普酶還是尿激酶，更能適合每位患者，讓每位患者得到最大的收益。受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量限制，今后尚需開展大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證其療效和安全性，為臨床醫(yī)生治療急性腦梗死提供更加可靠、多樣的治療辦法。