生殖相關(guān)疾病與膳食炎癥指數(shù)關(guān)系的研究進(jìn)展

申夢丹，賀娟娟，高明霞，梁蘭蘭，胡俊平

近年生殖相關(guān)疾病發(fā)病率越來越高，炎癥在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。飲食是慢性炎癥的重要調(diào)節(jié)因素，其促炎或抗炎特性可能影響機(jī)體炎癥狀態(tài)。膳食炎癥指數(shù)（dietary inflammation index，DII）是一種新的臨床膳食評估工具，用于評估個人膳食整體的炎癥潛力[1]。目前，國內(nèi)關(guān)于DII與生殖相關(guān)疾病的研究較少，本文綜述國內(nèi)外DII與生殖相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀，主要包括不孕不育相關(guān)疾病和生殖系統(tǒng)腫瘤，以期通過飲食指導(dǎo)為患者的身體健康提供幫助。

1 DII的提出與應(yīng)用

為了促進(jìn)飲食對人類炎癥效應(yīng)的研究，2009年哥倫比亞南卡羅來納州大學(xué)Cavicchia等[2]首次提出并驗(yàn)證了DII，DII基于1950—2007年發(fā)表的所有評估特定食物和成分在特定炎癥標(biāo)志物上作用的同行評審的英文文獻(xiàn)衍生而來，將個體的飲食分類為從最大抗炎到最大促炎的連續(xù)體，進(jìn)而評估個人飲食的炎癥潛力。2014年Shivappa等[3]進(jìn)一步明確了該指標(biāo)的評估，重新審查了2007—2010年發(fā)表的同行評審文獻(xiàn)，并改進(jìn)評分系統(tǒng)，將個人飲食的攝入量及其炎癥潛力與全球規(guī)范聯(lián)系起來，奠定了DII在疾病研究中的應(yīng)用基礎(chǔ)。白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-10、IL-6、IL-1β、腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是評價機(jī)體炎癥狀態(tài)的6種反應(yīng)指標(biāo)。若一種食物能提高IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP水平或降低IL-4和IL-10水平，則記為“+1”，為促炎作用；相反，則賦予“－1”，為抗炎作用；若炎癥標(biāo)志物無任何明顯變化，則賦予“0”，為無促炎/抗炎作用。DII評分指標(biāo)包含45種膳食成分，其中咖啡因、乙醇、β-胡蘿卜素、n-3脂肪酸、n-6脂肪酸、丁香油酚、大蒜、姜、洋蔥、纖維、番茄紅素、葉酸、硒、鎂、姜黃、單/多不飽和脂肪酸、黃烷-3-醇、煙酸、黃素、黃烷醇、黃素酶、核黃素、花青素、異黃素、硫胺素、麝香草、維生素A、維生素B6、維生素C、維生素D、維生素E、胡椒、迷迭香、鋅、綠茶和黑茶這36種成分具有抗炎作用，維生素B12、糖、膽固醇、能量、總脂肪、鐵、轉(zhuǎn)換脂肪、蛋白、飽和脂肪這9種成分具有促炎作用。DII評分計算涉及到個人膳食數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，即Z評分。公式如下：Z=（該成分?jǐn)z入量－該成分全球每日平均攝入量）/該成分全球每日平均攝入量標(biāo)準(zhǔn)差，將Z值轉(zhuǎn)換為百分?jǐn)?shù)，將每個百分?jǐn)?shù)評分加倍，然后減去“1”，再乘以該成分的特異性總炎癥評分，即得到食物最終DII評分。累加每種食物最終DII評分即可得到個人整體膳食DII評分[4]。DII總評分越高，飲食促炎作用越強(qiáng)，反之則抗炎作用越強(qiáng)。目前，DII已廣泛應(yīng)用于多種慢性病的流行病學(xué)研究，如腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、睡眠障礙、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心理障礙及不孕不育等。其中一項針對DII和人類健康的薈萃分析顯示，DII與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌之間存在關(guān)聯(lián)[5]，提示DII可作為一個腫瘤營養(yǎng)科學(xué)評估指標(biāo)，為癌癥的防治提供新的思路。

2 DII相關(guān)作用機(jī)制

DII與多種疾病的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。其臨床作用機(jī)制主要存在兩種解釋。一方面，膳食與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，DII評分越高，表示膳食促炎能力越強(qiáng)。促炎飲食可以刺激中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高、炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激增加，使機(jī)體處于全身炎癥狀態(tài)[6]。慢性炎癥狀態(tài)與DNA氧化性損傷有關(guān)，這可能導(dǎo)致腫瘤關(guān)鍵抑癌基因和癌基因突變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也可為其他潛在致癌機(jī)制提供有利的炎性條件[7]。另一方面，膳食的炎癥作用可能與某些腸道微生物有關(guān)。研究顯示，與消耗更多抗炎飲食的受試者相比，消耗更多促炎飲食受試者的腸道中某些特定微生物數(shù)量更豐富[8]；同時，抗炎飲食能夠通過腸道菌群的間接作用減少體內(nèi)脂肪聚集[9]，這表明微生物可能參與了膳食發(fā)揮炎癥作用的過程。因此，膳食通過多種途徑直接或間接作用于機(jī)體，干擾機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響健康。

3 DII與女性不孕

3.1 DII與慢性子宮內(nèi)膜炎子宮內(nèi)膜炎是一種持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜炎癥，大多數(shù)患者無明顯體征，少部分患者可有下腹部不適感或白帶增多等癥狀。目前國內(nèi)外尚缺乏DII與子宮內(nèi)膜炎關(guān)系的相關(guān)研究，但存在營養(yǎng)素和子宮內(nèi)膜炎關(guān)系的相關(guān)研究。例如，硒具有抗炎效果[3]。研究顯示，膳食硒的攝入量可顯著影響子宮組織中的硒含量，硒缺乏可增加TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表達(dá)，促使小鼠發(fā)生子宮內(nèi)膜炎，而適當(dāng)補(bǔ)充硒可改善子宮的免疫狀態(tài)，減少炎癥反應(yīng)[10]。因此，長期不合理的膳食可引起子宮內(nèi)膜炎，飲食調(diào)節(jié)可有助于緩解子宮內(nèi)膜炎癥。

3.2 DII與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS是女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，其屬于一種慢性炎癥性病癥，可引起不孕。Wang等[11]研究指出，DII評分與PCOS發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，高DII評分人群的PCOS發(fā)病風(fēng)險是低DII評 分 人 群 的1.141倍（OR=1.141，95%CI：1.050～1.240），并且肉-蛋飲食和貝類-蝦-乳制品飲食與PCOS的高發(fā)病率相關(guān)，而地中海飲食則為疾病的保護(hù)因素。國外也有研究指出，與DII最低四分位數(shù)的參與者相比，最高四分位數(shù)的參與者PCOS發(fā)病風(fēng)險可 增 加75%（OR=1.75，95%CI：0.95～3.22），其 中PCOS患者攝入碳水化合物、膽固醇等促炎成分較高，而纖維、多不飽和脂肪酸等抗炎成分較少[12]。以上研究均表明PCOS患者存在異常的飲食模式，以攝入促炎成分為主，而缺少抗炎成分的攝入，DII評分越高，PCOS的發(fā)病風(fēng)險越大。

膳食的炎癥作用可通過不同途徑促進(jìn)PCOS的發(fā)生、發(fā)展。研究顯示，膳食影響下丘腦炎癥可能是PCOS發(fā)病的臨床機(jī)制之一[13]。在高脂飲食狀態(tài)下，炎癥相關(guān)通路被激活，釋放IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)張和下丘腦炎癥，后者可導(dǎo)致暴飲暴食、體質(zhì)量增加、胰島素抵抗，進(jìn)而增加炎癥反應(yīng)，同時促性腺激素釋放激素神經(jīng)元是位于下丘腦區(qū)域調(diào)節(jié)生殖功能的整合器，也可受到炎癥影響，從而共同導(dǎo)致PCOS。此外，氧化應(yīng)激在PCOS的發(fā)病中也發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。PCOS患者攝入的高血糖指數(shù)碳水化合物更多，這可刺激體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而加重PCOS[15]。但能否通過飲食干預(yù)減輕下丘腦炎癥、降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，從而預(yù)防或緩解PCOS，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.3 DII與子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）EMs是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛和不孕等癥狀，不孕人群中EMs發(fā)病率可達(dá)50%[16]。研究顯示，DII＞0.86的女性患EMs的可能性是DII≤0.86者的4.14倍（OR=4.14，95%CI=1.50～11.4），且DII評分較高的女性更有可能出現(xiàn)性交困難[17]。EMs的發(fā)病風(fēng)險與膳食的炎癥作用有關(guān)，促炎飲食可使炎性細(xì)胞因子如IL-6和TNF-α的產(chǎn)生增加。研究顯示，IL-6和TNF-α能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和黏附，也可活化與細(xì)胞增殖相關(guān)的Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activator of transcription，STAT）信號通路，從而導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜的持續(xù)增殖[18]。此外，EMs患者攝入葉酸、鎂、維生素D、鋅等具有抗炎作用的飲食也較少，進(jìn)而增加了EMs的發(fā)病風(fēng)險[17]，因此，調(diào)整飲食中抗炎成分含量可能對EMs有著積極影響。

4 DII與男性不育

弱精子癥是男性不育的常見原因之一，常表現(xiàn)為精子活力低下或缺失。炎癥在弱精子癥中也起到重要作用。Adoamnei等[19]研究顯示，DII評分與進(jìn)行性精子活力和總精子活力呈正相關(guān)；促炎飲食可增加年輕男性的精子活力，但對精子數(shù)量、形態(tài)無影響。長期攝入促炎飲食的男性也可能有更高的睪酮缺乏風(fēng)險[20]。同時，大量研究指出西方飲食（如紅肉和加工肉類、糖、炸薯條、快餐和高脂肪乳制品等）屬于促炎飲食，堅持西方飲食模式可能增加弱精子癥發(fā)生風(fēng)險[21]。然而，國內(nèi)相關(guān)研究顯示，DII評分與弱精子癥之間不存在相關(guān)性[22]。低精子活力和睪酮水平均與男性生殖功能障礙密切相關(guān)，國內(nèi)外關(guān)于DII與弱精子癥關(guān)系的觀點(diǎn)不一致，這可能是由于研究樣本量、地域、飲食習(xí)慣等差異的影響，未來還需要進(jìn)行多中心、前瞻性研究探討兩者的相關(guān)性及臨床作用機(jī)制。

5 DII與生殖系統(tǒng)腫瘤

宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的三大癌癥。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球?qū)m頸癌和卵巢癌新發(fā)病例分別為60.4萬和31.4萬，占女性癌癥新發(fā)病例的6.5%和3.4%[23]。宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌與DII有關(guān)，相關(guān)研究多以橫斷面研究為主。

宮頸癌主要是由高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染引起的宮頸部位惡性腫瘤，環(huán)境和生活方式等輔助因素可能會影響其進(jìn)展。研究顯示，韓國女性DII與宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，較高DII評分的飲食可導(dǎo)致高級別宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險增加，產(chǎn)生癌變[24]，與意大利Maugeri等[25]研究結(jié)果一致，而國內(nèi)目前尚無此類相關(guān)研究。其機(jī)制包括：一方面可能是飲食的促炎作用刺激了與癌癥相關(guān)的氧化應(yīng)激的增加；另一方面可能是飲食導(dǎo)致與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄因子異常DNA甲基化，進(jìn)而促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)生[25]。除宮頸癌外，Liu等[26]薈萃分析顯示，婦科癌癥尤其是卵巢癌（RR=1.42，95%CI：1.21～1.65）和子宮內(nèi)膜癌（RR=1.49，95%CI：1.09～2.03）的發(fā)生風(fēng)險與較高DII評分顯著相關(guān)。已有較多西方國家研究了飲食的炎癥特性與卵巢癌風(fēng)險的關(guān)系。針對國外研究的Meta分析顯示，較高的DII評分飲食可使個體卵巢癌患病風(fēng)險增加42%（OR=1.42，95%CI：1.19～1.65）[27]。國內(nèi)也有相關(guān)研究指出，廣州女性群體中，膳食的炎癥潛能與卵巢癌發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[28]?？梢?，飲食因素在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中不容忽視，改變飲食結(jié)構(gòu)如攝入較少的炎性食物可能有助于預(yù)防卵巢癌。同樣，DII也與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系密切。Ricceri等[29]研究顯示，低DII評分與較低的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險有關(guān)（aOR=3.28，95%CI：1.30～8.26）。而另有研究顯示，疾病確診前飲食的炎癥潛能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險或生存率無關(guān)[30]。李雪穎等[31]Meta分析顯示，DII評分與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險呈正相關(guān)（OR=1.16，95%CI：0.95～1.41），但該研究納入的研究較少，其結(jié)論的可靠性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，關(guān)于DII與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系還需更多研究數(shù)據(jù)確定。綜上，高DII膳食與多種生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，可為腫瘤營養(yǎng)輔助治療提供有力指導(dǎo)。

6 DII的相關(guān)飲食指導(dǎo)

飲食干預(yù)在疾病的預(yù)防和治療過程中并非起決定性作用，然而大量研究顯示飲食中某些特定組分對機(jī)體可能具有保護(hù)特性，如魚和橄欖油中的多不飽和脂肪酸與更佳的精子質(zhì)量和形態(tài)有關(guān)[32]。飲食中某些促炎成分可增加患病風(fēng)險，抗炎成分則有助于延緩疾病進(jìn)展。因此，選擇合適的抗炎飲食方案是至關(guān)重要的。已證實(shí)地中海飲食（富含蔬菜、水果、全谷物、豆類、堅果和橄欖油的飲食，且紅肉含量低）是一種抗炎飲食模式，其能夠改善不孕癥患者尤其是PCOS患者的生育力[33]。因此，建議PCOS患者選擇地中海飲食模式，多攝入葡萄和香蕉等水果，多吃粗糧和蔬菜等抗炎食物，少食肥肉、蛋糕等促炎食物。對地中海飲食的高度依從性也能夠降低60%的宮頸癌發(fā)生風(fēng)險和49%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險[34]。同時2022年美國癌癥協(xié)會關(guān)于預(yù)防癌癥的飲食指南中也建議食用各種深顏色水果和蔬菜，限制或禁食的食物為紅肉、加工肉類、高度加工食品、含糖飲料和精制谷物產(chǎn)品，并且最好限制飲酒[35]。而其中脂肪、糖、富含能量的成分多為促炎作用，因此，建議生殖系統(tǒng)腫瘤患者選擇攝入較多的水果和深色蔬菜等抗炎食物，減少高糖、高脂、高熱量的促炎食物，并堅持健康的飲食習(xí)慣。綜上，飲食中增加抗炎成分、減少促炎成分的攝入，合理膳食，可有助于延緩疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

7 結(jié)語

綜上所述，DII作為一種新的膳食評價工具，可以評估飲食的炎癥潛力。現(xiàn)有研究表明，較高的DII評分與子宮內(nèi)膜炎、PCOS、EMs、弱精子癥、宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，為抗炎膳食有助于延緩生殖相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展提供了初步的科學(xué)依據(jù)。然而，迄今為止已發(fā)表的DII與生殖相關(guān)疾病關(guān)系的研究大多為觀察性研究，并不能直接做因果關(guān)系推論，且我國關(guān)于DII的研究也較少。因此，未來還需更多干預(yù)性或隊列研究探討DII的臨床意義及作用機(jī)制，以期為相關(guān)患者及亞健康人群提供更加有益的飲食指導(dǎo)。