下肢深靜脈血栓形成的溶栓治療進(jìn)展

朱威 綜述 盧冉 審校

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管外科，安徽 蚌埠 233004

深靜脈血栓形成是指靜脈血液在血管內(nèi)的異常凝結(jié)，常發(fā)生于下肢。下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT)常表現(xiàn)為患肢的腫脹、疼痛、沉重感和感覺異常，查體可發(fā)現(xiàn)患肢皮膚溫度升高，Homans征(+)等。LEDVT的嚴(yán)重后果包括肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)和下肢深靜脈血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)，顯著影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)20%～50%的LEDVT患者最終會發(fā)展為PTS，PTS的臨床表現(xiàn)包括患肢腫脹、疼痛、靜脈曲張、皮膚潰瘍等，對患者的經(jīng)濟(jì)造成巨大的影響[3-4]。隨著對LEDVT 研究的不斷深入，其治療方式包括單純抗凝治療、系統(tǒng)溶栓治療、局部溶栓治療、AngioJet 溶栓等。抗凝治療對于LEDVT 的患者具有重大的意義，同時(shí)也是最基本的治療，它可以使機(jī)體處于低凝狀態(tài)，可以降低PE 的發(fā)生率和LEDVT 的復(fù)發(fā)率[5-6]。但單純抗凝治療并不能阻止PTS 的發(fā)展[7]。溶栓治療具有直接溶解血栓的作用，在LEDVT 治療中的作用也是非常重要的[8]。因此，本文就LEDVT溶栓治療進(jìn)展作一綜述。

1 系統(tǒng)溶栓治療(systematic thrombolysis，ST)

系統(tǒng)溶栓途徑是指將溶栓藥物通過靜脈輸液的方式注入患者體內(nèi)，溶栓藥物隨血液循環(huán)到達(dá)血栓部位，發(fā)揮溶栓作用。然而溶栓藥物并不能到達(dá)所有血栓形成的部位，對于血栓導(dǎo)致的血管阻塞，無法恢復(fù)其通暢性[9]。ST常用的藥物包括鏈激酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑，其療效明顯優(yōu)于抗凝治療并且能較好地保護(hù)遠(yuǎn)端靜脈瓣膜。鏈激酶在臨床上容易引起過敏和低血壓等不良反應(yīng)，故在臨床上較少使用[10]。經(jīng)外周靜脈系統(tǒng)溶栓藥物和血栓接觸不全面，且有部分藥物經(jīng)淺靜脈側(cè)支回流，導(dǎo)致到達(dá)血栓部位的溶栓藥物濃度低造成溶栓效果不佳。若想達(dá)到良好的溶栓效果則需要更大的藥物劑量，而這恰恰容易引起出血，這是系統(tǒng)溶栓最常出現(xiàn)的并發(fā)癥[11]。溶栓使用的藥物劑量個(gè)體差異性較大，因此在應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的凝血功能和是否伴出血。一旦出現(xiàn)出血并發(fā)癥，應(yīng)立即停藥，采用6-氨基己酸、纖維蛋白原制劑對抗纖溶治療引起的出血。

2 導(dǎo)管接觸溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)

導(dǎo)管接觸溶栓(CDT)技術(shù)是指將溶栓導(dǎo)管插入到血栓部位，使溶栓藥物與血栓直接接觸。CDT是在多普勒超聲的引導(dǎo)下，放溶栓導(dǎo)管于血栓中，末端連接靜脈微量泵，可持續(xù)將溶栓藥物通過溶栓導(dǎo)管泵入到閉塞血栓中，使溶栓效果更好，同時(shí)可以減少出血等并發(fā)癥。研究表明CDT是一種安全有效且能高效溶解血栓的方法[12-13]。FURFARO等[14]研究表明導(dǎo)管接觸溶栓(CDT)相比于系統(tǒng)溶栓，肺動脈栓塞(PE)的發(fā)生率更低，安全性更高。AΒRAHAM等[15]研究表明CDT與單純抗凝相比，CDT的出血風(fēng)險(xiǎn)稍高，但在6個(gè)月～2.5年的隨訪中靜脈通暢率較高，PTS 的發(fā)生率較低。在CDT 過程中，肝素通過入路鞘同時(shí)注入，以防止血栓形成。RAZAVI等[16]研究表明CDT后殘留的血栓與隨后的24 個(gè)月內(nèi)PTS 的發(fā)生無關(guān)，但是殘留的血栓越少，PTS發(fā)生的嚴(yán)重程度越低。Attract試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急性髂股深靜脈血栓形成的患者行CDT后，PTS發(fā)生的嚴(yán)重程度降低，中度或重度PTS 的患者也較少[17-18]。CaVenT研究是第一個(gè)進(jìn)行長期隨訪(5年)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，其表明CDT 可阻止PTS 的發(fā)生[19]。Attract 試驗(yàn)的最新報(bào)告表明，CDT可顯著改善患者長期的生活質(zhì)量[20]。然而VEDANTHAM 等[21]研究認(rèn)為行CDT 并不能降低PTS的發(fā)生率。對于急性期中央型的LEDVT，對全身一般情況好、預(yù)期生存期≥1年的患者，可首選CDT[1，22]。余汁等[23]研究分析了CDT 組與ST 組治療LEDVT，其結(jié)果表明CDT 組患者小腿、大腿消腫率及血栓溶解率均高于ST組，且在出血發(fā)生率與PTS發(fā)生率上CDT組明顯低于ST組。筆者認(rèn)為CDT對治療下肢深靜脈血栓形成有優(yōu)勢，能顯著提高血栓的溶解率，降低PTS的發(fā)生率，可作為臨床首選的溶栓方法。

2.1 CDT 的入路選擇 CDT 有順行和逆行入路，逆行入路會受到靜脈瓣膜的阻擋，置管相對較困難，導(dǎo)致置管時(shí)間大大延長，成功率大大下降[24]。逆行入路置管對靜脈瓣膜破壞性大，后期易出現(xiàn)深靜脈瓣膜功能不全[25]。臨床上CDT多采用順行入路，常見的入路方式有腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈等。經(jīng)腘靜脈置管溶栓不會對靜脈瓣膜造成影響，同時(shí)腘靜脈易于找尋，穿刺成功率高。有報(bào)道表明在Β 超引導(dǎo)下穿刺成功率為50%～100%，但是由于腘靜脈本身的位置，在穿刺過程中容易造成腘動脈、腘神經(jīng)的損傷[26]?；羝G兵等[27]研究對比了經(jīng)脛前靜脈和小隱靜脈入路行CDT，通過比較兩組患者治療前后的健肢與患肢大小腿的周徑差，計(jì)算患肢消腫率，最終得出經(jīng)脛前靜脈入路CDT 優(yōu)于經(jīng)小隱靜脈。某研究表明經(jīng)腘靜脈穿刺CDT治療LEDVT優(yōu)于經(jīng)小隱靜脈途徑，且其具有療程短、尿激酶使用量少、并發(fā)癥輕等優(yōu)點(diǎn)[28]。WANG等[29]研究比較了經(jīng)脛前靜脈和腘靜脈入路CDT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的溶栓率、溶栓時(shí)間和溶栓劑量等無明顯差異，但經(jīng)脛前靜脈CDT鞘膜出血等并發(fā)癥低于經(jīng)腘靜脈。韓新強(qiáng)等[30]研究對各種不同的穿刺途徑進(jìn)行比較，得出經(jīng)脛前靜脈穿刺具有操作簡單安全、易于護(hù)理和管理等特點(diǎn)。經(jīng)小隱靜脈入路創(chuàng)傷大，術(shù)后易出現(xiàn)滲血等并發(fā)癥，且治療期間若存在骼靜脈重度狹窄或閉塞情況時(shí)，難以實(shí)施球囊擴(kuò)張。黨永康等[31]研究選擇脛后靜脈入路CDT，比較了治療前后患/健側(cè)肢體周徑差及計(jì)算了肢體消腫率，靜脈通暢評分等均有顯著變化。且脛后靜脈位置表淺，易于解剖，有利于明顯縮短手術(shù)時(shí)間[32]。ΒENDIX等[33]研究表明經(jīng)脛后靜脈入路與經(jīng)股或腘靜脈入路CDT后PTS的發(fā)生率沒有差異，但是經(jīng)脛后靜脈手術(shù)時(shí)間長于經(jīng)股或腘靜脈入路。

2.2 CDT 的給藥方式 CDT 過程中的給藥方式主要為脈沖式注射和持續(xù)泵入，兩種方式在臨床中均有應(yīng)用。持續(xù)泵入指的是20 萬～30 萬U 尿激酶加入0.9%氯化鈉溶液50 mL充分溶解，q8 h持續(xù)泵入，泵入尿激酶量約為60萬～90萬U/d，7 d為一個(gè)療程。脈沖式注射尿激酶20萬～30萬U加入0.9%氯化鈉溶液50 mL充分溶解，每間隔約8 h再次進(jìn)行尿激酶溶栓治療，分3 次泵完60 萬～90 萬U 尿激酶，7 d 為一個(gè)療程。CDT過程中每6 h 監(jiān)測凝血功能，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整泵速或暫停尿激酶及低分子肝素的使用，使活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)維持在正常參考值2～3 倍，血漿纖維蛋白原(FIΒ)維持在1.5～2.0 g/dL，當(dāng)FIΒ＜1.0 g/dL 要停藥。LEE 等[34]研究表明溶栓期間纖維蛋白原水平＜1.5 g/dL不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但是更大的劑量和更長的溶栓時(shí)間會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在溶栓的過程中同樣也要觀察D-二聚體的變化，D-二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，可特異性反映體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)，當(dāng)D-二聚體進(jìn)行性下降表明溶栓有效[35]。在溶栓的過程中若發(fā)現(xiàn)髂靜脈狹窄＞50%，要選擇直徑12～16 mm 的球囊擴(kuò)張，如果髂靜脈擴(kuò)張不滿意，可考慮植入自膨支架。祖旭峰等[36]研究證實(shí)CDT治療LEDVT 時(shí)，選擇間斷沖擊治療方式優(yōu)于持續(xù)泵入，更具有臨床推廣價(jià)值。國內(nèi)報(bào)道溶栓劑量在60萬～120萬U/d，而國外報(bào)道劑量在180萬～400萬U/d，這表明尿激酶在使用劑量上具有個(gè)體差異性，故治療中應(yīng)根據(jù)每個(gè)人的具體情況調(diào)整尿激酶的用量[37]?，F(xiàn)有研究報(bào)道采用置管溶栓聯(lián)合可回收濾器治療下肢深靜脈血栓可以防止血栓脫落形成肺栓塞，是一種相對安全的治療方法[38]。CDT在治療LEDVT 中具有較高的安全性和有效性。然而，其臨床應(yīng)用仍有一定的局限性，在治療過程中，患者需要接受多次血管造影檢查才能明確溶栓效果，這增加了患者和操作人員的X射線暴露和護(hù)理成本，且長期使用尿激酶仍會增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3 AngioJet溶栓

經(jīng)皮機(jī)械血栓切除術(shù)(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)已成為治療DVT 的另一種常見的方法。PMT包括不同的經(jīng)皮血栓清除設(shè)備，包括抽吸、旋轉(zhuǎn)、流變性血栓切除術(shù)和超聲波。AngioJet裝置可使血栓破碎并通過流出物管腔快速排出，恢復(fù)靜脈通路，且操作簡單，處理效率高，不會對靜脈壁和瓣膜造成嚴(yán)重?fù)p傷。XU 等[39]研究對比了AngioJet 組和CDT 組對LEDVT 的治療，結(jié)果表明AngioJet 組的股圍差、小腿周差、大腿腫脹率和小腿腫脹率改善上均明顯優(yōu)于CDT 組，且尿激酶平均用量明顯少于CDT組。AngioJet 取栓術(shù)在加速溶栓、減少溶栓劑用量和縮短住院時(shí)間方面被證明是更有效的。這種差異的主要原因可能是AngioJet血栓切除術(shù)能夠立即打開通道。LI 等[40]研究表明與CDT 相比，AngioJet 導(dǎo)致的PTS嚴(yán)重程度較低，且平均治療時(shí)間和溶栓時(shí)間更短；AngioJet 組與CDT 組在治療有效率和嚴(yán)重并發(fā)癥等方面無明顯差異。然而，AngioJet 在臨床上應(yīng)用也具有一定的局限性，術(shù)中所用生理鹽水高壓注射可破壞紅細(xì)胞而引起心動過緩和血紅蛋白尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能損害。某項(xiàng)薈萃分析納入了137例接受Angio-Jet 治療的患者，發(fā)現(xiàn)約30 例患者在圍手術(shù)期發(fā)生了急性腎損傷(acutekidneyinjury，AKI)，1 例患者需要血液透析，并由此得出的結(jié)論是使用PMT會增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)，且具有雙側(cè)深靜脈血栓形成的女性患者AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，需較長時(shí)間的溶栓治療[41]。SONG等[42]研究表明ANGIOJET 溶栓對亞急性下肢深靜脈血栓是安全可行的，在沒有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，建議Angiojet聯(lián)合CDT來達(dá)到溶栓的效果。

4 小結(jié)

綜上所述，溶栓治療對下肢深靜脈血栓形成具有一定的安全性和有效性，但是選擇何種溶栓方式以及溶栓用的藥物、劑量等要根據(jù)個(gè)體的差異進(jìn)行調(diào)整。減少溶栓藥物的使用劑量和降低溶栓所導(dǎo)致的并發(fā)癥是血管外科醫(yī)生追求的首要目標(biāo)，相信隨著血管外科的不斷發(fā)展，溶栓治療會為下肢深靜脈血栓形成的患者帶來福音。