生酮飲食在難治性癲癇病人中的應用研究進展

杜 菲，蔡立柏，高夢雅

1.鄭州大學，河南 450000；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院

國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy,ILAE)將難治性癲癇定義為合理選擇并正確使用至少兩種耐受性好的抗癲癇藥物后，病人未發(fā)作的持續(xù)時間沒有達到治療前最長發(fā)作時間間隔的3 倍或者1 年（二者取其時間長者）的疾病。癲癇發(fā)病率較高，流行病學調查顯示，我國癲癇發(fā)病率為3.6%～7.0%，其中難治性癲癇占20%～30%[1]。癲癇可導致病人出現認知障礙[2]，其發(fā)作的不可預測性、長期需要服用藥物、受到社會偏見等給病人及其照顧者帶來了沉重的心理負擔，嚴重影響其生活質量[3]。Poorshiri等[4]研究證實，生酮飲食（ketogenic diet,KD）可以有效減少難治性癲癇發(fā)作頻率，改善病人生活質量?，F對國內外生酮飲食相關內容進行綜述，以期為生酮飲食方案的科學制訂和應用提供參考。

1 生酮飲食的定義及內容

1.1 生酮飲食的定義 生酮飲食是Wilder[5]于1921年提出，是由高脂肪、低糖類、適量蛋白質組成，并添加滿足機體生長發(fā)育和生理活動的必需物質，如無糖的多種維生素、鈣離子、葉酸等的特制比例飲食。目前已在全球70 多個國家開展應用，我國也已逐漸采用生酮飲食療法治療難治性癲癇，作用是將人體主要產能形式從葡萄糖代謝轉化為產生酮體的脂肪酸代謝。酮體的抗癲癇作用、神經保護作用以及抗炎性介質作用廣受關注[6]。

1.2 生酮飲食機制 盡管有較多關于生酮飲食抗癲癇作用機制的基礎研究，但其確切作用機制尚未完全明確，目前研究表明可能存在的機制如下：①在紅藻酸誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的大鼠模型中發(fā)現，生酮飲食可抑制海馬區(qū)西羅莫司作用位點哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的激活，哺乳動物中的mTOR 作為一種蛋白激酶，主要作用是整合能量、營養(yǎng)和生長因子等信號調節(jié)大量細胞功能，mTOR 信號通路可能在導致癲癇和腫瘤形成方面起重要調節(jié)作用，生酮飲食通過抑制mTOR 通路起到抗癲癇作用[7]；②在生酮飲食治療過程中增加了脂肪攝入，而脂肪代謝分解產生大量酮體(丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸)，這些酮體可影響鈉離子和鉀離子通道，引起神經元的去極化和降低神經元興奮性，從而起到抗癲癇作用[7]；③生酮飲食可通過激活阿糖腺苷A1 受體調節(jié)腺苷激酶，發(fā)揮抗癲癇作用[8]。

1.3 生酮飲食方案

1.3.1 經典生酮飲食方案 經典的酮癥飲食是在1921 年由Wilder[5]提出，是一種高脂肪和低百分比的蛋白質和糖類配比飲食，常見比例為4∶1 或3∶1[9]，它是由長鏈三酰甘油和足夠生長需要的最少蛋白質和嚴格控制量的糖類組成。是臨床治療小兒難治性癲癇最有效的方法之一。2007 年，巴西圣保羅的圣保羅大學兒童研究所(USP)對54 例難治性癲癇患兒進行回顧性長期隨訪研究，以評估生酮飲食的療效和耐受性，在持續(xù)生酮飲食達到2 年的29 例患兒中，62.1%的患兒癲癇發(fā)作控制在接受治療前的75%及以上，37.9%的患兒癲癇發(fā)作控制在接受治療前的50%～＜75%[10]。2009年，Neal 等[11]進行第1 次隨機對照試驗以評估生酮飲食的療效，將145 例難治性癲癇兒童隨機分為兩組，一組立即接受生酮飲食(生酮飲食組)，另一組接受穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥物(對照組)，3 個月后，生酮飲食組的癲癇發(fā)作率比對照組降低75%；此外，生酮飲食組中38%的兒童癲癇發(fā)作減少超過50%，7%的兒童癲癇發(fā)作率減少超過90%。表明生酮飲食對治療難治性癲癇有一定益處。

1.3.2 中鏈三酰甘油（medium-chain triglyceride,MCT）飲食方案 該方案由Huttenlocher 等[12]于1971 年提出，這種飲食依賴MCT 的熱量，可以使機體在相同能量下產生更多酮體，因此在飲食配比中允許添加更多糖類和蛋白質。傳統的MCT 飲食提供機體60%的能量，但部分癲癇患兒在接受該治療后會產生一些胃腸道副作用，如嘔吐、腹瀉、胃痙攣等不良反應[11]。為解決該問題，改良后的MCT 方案能量提供調整為30%的機體能量來自MCT，30%的能量來自長鏈脂肪，但其產生的酮體會相應減少。2019 年有研究者將MCT方案應用于1 例患有超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的19 歲女性病人，在接受治療28 d 后，該病人沒有任何明顯的癲癇活動復發(fā)情況[13]，表明MCT 方案在治療難治性癲癇方面有一定的療效。

1.3.3 改良Atkins 方案(the modified Atkins diet，MAD) Atkins 飲食由美國Atkins 醫(yī)師發(fā)明，是一種采用高脂飲食的減肥方法。2003 年，約翰霍普金斯醫(yī)院的Kossoff 等[14]對飲食進行改良，可無限期保持限制糖類的飲食“誘導期”，同時鼓勵在飲食中增加脂肪，而不像之前僅允許添加脂肪[15]。MAD 方案中的生酮比率為脂肪∶糖類和蛋白質為1.0∶1.0～1.0∶1.5，但沒有強制性設定比例，設計MAD 方案的目的是為難治性癲癇病人提供更可口、限制性更低的飲食[16]。2013 年，Sharma 等[17]針對102 例難治性癲癇病人進行隨機對照試驗，以觀察MAD 是否能改善、控制癲癇發(fā)作，3 個月后發(fā)現，MAD 飲食在控制癲癇發(fā)作方面比單獨持續(xù)使用抗癲癇藥物效果更明顯，飲食組的平均癲癇發(fā)作率低于對照組（P=0.003）。

1.3.4 低血糖生成指數飲食（low glycemic index treatment,LGIT） 該飲食方案由Pfeifer 等[18]于2005年應用于癲癇治療,對比患兒治療前后的癲癇發(fā)作情況，結果顯示，50% 的患兒癲癇發(fā)作減少幅度超過90%。LGIT 允許每天自由化攝入糖類，但總量限制在每日40～60 g，且只食用低血糖指數食物。LGIT 飲食方案與傳統生酮飲食相比不需要精確的測量食物成分，且口感更好，可以在門診進行，大大增加了可實施性[19]。2009 年，Muzykewicz 等[20]發(fā)表了一項回顧性研究，對76 例接受LGIT 治療的難治性癲癇患兒進行1年隨訪，結果顯示，66%的患兒癲癇發(fā)作減少50%及以上。與Lakshminarayanan 等[21]的研究結果相似，表明LGIT 在控制癲癇發(fā)作方面有效。

2 生酮飲食的療效判定標準

療效判定標準根據病人接受生酮飲食治療前后的病情變化及Engel 分級制定。①Ⅰ級：接受治療過程中病人沒有出現影響機體功能的癲癇發(fā)作；②Ⅱ級：在治療過程中病人僅出現少數影響機體功能的癲癇發(fā)作情況，其發(fā)作緩解率為90%～＜100%；③Ⅲ級：接受生酮飲食治療后病人的癲癇發(fā)作情況跟治療前相比有較為顯著的改善，發(fā)作緩解率為50%～＜90%；④Ⅳ級：在進行生酮飲食治療前后病人癲癇發(fā)作情況沒有得到很好改善，發(fā)作緩解率＜50%。治療過程中達到了Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級即可說明該治療方法有效，Ⅳ級則說明沒有效果[22]。

3 生酮飲食對難治性癲癇的治療效果

3.1 降低癲癇發(fā)作頻率 自從生酮飲食療法開展以來，已有大量臨床試驗結果證實其對控制癲癇發(fā)作具有有效性。大部分病人經過生酮飲食治療后，起效時間為1 周到1 個月，少部分病人需要3 個月到半年。由于不同病人對于該治療方案的耐受性以及適應性不同，最后產生的療效存在差異。Neal 等[23]對103 例難治性癲癇患兒開展了一項關于生酮飲食的隨機對照試驗，3 個月后生酮飲食組基線癲癇發(fā)作率低于接受常規(guī)治療的對照組，減少了75%；Lambrechts 等[24]對48例癲癇患兒進行為期4 個月的生酮飲食隨機對照試驗，生酮飲食組報告癲癇發(fā)作嚴重程度評分下降病人為對照組的2 倍；Baby 等[25]對74 例南印度難治性癲癇患兒進行生酮飲食的實用性研究，最后1 次接觸患兒后的統計數據顯示，59.4%的患兒報告癲癇發(fā)作率減少50%以上。蘇綺璇等[26-27]的研究結果與上述一致。王偉軍等[28]對不同種類的生酮飲食方案治療兒童難治性癲癇療效的Meta 分析發(fā)現，MAD 方案在治療3 個月時臨床療效最佳，MCT 方案在治療12 個月時臨床療效最佳。12 個月以內經典生酮飲食方案治療兒童難治性癲癇平穩(wěn)起效，不良反應低，綜合評估為最佳治療方案。雖然不同國家、不同人種的試驗數據有所差異，但均表明生酮飲食在控制難治性癲癇發(fā)作頻率方面具有有效性。

3.2 提高病人生活質量 癲癇發(fā)作具有不可控性，其對病人自身認知、情緒、行為、睡眠等具有不利影響，生酮飲食對于提高難治性癲癇病人的生活質量具有一定積極作用。徐文成等[29]對66 例難治性癲癇患兒進行前瞻性病例對照研究，目的是了解生酮飲食對難治性癲癇患兒情緒和社會行為的影響，結果表明生酮飲食組患兒憂郁、焦慮、能力、注意力、依從性、模仿等方面與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明生酮飲食可改善病人情緒和社會行為。Ijff 等[30]開展的一項隨機對照試驗數據證實，生酮飲食對難治性癲癇患兒和青少年認知、行為存在積極影響。Hallb??k等[31]的研究證明，生酮飲食可改善難治性癲癇病人的睡眠質量。可見，生酮飲食在提高癲癇病人生活質量方面具有有效性。

4 生酮飲食的不良反應

生酮飲食與藥物治療以及手術治療相比，安全性較高，有效性較好。但在治療過程中也存在一些不良反應。①高脂肪、低糖類的配比導致生酮飲食口感較差，容易使病人在服用前期出現胃腸道反應[32]和代謝性酸中毒[33]反應，如惡心、嘔吐、便秘等，便秘形成原因主要是進食的食物中粗纖維飲食較少，無法促進腸道蠕動。但這些情況多輕微。②高脂肪配比會使病人血脂升高，可能增加動脈粥樣硬化、酸中毒、氮質血癥、脂代謝紊亂[34]等疾病發(fā)生風險。陳慧等[35]對行生酮飲食治療的47 例難治性癲癇患兒治療前后的血脂變化進行研究，結果顯示，低密度脂蛋白水平升高，動脈粥樣硬化指標低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值升高，提示動脈粥樣硬化發(fā)生風險增加，與Zamani 等[36]的研究結果相似。但該異常情況會在3～5年后自動消失[37]。③生酮飲食會引起一些罕見不良反應，如膽結石、低鈣血癥、低鎂血癥、心肌病、腎小管性酸中毒等[38]。

5 小結

隨著難治性癲癇病人數量逐年增多,人們對于生酮飲食治療也有了更高要求。目前，臨床上開展生酮飲食治療仍然有許多技術難題，如缺乏有生酮飲食管理經驗的營養(yǎng)師，無法準確為難治性癲癇病人提供和選擇食物以及決定添加生酮飲食的時機；對生酮飲食治療過程中出現的不良反應缺乏系統監(jiān)測；缺乏針對治療難治性癲癇病人的最佳飲食方案；尚無有效方案提高病人對生酮飲食的耐受性等。目前，我國關于生酮飲食的研究仍處于探索階段，可結合國外研究經驗和結果制定并完善符合我國飲食習慣的治療方案，以促進難治性癲癇病人行為、認知等功能恢復，提高其生活質量。