基于腸-腎軸理論探討糖尿病腎病作用機(jī)制及研究進(jìn)展

艾珊珊 韓 聰 崔 濤 周 樂 申 振 李祥宇 李 偉

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250014； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，濟(jì)南，250014)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)病情遷延日久可引起腎臟損傷，進(jìn)而發(fā)展至糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease，DKD)，這種疾病在臨床上為隱匿性進(jìn)展，患者常無明顯不適。持續(xù)性白蛋白尿和(或)估算腎小球?yàn)V過率(Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR)進(jìn)行性下降及微血管病變等為DKD主要特征，且疾病后期伴有多種并發(fā)癥，甚而進(jìn)展至慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)和終末期腎病(End Stage Renal Disease，ESRD)[1]。國際糖尿病聯(lián)盟第九版糖尿病地圖集數(shù)據(jù)表明在全球成年人中(20～79歲)約有4.63億人(9.3%)患有DM。其中，我國DM患者高達(dá)1.164億，是全球DM患者最多的國家，DM相關(guān)醫(yī)療支出總額高達(dá)1 090億美元[2]。30%～40%的糖尿病患者發(fā)展為DKD，患者數(shù)量為3 480萬～4 640萬，DKD患者較不合并DKD的DM患者病死率更高，且多為心血管疾病引起[3]。DKD所帶來的病死率及社會負(fù)擔(dān)仍居高不下，亟待尋求更完備的治療方案。

DKD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未有學(xué)說可以解釋完全，主要聚焦在可能導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能變化的一些途徑上，腎臟血流動力學(xué)異常、糖脂代謝紊亂、內(nèi)毒素累積、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、促/抑纖維化細(xì)胞因子失衡等多個(gè)環(huán)節(jié)均參與其中，近年來腸道菌群的治療作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，在腎臟疾病的防治，尤其是DKD防治中，針對菌群失衡的靶向治療成為新的治療途徑。

1 腸道菌群的相關(guān)作用

多種細(xì)菌、真菌、噬菌體等組成的微生物群落構(gòu)成一個(gè)遍及腸道黏膜表面的共生生態(tài)系統(tǒng)，即為腸道菌群。其中細(xì)菌是數(shù)量最多的微生物組分，正常狀態(tài)下至少有1 000種不同種類的數(shù)量超過100萬億的微生物一直居住在人體中，并且與內(nèi)部和外部環(huán)境相聯(lián)系[4]。其主要的生理作用為：1)維持胃腸道的完整與功能，包括維持蛋白結(jié)構(gòu)、抵御病原體等；2)免疫與炎癥調(diào)節(jié)，腸道微生物群不僅通過產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)宿主的免疫，還通過其細(xì)胞成分，如脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)、脂壁酸(Lipoteichoic Acid，LTA)、肽聚糖、鞭毛蛋白和DNA等來調(diào)節(jié)，通過阻止病原體在腸道定植、調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)、激活補(bǔ)體旁路途徑、中和代謝廢物等參與機(jī)體免疫途徑；3)調(diào)節(jié)代謝，主要通過幫助分解植物多糖及抗性淀粉并生成代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(Short Chain Fatty Acid，SCFAs)來給機(jī)體提供各種維生素及必需氨基酸，并降低機(jī)體毒素的累積[5-7]。腸道菌群與宿主相互協(xié)調(diào)共存，其具有自我調(diào)節(jié)能力，能夠在菌種數(shù)量、群落結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)保持動態(tài)平衡和相對穩(wěn)定。胃腸道環(huán)境及營養(yǎng)物質(zhì)的變化是腸道菌群改變的主要原因。研究表明[8]腸道菌群紊亂由多種外部干擾因素和內(nèi)部病理變化造成。

2 DKD與腸道菌群的相互作用

Meijers和Evenepoel[8]在2011年提出“腸-腎軸”概念，揭示了腸道微生態(tài)的改變可通過調(diào)控代謝產(chǎn)物影響CKD進(jìn)展。同年Ritz[9]提出“腸腎綜合征”，認(rèn)為腸與腎在腸道微生物、腸黏膜屏障、炎癥及免疫反應(yīng)、能量代謝等方面密切相關(guān)。與健康人比較，在DKD患者中發(fā)現(xiàn)微生物群群的組成和功能存在顯著差異[8]。一項(xiàng)在中國人群中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，與健康受試者比較，2型糖尿病患者腸道中產(chǎn)生有益丁酸的細(xì)菌數(shù)量較少，機(jī)會性病原體數(shù)量較多，皆證明DKD患者腸道菌群與疾病進(jìn)展存在某種聯(lián)系[10]。近年來諸多研究證明，腸道菌群失調(diào)，腸道通透性增加，形成“腸漏”，其與多種腎臟疾病緊密聯(lián)系，促進(jìn)腸內(nèi)代謝廢物和致病菌進(jìn)入血液循環(huán)，增加胰島素抵抗，促進(jìn)DM進(jìn)展，并與多種慢性疾病的發(fā)展相關(guān)，如肥胖癥，代謝綜合征等，進(jìn)而損傷腎單位，eGFR降低，腎功能惡化[11-12]。腎損傷導(dǎo)致的循環(huán)代謝廢物過度蓄積通過受損腸壁進(jìn)入腸腔，進(jìn)一步加重腸內(nèi)菌群紊亂，形成腸-腎惡性循環(huán)。

2.1 炎癥和免疫共同作用 在DKD發(fā)生、發(fā)展過程中慢性炎癥發(fā)揮著舉足輕重的作用?！澳c漏”狀態(tài)下進(jìn)入體循環(huán)的細(xì)菌等物質(zhì)引起慢性炎癥并誘導(dǎo)胰島素抵抗[14]。腸道菌群、慢性炎癥及糖尿病腎病已成為一個(gè)系統(tǒng)通路。在腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)的情況下，病原菌優(yōu)勢有益菌并釋放大量免疫原物質(zhì)，包括脂多糖和肽聚糖。作為存在于革蘭氏陰性菌外膜中的強(qiáng)效內(nèi)毒素，它們激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)并破壞腸道通透性，細(xì)菌產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到宿主循環(huán)系統(tǒng)，有利于產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)，加劇腎臟損傷[13]。Salguero等[14]通過對糞便樣本中16S核糖體RNA基因的高變亞區(qū)進(jìn)行測序，分析了2型糖尿病患者和健康對照組的微生物群多樣性。2型糖尿病患者體內(nèi)變形菌、疣微菌和梭桿菌的相對豐度顯著增加，LPS、TNF-α、IL-6水平顯著升高。這為DKD患者腸道菌群變化提供了明顯思路，在慢性炎癥及免疫的共同作用下，腸道病原菌含量增加，有益菌減少，腸道通透性增加，炎癥介質(zhì)及毒素積累從而加重DKD病情，而病情加重亦使炎癥和免疫反應(yīng)進(jìn)一步加劇，二者之間互相影響。

2.2 短鏈脂肪酸作用 在腸道菌群中的厭氧菌在代謝不可消化的多糖的最終產(chǎn)物為SCFAs，其可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活G蛋白偶聯(lián)受體G(Protein Coupled Receptors，GPR)，從而促進(jìn)肽YY釋放，肽YY通過改善胰島細(xì)胞的功能，緩解炎癥狀態(tài)，刺激胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)釋放減少胰島素抵抗，對DKD有明顯的益處[15-17]。SCFAs也可刺激腸上皮細(xì)胞釋放黏蛋白Muc2，增強(qiáng)腸道屏障功能，增強(qiáng)對病原體和共生細(xì)菌的反應(yīng)[18]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，相應(yīng)菌群數(shù)量減少，阻礙SCFAs的產(chǎn)生。研究表明產(chǎn)生丁酸的梭菌屬細(xì)菌可以通過增加丁酸的產(chǎn)生和上調(diào)腸道中SCFAs受體的表達(dá)來發(fā)揮抗糖尿病作用[19-20]。飲食補(bǔ)充醋酸鹽可誘導(dǎo)大鼠肥胖及胰島素抵抗，故腸道菌群總體改變傾向與SCFAs在調(diào)節(jié)能量代謝中的功能息息相關(guān)。

2.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)作用 長期以來的研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在DKD發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用，疾病早期即出現(xiàn)腎小球灌注不足和高濾過的血流動力學(xué)改變導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管中白蛋白泄漏[21]。一項(xiàng)新的研究證明在DM大鼠中血漿乙酸水平與腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ蛋白表達(dá)呈正相關(guān)[22]。腸道菌群紊亂，血漿乙酸及乙酸鹽水平升高，蛋白尿增加，腎小球基底膜增厚，足細(xì)胞足突消失，腎功能明顯惡化。同時(shí)DM大鼠腎臟中血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ 1型受體的蛋白質(zhì)水平顯著增加。而在使用廣譜抗生素完全殺滅腸道菌群后，血漿乙酸鹽水平顯著降低，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被抑制，腎臟損傷減輕。腸道菌群失調(diào)，乙酸鹽累積，血管緊張素Ⅱ表達(dá)亢進(jìn)，誘導(dǎo)前腎素受體和腎素的表達(dá)，高濾過狀態(tài)加重DKD損傷，這可能是腸道菌群失調(diào)影響DKD的又一佐證。

3 靶向腸道微生物群提供新的腎臟保護(hù)治療措施

3.1 飲食調(diào)節(jié)和益生元 通過飲食調(diào)節(jié)來改變腸道菌群的豐富度和組成已被研究證明[23-24]。流行病學(xué)研究一致顯示膳食纖維與2型糖尿病發(fā)病率負(fù)相關(guān)，膳食纖維和全谷物已被證明可增加人類腸道微生物群的多樣性，且普雷沃氏菌屬變化最為明顯[25-27]。益生元是通過改變腸道微生物群來選擇性地激活刺激一個(gè)或一組腸道內(nèi)有益菌的代謝和繁殖，從而改善宿主健康的有機(jī)物質(zhì)，主要包括菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、多酚和乳果糖等[28]。有研究表明在CKD患者中，益生元的使用表現(xiàn)出有益效果：腸道微生物群恢復(fù)，腎功能改善[29-30]。Medina-Vera等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)特殊功能飲食干預(yù)治療2型糖尿病的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，包括81例2型糖尿病患者，一組遵循低能量飲食，飲食組合包括高纖維、富含多酚和植物蛋白的功能性食物；另一組服用安慰劑。最終結(jié)果功能性食物的飲食干預(yù)通過增加和改變特定細(xì)菌的多樣性和豐度，顯著改善了糞便微生物群。與對照組比較，糖尿病組的葡萄糖、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸、糖化血紅蛋白、三酰甘油曲線下面積顯著減少，抗氧化活性增加。表明長期堅(jiān)持高纖維、富含多酚和植物蛋白的飲食，進(jìn)行益生元療法有利于糞便微生物群的組成，并可能為改善血糖控制、血脂異常和炎癥提供潛在的治療方法。最近研究的菊粉-丙酸酯的新型靶向遞送系統(tǒng)也被證明可以減少熱量攝入、保護(hù)胰島B細(xì)胞功能、改善葡萄糖代謝[32-33]。

3.2 益生菌 另一個(gè)治療是應(yīng)用益生菌作為食物或補(bǔ)充劑攝入的活微生物。當(dāng)攝入益生菌時(shí)，可通過釋放抗菌物質(zhì)，對抗不同的病原體，強(qiáng)化腸道屏障來發(fā)揮有益作用[34]。雙歧桿菌和乳酸桿菌是補(bǔ)充劑中應(yīng)用最廣泛的菌株，嗜酸乳桿菌和乳酸桿菌補(bǔ)充劑干預(yù)的小鼠證明了益生菌具有預(yù)防糖尿病的作用[35]。長雙歧桿菌可以降低血糖，緩解胰島素抵抗，調(diào)節(jié)免疫，改善炎癥狀態(tài)[36-37]；黏膜乳桿菌可以改善糖脂代謝，穩(wěn)定屏障功能，減少“腸漏”及病原體在腸道的定植，降低疾病易感性。二者都可代謝產(chǎn)生乳酸、乙酸及醋酸鹽，降低腸道pH值，阻止病原體生長，與其他共生微生物群(例如糞桿菌)構(gòu)建微生物生態(tài)網(wǎng)絡(luò)，共同改善腎臟代謝[38]。

3.3 糞便微生物群移植 通過特定手段將健康供體腸道菌群移植到受體腸道，不受環(huán)境和其他微生物相互作用影響的技術(shù)，即為糞便微生物區(qū)系移植(Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT)。研究表明FMT可以改善多種代謝性疾病和慢性病，如非酒精性肝炎、高脂血癥、艱難梭菌慢性感染[39-40]。移植后受體腸道屏障被修復(fù)，菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)平衡，有益菌豐度、丁酸鹽等有機(jī)代謝產(chǎn)物增加，機(jī)會性病原體和內(nèi)毒素水平降低。一項(xiàng)在DKD小鼠模型中進(jìn)行16S rDNA測序及FMT的研究表明，Blautia與24 h尿蛋白含量顯著負(fù)相關(guān)，Anaerosporobacter則相反，Allobaculum屬與小鼠體質(zhì)量及血糖水平正相關(guān)，故Anaerosporobacter屬、Allobaculum屬可能加劇腎功能惡化，而Blautia屬可能是DKD的保護(hù)因素子[41]。

4 腸-腎軸中醫(yī)理論解釋

張蕾和劉旭生[42]對DKD中醫(yī)病名進(jìn)行了源流探索，結(jié)果表明糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)的“下消”“腎消”“水腫”“虛勞”等范疇?！夺t(yī)宗必讀·卷一》有云：“夫脾具土德，脾安則土為金母，金實(shí)水源。土不凌水，水安其位，故脾安則腎俞安?！惫手文I之病，當(dāng)先實(shí)脾。在張?jiān)亍梆B(yǎng)正積自除”思想的指導(dǎo)下，李東垣提出“脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹洌T病之所由生”的理論，認(rèn)為“元?dú)庵渥憬杂善⑽钢畾鉄o所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)?。若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹洹?。并且指出“地氣者，人之脾胃也，脾主五臟之氣，腎主五臟之精，皆上奉于天，二者俱主生化以奉升浮，是知春生夏長皆從胃中出也”。主張脾胃是精氣升降的樞紐，脾氣升發(fā)，元?dú)獬湟?，氣機(jī)才能活躍。脾的上述生理功能與腸道菌群的代謝、營養(yǎng)、免疫等作用不謀而合。中醫(yī)學(xué)未從微觀研究腸道菌群組成，而是聚焦在整體臟腑功能上，腸道菌群的功能與脾胃功能有相同之處，又與大腸、小腸之功密不可分。我們應(yīng)該在此基礎(chǔ)上闡釋中醫(yī)學(xué)理論機(jī)制并創(chuàng)新。

4.1 整體觀念 《素問·寶命全形論》有云：“天地合氣，命之曰人?！薄叭艘蕴斓刂畾馍臅r(shí)之法成。”人體自身以及與自然之間是相互關(guān)聯(lián)的。自然環(huán)境的變化以及飲食藥食物、生活起居、季節(jié)氣候等的變化必然會影響機(jī)體，從而出現(xiàn)生理或者病理變化。故廣義來講，腸道菌群與腎臟代謝是相互影響，雙向調(diào)節(jié)的。

4.2 正邪理論 《素問·評熱病論》記載：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄靶爸鶞?，其氣必虛?！北砻髡龤獠蛔銥榧膊“l(fā)生的根本原因，邪氣侵襲為發(fā)病條件。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病所屬疾病的范疇，皆虛證實(shí)證共存，扶正祛邪共用。正如明·張會卿所著《類經(jīng)》云：“氣得其和則為正氣而生物，犯其變則為邪氣而傷物?！薄端貑枴ち⒅即笳摗吩疲骸胺瞧湮粍t邪，當(dāng)其位則正，邪則變甚；逆則變生，變則病?！边@種腸道菌群處于相對平衡的狀態(tài)即屬于“正氣”，腸道菌群失調(diào)即屬于“邪氣”。邪氣侵襲則使DKD進(jìn)展加快。

4.3 陰陽學(xué)說 《素問·陰陽應(yīng)象大論》有云：“陰勝則陽病，陽勝則陰病。”陰陽之間既和諧統(tǒng)一又相互制約。腸道微生態(tài)中存在多種菌群，它們保持動態(tài)平衡，相互協(xié)作又相互制約。“陰陽貴和”，外界因素干擾后多種菌群的動態(tài)關(guān)系遭到破壞，就會出現(xiàn)“陰損及陽”或“陽損及陰”，疾病就會出現(xiàn)。再進(jìn)行針對性的治療，使其恢復(fù)動態(tài)平衡的原始狀態(tài)，達(dá)到“陰平陽秘”，疾病也會得到緩解。

4.4 藏象學(xué)說 《素問·經(jīng)脈別論》有云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行。”言脾胃主司腐熟運(yùn)化水谷精微?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所證明腸道菌群的作用，即脾胃腐熟水谷并散精功能?！靶∧c者，受盛之官，化物出焉”“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉”。小腸主液，大腸主津，腸主司糟粕傳遞與津液吸收，故腸道菌群雖部位在腸，功能屬脾胃。

5 中醫(yī)藥防治

5.1 中藥復(fù)方 吳莉娟等[43]對2型糖尿病大鼠使用自制中藥復(fù)方糖耐康灌胃6周，發(fā)現(xiàn)腸道中乳酸桿菌、普雷沃氏菌的豐度改變可改善大鼠血糖。姚宇劍等[44]發(fā)現(xiàn)在DKD小鼠中，使用縮泉益腎方可以調(diào)節(jié)腸道微生物的結(jié)構(gòu)組成，觀察組與對照組有4個(gè)菌門相對豐度差異顯著，從而降低DKD小鼠血糖水平、降低尿蛋白，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。Zhao等[45]發(fā)現(xiàn)糖腎方可顯著抑制DKD大鼠糖尿病腎損傷，調(diào)節(jié)腸道微生物群，從而降低脂多糖和硫酸吲哚氧基的水平，減輕腎臟炎癥。臨床研究證明參芪地黃湯可以恢復(fù)患者腸道菌群平衡，改善中醫(yī)癥狀，減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能[46]。金麥溫膽湯可以降低患者腸球菌屬和大腸桿菌屬數(shù)量，升高柔嫩梭菌屬數(shù)量，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮治療作用[47]。

5.2 單味中藥 人參補(bǔ)脾益腎，可改善糖尿病狀態(tài)下的腸道菌群失衡，調(diào)節(jié)SCFAs代謝，降低血漿IL-1β與IFN-γ，進(jìn)而降低血糖[48]。黃芪為補(bǔ)中氣的主藥，有溫養(yǎng)升發(fā)的功能，可增加產(chǎn)丁酸與乳酸的益生菌含量，調(diào)控紊亂的炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化代謝產(chǎn)物而改善腎損害[49-50]。黃連、白術(shù)可通過降低腸道通透性，促進(jìn)益生菌生長及抑制有害菌繁殖，減少血液中炎癥介質(zhì)，降低血脂等作用改善DKD[51-52]。芡實(shí)可降低影響DKD小鼠腎功能的相關(guān)糖脂代謝生化指標(biāo)，升高血清超氧化物歧化酶活力和總抗氧化能力，提高腸道雙歧桿菌和腸球菌等益生菌數(shù)目，改善菌群失調(diào)[53]。

5.3 中藥提取物 近年來的研究表明，多種中藥成分如黨參皂苷、枸杞葉提取物、貫葉連翹提取物、黃連素等，可通過改善氧化應(yīng)激、炎癥及代謝等作用在DKD中起到保護(hù)腎臟的作用[54-57]。Feng等[58]分別用柴胡多糖與二甲雙胍對比治療鏈脲佐菌素糖尿病小鼠模型6周。結(jié)果表明，口服柴胡多糖后，小鼠血糖、血肌酐和尿白蛋白降低，腎臟和結(jié)腸中炎癥反應(yīng)的表達(dá)減少，腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)整，糖尿病得到明顯改善。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)柴胡多糖可顯著降低小鼠血糖水平并增加胰島素水平，佐證了柴胡多糖治療DKD的療效[59]。Li等[60]發(fā)現(xiàn)在石斛多酚提取物治療后，DKD小鼠的腸道菌群平衡得到改善，腸道中擬桿菌門與厚壁菌門的比值以及普雷沃氏菌、阿克曼菌的相對豐度得到提高，賴肯氏菌、大腸桿菌的相對豐度下降。且進(jìn)行腸道微生物群的功能預(yù)測表明，參與糖代謝或脂代謝的微生物組成發(fā)生了變化，證明石斛多酚提取物可能通過減少炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腸道菌群平衡減輕小鼠糖尿病和并發(fā)癥的癥狀。Cai等[61]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療DKD小鼠可以改善腸道通透性和炎癥狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)小鼠中以類桿菌屬、阿利斯泰爾氏菌屬、Rikenella屬、Odoribacter屬、副類桿菌屬和Alloprevotella屬的低豐度水平為特征的生物失調(diào)，緩解DKD的臨床指標(biāo)。張文杰等[62]使用山藥多糖對DKD大鼠進(jìn)行灌胃治療，結(jié)果顯示山藥多糖治療后大鼠體質(zhì)量、尿蛋白、血肌酐、血清尿素氮水平均下降，且治療后模型組厚壁菌門、毛螺菌屬、韋榮球菌屬、芽孢桿菌屬、類芽孢桿菌屬、酸梭菌屬相對豐度均低于正常組；擬桿菌門、變形菌門、擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬相對豐度均高于正常組。結(jié)果證明山藥多糖可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來發(fā)揮治療作用。另有研究發(fā)現(xiàn)地黃葉總苷可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實(shí)現(xiàn)DKD小鼠的腎臟保護(hù)作用。丹參酮可以調(diào)節(jié)DKD大鼠中的腸道菌群失調(diào)。桑葉多糖可以改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，延緩DKD進(jìn)展[63-66]。

5.4 中成藥 中成藥可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成或功能來改善DKD。黃葵膠囊可以降低擬桿菌、雙歧桿菌的含量，增加柔嫩梭菌和乳桿菌含量，影響腸道菌群的分布和亞群，有助改善和調(diào)節(jié)DKD患者血糖水平[67]。腎炎康復(fù)片降低了DKD小鼠的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，減輕了腎小球和腎小管損傷以及腎臟炎癥(TNF-α和IL-1β)[68]。并且增加了厚壁菌的相對豐度，減少了類桿菌數(shù)量，表明代表性微生物群相對豐度與腎功能參數(shù)之間的直接相關(guān)性。金芪降糖片可以顯著增加DKD小鼠腸道疣狀桿菌豐度，降低大腸桿菌、去鐵桿菌豐度，改變了腸道微生物群的組成，同時(shí)具有改善胰島素抵抗作用[69]。芪地糖腎顆粒顯著降低了DKD小鼠的尿白蛋白排泄，減輕了腎臟的病理損傷及腸道微生物群組成，腸道微生物群膽汁酸軸可能是治療DKD及腎臟保護(hù)的重要靶點(diǎn)[70]。

5.5 中藥灌腸法 張仲景采用蜜煎導(dǎo)法、豬膽汁導(dǎo)法，首創(chuàng)中藥灌腸法，其利用腸黏膜的通透性促進(jìn)體內(nèi)代謝產(chǎn)物隨灌腸液排出體外，同時(shí)中藥成分也可吸收入血液發(fā)揮治療作用，直接作用于腸道改善其功能。徐艷文等[71]使用糖腎滌腸方(生大黃、煅牡蠣、黃芩、澤瀉、蒲公英各30 g，丹參20 g)對DKD患者進(jìn)行灌腸治療效果顯著?？梢娭兴幑嗄c可以穩(wěn)固腸道黏膜屏障，排出代謝廢物，延緩腎損害進(jìn)展。

6 小結(jié)與展望

近年來，通過宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)及其代謝組學(xué)來探討腸-腎軸已成為研究聚焦之處，腸道菌群與腎臟代謝的相互作用已成為DKD的突破點(diǎn)。綜上所述，腸道菌群可通過影響機(jī)體炎癥、免疫、代謝及腎素-血管緊張素系統(tǒng)來改善DKD，多種中醫(yī)藥治療方案為靶向治療腸道微生態(tài)相關(guān)疾病提供理論依據(jù)和研究基礎(chǔ)。而防治糖尿病腎病，西醫(yī)以腸道菌群為研究對象，中醫(yī)則以“脾”為靶標(biāo)，整體論治從扶正、祛邪2個(gè)角度綜合考慮，最終達(dá)到氣血和調(diào)，陰陽平衡。未來仍需要以此為基礎(chǔ)深入研究。