功能性消化不良腦-腸-微生態(tài)的研究及中醫(yī)藥治療進展

毛心勇 倪文超 國 嵩 張 濤 劉 倩 獨思靜 羅夢雪 潘雨煙 蘇曉蘭 楊 洋 魏 瑋

(1 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京，100102； 2 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京，100700； 3 北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京，100029)

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，F(xiàn)D)是指一組起源于胃、十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，臨床表現(xiàn)主要包括餐后飽脹感、早飽、上腹痛及上腹部灼燒感等[1]。基于功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標準(以下簡稱羅馬Ⅳ)，按臨床表現(xiàn)可將FD分為餐后不適綜合征(Postprandial Discomfort Syndrome，PDS)和脘腹痛綜合征(Epigastric Pain Syndrome，EPS)2個亞型[2]。該病具有癥狀多樣，發(fā)病率高，反復發(fā)作、慢性遷延等特點。FD在普通人群中的患病率達10%左右，給患者帶來較為嚴重的健康影響及經濟負擔。FD發(fā)病機制復雜，目前認為其發(fā)病與腦-腸互動紊亂相關，并涉及胃腸道微生態(tài)、內臟高敏感、胃腸動力異常、神經免疫網絡、精神心理狀態(tài)等多種因素[3-4]。西醫(yī)尚未形成標準化、規(guī)范化的治療方案，以對癥治療為主，包括促動力藥物、抑酸藥、根除幽門螺桿菌藥物、胃底舒張藥物、抗焦慮抑郁藥物等，患者長期服用這些藥物不良反應明顯，且易反復發(fā)作，臨床療效有限[5]。而FD也因其臨床癥狀的易反復而成為消化內科中的常見病、難治病。

1 功能性消化不良與“腦-腸-微生態(tài)”的研究進展

1.1 FD與“腦-腸互動”的研究現(xiàn)狀 羅馬Ⅳ指出，腦-腸互動(腦-腸軸)紊亂是FD的重要發(fā)病機制，其通過影響胃腸道免疫和微生態(tài)、神經系統(tǒng)調控等因素導致相關臨床癥狀的產生[6]。腦-腸軸是中樞神經系統(tǒng)(Center Nervous System，CNS)、腸神經系統(tǒng)(Enteric Nervous System，ENS)和自主神經系統(tǒng)(Autonomic Nervous System，ANS)三者之間形成的神經-內分泌-免疫網絡。目前認為，F(xiàn)D的發(fā)病機制主要與“腦-腸互動”的紊亂相關，而腦腸間的互動則主要通過神經通路、神經遞質、體液信號分子等因素而得以實現(xiàn)[7]。

迷走神經(Vagus Nerve，VN)是連接CNS與ENS的主要神經通路，參與“腦-腸-微生態(tài)”機制和途徑[8]。該神經屬于副交感神經的重要組成部分，由80%傳入神經及20%傳出神經構成。其可通過傳入途徑接收腸道信息，如短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產物，傳入CNS，同時接收中樞神經信號，經由傳出途徑，釋放腎上腺皮質激素(Adreno-cortical Hormone，ACH)，作用于消化道。其中，ACH可作用于胃腸道平滑肌M3R(M3受體)，影響胃腸動力[9]。同時，ACH可作用于腸道黏膜內巨噬細胞上α7煙堿乙酰膽堿受體受體(Alpha7-Acetylcholine Receptor，α7-nAChR)，即通過膽堿能抗炎通路(Cholinergic Anti-inflammatory Pathway，CAP)，影響核因子κB通路，抑制腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎癥介質釋放，參與調節(jié)腸道免疫，并可影響腸黏膜上皮細胞間連接蛋白，如閉合蛋白、閉鎖小帶-1(Zonula Occludens-1，ZO-1)等，在降低黏膜通透性的同時，可能參與調節(jié)腸道微生態(tài)的組成[10-11]。研究顯示，十二指腸黏膜內存在的低度炎癥可能與FD的發(fā)病相關，因此VN不僅能直接參與胃腸動力的調節(jié)，并可能通過CAP對FD的發(fā)病產生影響。

腦-腸肽(Brain-gut Peptides，BGP)在腦腸互動中也發(fā)揮重要作用，主要包括胃腸激素、胃腸神經肽、神經肽3類。這些物質同時分布在腦和胃腸道中，它們作為激素和神經遞質調節(jié)胃腸道感覺與運動。在目前已發(fā)現(xiàn)的BGP有促生長激素釋放素、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY)等，4者可激活VN傳入途徑，并參與攝食行為負反饋循環(huán)的形成[12]。

此外，應激可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotropin-releasing Factor，CRF)，作用于腸道黏膜肥大細胞上的相應受體，刺激肥大細胞脫顆粒，釋放如TNF-α等炎癥介質，從而導致腸道黏膜屏障損害。如黏膜滲透性的增加，亦會釋放大量如5-羥色胺、前列腺素等介質，進一步激活傳入神經或脊髓背根神經節(jié)神經元，導致內臟高敏，參與FD發(fā)病過程[13]。同時心理或內臟壓力還可直接抑制VN活性，進而影響胃腸動力及敏感性[14]。

1.2 FD與腸道微生態(tài)的研究現(xiàn)狀 腸道微生態(tài)對于ENS和CNS的功能具有調節(jié)作用，因此被逐漸納入腦-腸軸范疇[15]。腦-腸-微生態(tài)軸(Brain-gut-microbiota Axis)這一概念在FD相關研究中漸受重視。此概念在涵蓋了腦、腸、微生態(tài)3者間交錯影響的復雜關系的同時，也為研究中醫(yī)藥的整體取效機制提供了新視野。

腸道微生物群與FD有密切關系[16]。一方面，腸道菌群激活腸黏膜固有免疫應答引起黏膜通透性的改變，同時激活相關免疫細胞，釋放如TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質，通過VN感受傳入通路，激活ENS和CNS的功能，誘發(fā)疾病。另一方面，CNS可通過改變腸道內環(huán)境、免疫神經網絡、神經信號分子而對腸道菌群產生影響，因此腦-腸-微生態(tài)與FD的關系逐步成為研究熱點[17]。其中，腸道黏膜屏障與炎癥反應是連接腸道菌群與機體相互作用的關鍵點，同時也是目前FD發(fā)病機制研究中的聚焦點之一。研究顯示，F(xiàn)D患者存在十二指腸黏膜完整性受損，腸黏膜上皮細胞間的緊密連接(如閉合蛋白、ZO-1)、黏著連接(如β-連環(huán)素、E-鈣黏合素)、細胞橋粒(如橋粒黏蛋白2)等連接蛋白存在異常表達[18]。同時黏膜存在以肥大細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)量增多為表現(xiàn)的低度炎癥，且細胞間連接蛋白的表達、黏膜滲透性的增加及低度炎癥的嚴重程度三者間密切相關，提示十二指腸黏膜炎癥及黏膜完整性與FD發(fā)病相關。

目前有臨床研究顯示，與健康人群比較，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜存在菌群異常情況，且細菌負荷與生命質量負相關，與癥狀嚴重程度正相關，提示腸道微生態(tài)可能參與FD的發(fā)病[19]。同時，腸道菌群作為中藥干預的潛在作用靶點，也成為中醫(yī)藥相關研究領域中的熱點[20]。國內研究發(fā)現(xiàn)，應用中藥復方可提高FD模型大鼠糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌表達，推測其可能為改善FD患者胃腸動力的機制之一[21]。

2 中醫(yī)藥治療FD特點及研究趨勢

2.1 臨床特點

中醫(yī)藥治療FD常用手段主要有中藥和針刺，這2種方法在緩解消化系統(tǒng)癥狀以及伴發(fā)的不良精神心理狀態(tài)方面有各自特點。臨床研究顯示中藥及中藥復方可通過促進胃腸動力、降低內臟高敏感狀態(tài)、調節(jié)腸道菌群等多方面改善FD相關癥狀[22-23]。中藥的特色是多靶點協(xié)同作用，療效多元化，且不良反應少，較單純應用西藥有一定優(yōu)勢。針刺療法可以通過刺激穴位來改善患者的神經生物功能，從而改善其臨床癥狀以達到治療目的。該法治療效果確切，且安全、無不良反應，在臨床上已得到了廣泛的認可及應用。

2.1.1 同病異治，異病同治 FD是一個長期慢性病情，而且容易受到各種致病因素如情緒、飲食等生活習慣的影響而反復發(fā)作，在治療時應發(fā)揮辨證論治的思想，結合不同亞型和不同癥狀分階段辨證治療，做到方隨證變，進一步發(fā)揮個體化治療的特色。目前中醫(yī)藥治療功能性消化不良的治法主要有健脾和胃、理氣消脹，理氣解郁、和胃降逆，清熱化濕、理氣和中，健脾和胃、溫中散寒，辛開苦降、和胃開痞等，臨床資料表明，中醫(yī)藥辨證論治FD的療效確切可靠[24-28]。通過系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療FD常用腧穴為足三里、內關、中脘等，最常用經脈為足陽明胃經、足太陽膀胱經、任脈，并且作為FD有效治療手段對PDS和EPS2種亞型均有療效優(yōu)勢，臨床應用廣泛[29]。

2.1.2 腦腸同調，標本兼治 FD為虛實夾雜、寒熱錯雜之病，治療要兼顧寒熱虛實。預防為主，治療為輔，保養(yǎng)為要，診斷為先，康復為重。中醫(yī)藥治療多扶正與祛邪并用，使扶正不留邪，祛邪不傷正。在整體觀念指導下，充分發(fā)揮不同方劑和特效中藥的互補性治療作用，可以確保治療FD的療效。通過實驗研究、臨床方藥治療證實中藥通過調節(jié)腦-腸軸和BGP緩解FD的臨床癥狀[30-31]。同時研究發(fā)現(xiàn)，針刺胃俞募配穴可以通過對腦邊緣系統(tǒng)、胃部感覺矩陣等相關腦區(qū)的良性調控而發(fā)揮對FD患者胃運動功能的調節(jié)作用，這說明中藥和針刺均可以在緩解消化系統(tǒng)癥狀的同時改善患者的情緒或心理不良的狀態(tài)[32-35]。

2.1.3 不良反應小，安全性高 FD是典型的慢性心身共病的代表，其病因病理的復雜性以及與精神情緒的密切相關性導致西醫(yī)學沒有成熟的專用藥物，而中醫(yī)藥可以從消化道癥狀及精神癥狀改變兩方面發(fā)揮療效，且不良反應小，適合長期治療。

“寒熱錯雜、虛實夾雜”為FD的基本病機，治療應以“辛開苦降、疏肝理脾”遵法組方，臨床應用半夏瀉心湯為基礎加減；并提出根據疾病的基本病機選方，根據具體證候遣藥加減；同時要充分考慮這類患者心理狀態(tài)及情緒的變化對疾病的影響，在施以對癥藥物治療的同時應進行心理疏導，囑患者重視自身生活方式的調整和情緒的管理，即“藥以治病，醫(yī)以療心”的治療思路。對于FD這種癥狀多樣、病程漫長的疾病，根據基本病機“守方”治療，才是保證臨床療效的前提，同時又應該根據病情的變化隨證加減。因機制法、以病守方、隨證配伍是中西醫(yī)病證結合具體過程中的探索創(chuàng)新，可最大限度發(fā)揮中醫(yī)藥治療FD的優(yōu)勢。

2.2 存在的問題

2.2.1 缺乏系統(tǒng)的機制研究 首先，F(xiàn)D的發(fā)病機制復雜，而且具有精神心理共病的特點，腦-腸互動與腸道微生態(tài)之間的相互作用亟待基礎研究的闡釋。中藥復雜的成分決定了其多靶點治療的優(yōu)勢，但同時也為其作用機制的研究帶來了挑戰(zhàn)，F(xiàn)D病理機制的復雜性更增加了中藥發(fā)揮作用機制的探索難度。目前僅圍繞一些熱點或關鍵機制及相關通路進行點狀研究，而缺乏從不同角度尋找中藥作用的不同靶點的全面整合，分析不同作用途徑之間的內在關聯(lián)，系統(tǒng)地闡述FD腦-腸-微生態(tài)之間的關系，進而證實中醫(yī)藥在不同層面的作用靶點。

2.2.2 臨床研究樣本量小，證據級別不高 針刺治療FD的臨床研究正逐步被國際社會認可，主要因為針刺相對于中藥具有操作簡便、作用機制明確、起效迅速等優(yōu)勢，所以進行了較規(guī)范的、證據等級較高的臨床試驗[35]。中醫(yī)藥針對FD治療效果的臨床研究應做到設計合理，方法得當，試驗嚴謹，結果可信。目前中醫(yī)藥治療FD療效研究雖然較多，卻普遍質量不高，缺乏多中心、大樣本量的臨床試驗，難以為中醫(yī)藥緩解FD消化系統(tǒng)及精神心理癥狀提供確切治療證據。

2.3 研究趨勢 中醫(yī)藥治療FD有著自身獨特的臨床療效優(yōu)勢。大量的臨床實踐證實，中醫(yī)的傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代人們對疾病的最新認識不謀而合，所以如何運用病理生理的語言解釋傳統(tǒng)中醫(yī)理論，如何設計出被普遍認可的適合中醫(yī)藥的科研方法是需要長期思考和探索的問題。中醫(yī)藥治療FD研究應主要集中在以下3個方面：1)加強臨床試驗設計的針對性、嚴謹性、明確性；2)作用機制研究既要明確關鍵生物標志物，又應探索不同通路之間的內在關聯(lián)，做到點面結合；3)中藥處方要優(yōu)化，堅持辨證論治。

3 總結與展望

FD是典型的消化系統(tǒng)心身疾病，其具有發(fā)病率高、與情緒關系密切、易反復發(fā)作等特點，機制復雜，導致其雖不影響患者生命，但嚴重影響患者生命質量，且醫(yī)療消耗大，給患者和社會帶來了沉重負擔。羅馬Ⅳ雖然是功能性胃腸病的權威指南，但由于不同地域和人群之間存在較大差異，導致其對于FD及其分類診斷的可靠性及安全性受到挑戰(zhàn)。目前來看，精神心理因素在FD發(fā)病中的影響日益突出。因此，在FD的防治方面，應該始終堅持對癥治療的同時兼顧患者的精神心理問題，心身同治，防治結合。目前中西醫(yī)研究和治療該病均有各自的特點，也存在不同的難點：1)診斷標準欠規(guī)范，羅馬Ⅳ的普適性有待考量；2)研究多以臨床經驗總結為主，缺乏統(tǒng)一的證型和療效評價指標；3)缺少嚴謹合理的臨床試驗設計，證據級別低，導致中藥治療該病不能被廣泛認可；4)作用機制的研究多為零散化、片面化，缺少各機制之間的內在關聯(lián)，質量不高；5)對近期療效報道多，少有遠期療效及復發(fā)率的報道；6)尚沒有公認的能比較全面地模擬FD的動物模型，導致動物實驗的可信度及說服力不足等。

在今后的臨床和科研工作中，應盡快制定并推廣適合中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律的診斷標準、辨證分型、療效評價體系?；趫F隊前期工作的總結歸納，我們提出的研究思路是：以傳統(tǒng)中醫(yī)脾胃理論為指導，以大量臨床實踐為基礎；設計嚴謹合理的多中心、大樣本臨床試驗，為證實中醫(yī)藥療效和安全性提供高級別證據；建立合適的動物模型，并進行中藥藥理作用分析和藥物機制探索；提出新思路或新理論，豐富創(chuàng)新中醫(yī)理論和治療方法；開發(fā)新制劑和合理的劑型，中藥向產業(yè)化轉化。

相信隨著研究的進一步深入和擴展，中醫(yī)藥將會在治療包括FD在內的各個疾病領域發(fā)揮更大更好的作用。